雷　瓊，肖　海，曾　靖

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2015級碩士研究生，江西　贛州　341000)

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缺血性腦卒中后白質(zhì)損傷與神經(jīng)血管單元的研究進(jìn)展*

雷瓊1，肖海，曾靖

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2015級碩士研究生，江西贛州341000)

摘要：缺血性腦卒中損傷是一個多環(huán)節(jié)級聯(lián)效應(yīng)過程，它由多種損傷機(jī)制共同參與，它不僅嚴(yán)重?fù)p傷灰質(zhì)，還引起嚴(yán)重的白質(zhì)損傷。近年來隨著神經(jīng)血管單元(neurovascular unit, NVU)概念的提出和對其認(rèn)識的深入，使不同原因所導(dǎo)致的腦卒中均被視為大腦神經(jīng)血管單元參與的反應(yīng)損傷過程。為了對神經(jīng)血管單元損傷與保護(hù)機(jī)制的更深入全面的理解，為缺血后腦卒中的治療靶點提供依據(jù)，本文將從白質(zhì)與NVU的損傷和保護(hù)機(jī)制進(jìn)行闡述。

關(guān)鍵詞：腦卒中；白質(zhì)損傷；NVU；機(jī)制

腦卒中(cerebral stroke)又稱“中風(fēng)”、“腦血管意外”(cerebralvascular accident, CVA)，以急性起病，局灶性彌漫性腦功能缺失為特征[1-2]，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導(dǎo)致血液不能流入大腦實質(zhì)而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性腦卒中。缺血性腦卒中的發(fā)病率高于出血性卒中，缺血性卒中占腦卒中的60%～80%，腦卒中是威脅人類健康的疾病，具有患病率高、復(fù)發(fā)率高、致殘率高、死亡率高的特點。近年的研究表明缺血腦卒中的損傷機(jī)制主要涉及腦缺血缺氧后能量供應(yīng)不足、合成障礙，氧化應(yīng)激，興奮性毒性氨基酸的作用，免疫炎性反應(yīng)[3-4]，鈣超載[5-6]以及游離鋅離子濃度升高和低氧誘導(dǎo)因子-1的激活[7]等。缺血性腦卒中主要導(dǎo)致腦實質(zhì)損傷。近年來，不同原因所導(dǎo)致的腦卒中均被視為大腦NVU參與的反應(yīng)損傷過程。反應(yīng)累及神經(jīng)元及其支持系統(tǒng)，包括小膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞，以及神經(jīng)元軸突和為神經(jīng)組織提供能量的微血管的內(nèi)皮細(xì)胞及縫隙連接、緊密連接，水通道，周細(xì)胞(pericyte)等。以往對腦卒中的研究主要傾向于灰質(zhì)神經(jīng)元及部分白質(zhì)成分；而據(jù)近年國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，對白質(zhì)損傷的機(jī)制的深入研究對腦卒中的恢復(fù)意義重大：白質(zhì)在嚙齒動物腦體積中占10%，而在人體中占大腦體積的50%左右，用對嚙齒動物的研究來評估人體腦卒中需更進(jìn)一步深入的探討；越來越多的研究表明，周細(xì)胞在缺血性腦卒中的各種損傷和保護(hù)機(jī)制中扮演了越來越重要的作用。腦卒中的內(nèi)源性保護(hù)與損傷機(jī)制復(fù)雜，故對其治療方面的研究亦層出不窮，但尚未發(fā)現(xiàn)特效療法，不過近年也有新的進(jìn)展。

1白質(zhì)的損傷與保護(hù)

腦卒中不僅嚴(yán)重?fù)p傷大腦灰質(zhì)，還嚴(yán)重?fù)p傷白質(zhì)。以往更加注重對大腦灰質(zhì)的研究，而不夠重視對白質(zhì)損傷的作用，但在治療上來看，就算灰質(zhì)從損傷中恢復(fù)，而未對白質(zhì)的損傷進(jìn)行及時挽救，患者的治療難以取得理想的效果。故應(yīng)更加重視對白質(zhì)損傷機(jī)制的深入理解，及時盡量恢復(fù)白質(zhì)的功能。白質(zhì)的損傷，主要影響髓磷脂的結(jié)構(gòu)和軸突骨架的完整性以及少突膠質(zhì)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)等[8-11]。

1.1腦白質(zhì)的損傷

1.1.1腦白質(zhì)損傷與谷氨酸及其受體谷氨酸受體(glutamate receptor,GluR)包括離子型(iGluR)與代謝型(mGluR)兩類。iGluR為配體門控的離子通道；包括α-氨基羥甲基惡唑丙酸受體(AMPAR)、N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)、海人藻酸受體(KAR)3個亞型。mGluR為G蛋白耦聯(lián)受體，Matute C等[12]研究發(fā)現(xiàn)iGluR、mGluR在白質(zhì)中均有分布。谷氨酸(glutamate,Glu)介導(dǎo)的軸索損傷、脫髓鞘以及細(xì)胞死亡是引起白質(zhì)病變的重要過程。缺血缺氧后，ATP供給障礙，減慢谷氨酸的攝取或使鈉離子依賴性的谷氨酸轉(zhuǎn)運體反向轉(zhuǎn)運，致細(xì)胞外興奮性毒性氨基酸的增多，重攝取障礙，進(jìn)而引起Glu的平衡紊亂；釋放的Glu增多，激活軸突和少突膠質(zhì)細(xì)胞表面的GluR，引起鈣的大量內(nèi)流，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、鈣超載，進(jìn)一步誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡[13]和大面積脫髓鞘[14]。

1.1.2腦白質(zhì)損傷與凝血酶正常情況下，凝血酶激活后，與其受體結(jié)合，啟動機(jī)體凝血途徑，在出血性腦卒中中，凝血酶被過度激活，則產(chǎn)生神經(jīng)毒性，過度激活是凝血酶在與受體結(jié)合的過程中，通過升高胞內(nèi)鈣離子濃度而啟動鈣離子介導(dǎo)的依賴caspase和不依賴caspase的腦細(xì)胞凋亡[15]。同時激活金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)，溶解多種細(xì)胞外蛋白，增加血腦屏障通透性，加重腦水腫；凝血酶還可引起神經(jīng)炎癥反應(yīng)，損傷大腦白質(zhì)，有研究表明，白質(zhì)損傷的主要因素是神經(jīng)炎癥反應(yīng)，凝血酶本身是一種趨化因子，可引起炎性細(xì)胞浸潤[16]。Walker等[17]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠缺血再灌注后，活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)MMP-2，可導(dǎo)致髓磷脂細(xì)胞減少，MMP抑制劑可減少星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，減輕髓磷脂細(xì)胞損害，但不能減輕少突膠質(zhì)細(xì)胞損害，少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷是非MMP途徑。

1.2白質(zhì)的保護(hù)

1.2.1大腦白質(zhì)的保護(hù)與CXCL12有研究表明[18]，CXCL12具有神經(jīng)白質(zhì)保護(hù)作用。缺血1周后，用CXCL12治療有保護(hù)缺血區(qū)周圍髓鞘的完整性和增加血小板來源的生長因子-α(platelet-derived growth factor receptor-α,PDGF-α)受體數(shù)目，并促進(jìn)前體少突細(xì)胞向缺血區(qū)的遷移，CXCL12 的受體CXCR4在少突膠質(zhì)細(xì)胞的增殖中起了重要作用。相對于當(dāng)前所用藥物，該藥物治療時間窗更長。

1.2.2大腦白質(zhì)的保護(hù)與Rh-EPO腦室周圍白質(zhì)損傷(periventricular white matter damage，PWMD)是早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的主要神經(jīng)病理學(xué)形式，已成為早產(chǎn)兒腦癱、智力障礙等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥的主要原因之一。目前，由于早產(chǎn)兒腦白質(zhì)損傷的發(fā)病機(jī)制目前不太清楚，缺氧缺血是早產(chǎn)兒PWMD發(fā)生的兩個主要病因之一，所以治療尚無特效藥，但據(jù)朱麗華等[19]研究發(fā)現(xiàn)Rh-EPO(recombinant human erythropoietin，Rh-EPO)在未成熟腦白質(zhì)損傷后促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞(Endothelial progenitor cells，EPCs)募集及促進(jìn)血管新生成反應(yīng)，且微小動脈標(biāo)志表達(dá)多于微小靜脈。

1.2.3白質(zhì)的保護(hù)與CD4+/CD25+調(diào)節(jié)性腦卒中后，大量氧自由基和補(bǔ)體的產(chǎn)生與釋放，誘發(fā)一系列炎性因子的產(chǎn)生，而CD4+/CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的移植，可明顯負(fù)性調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)[20]，發(fā)揮白質(zhì)保護(hù)作用。

1.2.4其他分子的白質(zhì)保護(hù)作用神經(jīng)節(jié)苷酯在腦白質(zhì)中含量較多，臨床研究證實其有促進(jìn)神經(jīng)再生和發(fā)育的作用；神經(jīng)調(diào)節(jié)素1-β(NRG-1β) 對少突膠質(zhì)細(xì)胞及前體細(xì)胞的存活、生長、增殖、分化及髓鞘形成能力均密切相關(guān)，研究表明NRH-1β對白質(zhì)有保護(hù)作用[21]，早期應(yīng)用廣譜的MMP抑制劑能降低血腦屏障的通透性和中性粒細(xì)胞的浸潤，從而減輕白質(zhì)損傷[22]。

2周細(xì)胞的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制

周細(xì)胞是一種主要覆蓋于毛細(xì)血管、小動脈、小靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的管腔外表面[23]，且多定位于內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接分布的區(qū)域[24]，周細(xì)胞在眾多器官中均有分布，但腦和視網(wǎng)膜等處的周細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的數(shù)量的比例最高，它是血腦屏障的重要組成部分，其形態(tài)隨著分布的組織的不同而不同，這預(yù)示它可能具有多重潛在作用[25]。腦周細(xì)胞呈多態(tài)性，通常為星形，其胞體呈球形或卵圓形，內(nèi)含一個大而圓的細(xì)胞核[26]。腦卒中后，它對神經(jīng)血管單元的保護(hù)作用不是單一的，而是相互作用的結(jié)果。

2.1周細(xì)胞的損傷作用

2.1.1目前國內(nèi)外鮮見報道有關(guān)周細(xì)胞損傷后的副作用，僅僅有Goritz C 認(rèn)為腦損傷后表達(dá)血小板源性生長因子受體-β的周細(xì)胞是形成瘢痕的主要原因，但該報道頗有爭議[27]。

2.2周細(xì)胞的保護(hù)功能

2.2.1周細(xì)胞對血腦屏障和神經(jīng)血管單元的調(diào)節(jié)作用Azadeh Reyahi等[28]認(rèn)為腦周細(xì)胞通過Foxf 2維持血腦屏障的正常功能。腦周細(xì)胞Foxf 2基因缺失可以導(dǎo)致血小板源性生長因子合成明顯合成減少，Tgfb-Smad 2/3信號通路減弱Smad1/5和p38磷酸化增強(qiáng)。Hermann DM等[29]認(rèn)為在腦卒中的免疫炎癥刺激下，周細(xì)胞參與NVU中的免疫應(yīng)答反應(yīng)的機(jī)制復(fù)雜多樣，有抗原提呈、分泌免疫活性物質(zhì)、巨噬細(xì)胞樣活性、調(diào)節(jié)白細(xì)胞浸潤等，通過這些作用來維持顱內(nèi)內(nèi)環(huán)境的平衡。

2.2.2周細(xì)胞對微血管的作用卒中后，如果腦微血管能及時再生或者收縮的血管能擴(kuò)張，將極大的促進(jìn)腦功能的恢復(fù)。Theodor Burdyga 等觀察發(fā)現(xiàn)Ca2+濃度的改變可以促使周細(xì)胞的伸縮從而調(diào)節(jié)微血管的直徑，從而調(diào)節(jié)卒中后血流量[30]。卒中后，由于氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的一系列炎癥反應(yīng)，神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞上調(diào)VEGF mRNA 的表達(dá)、分泌VEGF，PDGF-B等蛋白[31]，周細(xì)胞在自分泌或旁分泌的VEGF等的作用下促進(jìn)NVU的重建。周細(xì)胞在阻止血管內(nèi)皮退化過程中也發(fā)揮積極作用，Rūta Motiejūnait? 研究發(fā)現(xiàn)周細(xì)胞加速溶血磷脂的代謝而阻止血管內(nèi)皮細(xì)胞的退化[32]。此外，周細(xì)胞還能通過MRIP(myosin phosphatase-RhoA interacting protein,MRIP)對細(xì)胞膜骨架蛋白的相互作用而調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的周期進(jìn)程，Jennifer T等[33]建立毛細(xì)血管形成的三維模型，觀察到MRIP沉默表達(dá)促進(jìn)血管網(wǎng)形成，內(nèi)皮細(xì)胞出芽增殖。另外，周細(xì)胞還參與缺血后血管微環(huán)境的構(gòu)建。缺血可刺激內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞以促進(jìn)神經(jīng)再生[13]。

2.2.3周細(xì)胞的干細(xì)胞特性細(xì)胞追蹤研究發(fā)現(xiàn)，周細(xì)胞來源于神經(jīng)外胚層，而別的解剖部位的周細(xì)胞多源于中胚層，它們具有異質(zhì)性[34]，周細(xì)胞是潛在的多能干細(xì)胞，Ilknur ?zen等[35]在研究中證實在卒中誘導(dǎo)下，周細(xì)胞可以增殖，從微血管阿米巴樣運動遷移到腦實質(zhì)缺血區(qū)，還可以表達(dá)小膠質(zhì)細(xì)胞的表面標(biāo)志galectin-3(GAL-3) 和RGS5(在人類中)。在周細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)，血管內(nèi)皮生長的更快，而Ishitsuka K等[36]研究證明在低氧條件下，周細(xì)胞能分泌神經(jīng)生長因子，為神經(jīng)元提供營養(yǎng)，周細(xì)胞還能增加NT-3 的表達(dá)，通過TrkC-Erk1/2途徑上調(diào)星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌的NGF，促進(jìn)神經(jīng)元存活。

3小膠質(zhì)細(xì)胞

小膠質(zhì)細(xì)胞(microglai,MG)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的固有免疫細(xì)胞，來源于中胚層，約占膠質(zhì)細(xì)胞的5%～20%。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)起著支持、營養(yǎng)、保護(hù)和修復(fù)等重要作用并且在宿主防御和組織修復(fù)中扮演關(guān)鍵的角色[37]，小膠質(zhì)細(xì)胞目前被認(rèn)為是腦內(nèi)的巨噬細(xì)胞[38]，小膠質(zhì)細(xì)胞在受到輕微刺激時即被迅速活化，缺氧誘導(dǎo)因子-1(IHF-1)和氧化應(yīng)激釋放的活性氧自由基等既可迅速活化MG[39]，腦缺血缺氧環(huán)境誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞HIF-1α 表達(dá)上調(diào)，并通過Beclin1信號通路啟動自噬途徑，導(dǎo)致細(xì)胞的炎癥和死亡效應(yīng)，并進(jìn)一步加重了神經(jīng)功能損傷。干擾自噬途徑，可以抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥和死亡效應(yīng)[40]。根據(jù)其免疫反應(yīng)性將其分為M1即經(jīng)典激活型和M2旁路激活型[41]，M1既可促進(jìn)炎癥介質(zhì)IL-6，INF-β和自由基等的釋放而發(fā)揮促炎作用，又可以降解基質(zhì)金屬蛋白酶MMPs[42]，MMP是一種能夠降解多種細(xì)胞外蛋白并參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑的一種蛋白質(zhì)，主要以非活性形式存在于細(xì)胞液中，參與膠原蛋白的降解，M1降解 MMPs后血腦屏障的通透性增大[43]；M2具有抗炎作用，M1使血腦屏障通透性增大后，選擇性激活M2，使M2分泌抗炎因子IL-10，TNF-β，IL-13等[41]，起抗炎及促進(jìn)組織修復(fù)作用。

4星形膠質(zhì)細(xì)胞

星形膠質(zhì)細(xì)胞是腦功能的重要調(diào)控因子，近年來，星形膠質(zhì)細(xì)胞被認(rèn)為同樣參與了突觸的形成(即突觸包括突觸前末梢、突觸后末梢及星形膠質(zhì)細(xì)胞)，最新研究表明[44]，星形膠質(zhì)細(xì)胞對神經(jīng)元信號的傳遞具有雙向性：星形膠質(zhì)細(xì)胞在各種刺激下，選擇性激活其亞型的同型受體，此外，它還選擇性的調(diào)控同亞型神經(jīng)軸突的突觸。

5少突膠質(zhì)細(xì)胞

缺血性腦卒中后，神經(jīng)元軸突脫髓鞘是引起神經(jīng)元功能障礙的重要原因之一，這其中主要涉及到少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，少突膠質(zhì)細(xì)胞的主要功能是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中包繞軸突、形成絕緣的髓鞘結(jié)構(gòu)、協(xié)助神經(jīng)電信號的跳躍式高效傳遞，維持和保護(hù)神經(jīng)元的正常功能。軸突和少突膠質(zhì)細(xì)胞功能單元的組成都表現(xiàn)出對缺氧或缺血迅速的結(jié)構(gòu)損傷，一個少突膠質(zhì)細(xì)胞能形成多個軸突的髓鞘，僅損傷一個少突膠質(zhì)細(xì)胞就能引起許多神經(jīng)元信號通路功能障礙。包膜上有眾多跨膜蛋白和表面蛋白用以維持髓鞘的致密穩(wěn)定結(jié)構(gòu)[45]。少突膠質(zhì)細(xì)胞的異常除導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變之外，還可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷或精神類疾病，甚至可以引發(fā)腦腫瘤。近年有研究表明，骨髓單個核細(xì)胞的移植可以減少少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡[46]。

6展望

隨著NVU的提出，醫(yī)療研究者對腦卒中有了新的認(rèn)識，即腦卒中的損傷是一個復(fù)雜的過程，是多種因素、多環(huán)節(jié)、多靶點共同作用的結(jié)果，因此，治療腦缺血后功能恢復(fù)也是一個復(fù)雜的過程，需要多環(huán)節(jié)、多靶點來調(diào)控?fù)p傷過程。在該損傷過程中，周細(xì)胞表現(xiàn)出多方面，多環(huán)節(jié)的內(nèi)源性保護(hù)作用。在治療上，保守治療對重癥腦卒中患者用生理性水代謝功能輔助脫水，確為有效治療手段[47];溶栓抗炎是腦卒中早期基礎(chǔ)治療，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療進(jìn)展性腦卒中，可更好改善患者神經(jīng)功能狀態(tài)，促進(jìn)患者h(yuǎn)s-CRP的改善，提升療效，是臨床治療進(jìn)展性腦卒中的有效方法[48]；細(xì)胞移植治療前景可觀，也是未來潛在治療方向[20]。在恢復(fù)期，復(fù)方中藥制劑顯示出其多靶點、多環(huán)節(jié)的治療優(yōu)勢，在促進(jìn)腦功能恢復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，為選擇多靶點的新治療方式提供可能, 血必凈對腦卒中患者炎癥反應(yīng)具有較好的控制作用。在一定劑量范圍內(nèi)，隨著使用劑量或次數(shù)的增加，炎癥反應(yīng)控制效果越好[49];大柴胡湯加減聯(lián)合傳統(tǒng)西醫(yī)療法治療腦卒中可改善患者的中醫(yī)臨床癥狀及神經(jīng)功能缺損癥狀[50]。但是目前大多數(shù)中藥制劑的作用機(jī)制還不太清楚。治療效果也缺乏特效，還有部分藥物在動物實驗時效果較明顯，但用于中風(fēng)患者，效果卻并不如人意。對于缺血性腦卒中的恢復(fù)血流灌注以期達(dá)到最佳療效的時間也尚無定論。鑒于病程的級聯(lián)，多環(huán)節(jié)反應(yīng)，單一的藥物難以奏效，故聯(lián)合應(yīng)用中藥復(fù)方制劑實為必要，但是具體實施時間，選擇聯(lián)用的藥物等尚不明確，仍需要進(jìn)行大量的動物試驗及臨床研究進(jìn)一步探索。

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White Matter Injury After Ischemic Cerebral Stroke and the Research Process of Neural Vascular Unite

LEIQiong1,XIAOHai,ZENGJing

(GannanMedicalUniversity1.GraduateStudentofGrade2015,Ganzhou,Jiangxi341000)

Abstract：Ischemic stroke damage process is a cascading effect. A variety of mechanisms take part in it, whitch causes not only a serious damage of gray matter, but also severe white matter damage. In recent years, as the neurovascular unit (NVU) concept being put forward and understood deeply, it makes stroke caused by different reasons be regarded as the damage process involved in the reaction of brain blood vessels units. Comprehensive understanding of NVU damage and protection mechanisms provides the basis directly for therapeutic targets about ischemia stroke. This article will depict the damage and protection mechanisms of white matter and NVU.

Key words:cerebral stroke; white matter injury; NVU; mechanism

*基金項目：國家自然科學(xué)基金項目(NO：81160399)

通訊作者：曾靖，男，教授，碩士生導(dǎo)師，主要從事神經(jīng)精神藥理研究。E-mail：zengjing61@hotmail.com

中圖分類號：R743.3

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-5779(2016)02-0314-06

DOI:10.3969/j.issn.1001-5779.2016.02.053

(收稿日期：2016-01-14)(責(zé)任編輯：敖慧斌)