姚海強　王濟　李玲孺　張曾亮　陳禹　孫冉冉　趙時鵬　李長明　武彥伶　王琦

100029　北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院[姚海強(博士研究生)、王濟、李玲孺、張曾亮、陳禹、孫冉冉(博士研究生)、趙時鵬、李長明、武彥伶、王琦]

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·爭鳴·

痰濕體質與腫瘤的相關性探討

姚海強王濟李玲孺張曾亮陳禹孫冉冉趙時鵬李長明武彥伶王琦

100029北京中醫(yī)藥大學基礎醫(yī)學院[姚海強(博士研究生)、王濟、李玲孺、張曾亮、陳禹、孫冉冉(博士研究生)、趙時鵬、李長明、武彥伶、王琦]

【摘要】痰濕體質是多種代謝紊亂性疾病的共同土壤，痰濕體質與腫瘤也具有高度的相關性。首先，痰濕體質與腫瘤具有諸如生活習慣、年齡、以及遺傳等相似的影響因素；其次痰濕體質與腫瘤具有痰飲內停、痰瘀互結等共同的中醫(yī)病機；第三，痰濕體質與腫瘤具有諸如炎性反應、胰島素抵抗以及氧化應激等共同的分子機制；另外，肥胖、糖尿病等痰濕體質的多種易患疾病又都與腫瘤具有密切關聯(lián)。在當今“4P”醫(yī)療模式以及“精準醫(yī)療”的背景下，運用痰濕體質的理論對腫瘤進行研究，既注重基于體質群類趨同性的群體性預防，同時又強調基于個體差異性的個體化診治，具有重要意義。

【關鍵詞】痰濕體質；腫瘤；相關性

在中醫(yī)體質學中，體質的概念是指在人體生命過程中，在先天稟賦和后天獲得的基礎上所形成的形態(tài)結構、生理功能和心理狀態(tài)方面綜合的、相對穩(wěn)定的固有特質。作為中醫(yī)九種體質之一，痰濕體質是指由于津液運化失司，脾不散精，精微物質運行輸布障礙與轉化失調，痰濕凝聚、互蘊，遷延日久而逐漸形成的以黏滯重濁為主的偏頗體質狀態(tài)[1]。不同的體質類型具有不同的疾病易罹性，并與其病情轉歸及預后具有密切關系，痰濕體質由于其代謝紊亂的病理特點，容易造成痰濁內停，日久可致痰瘀互結，易發(fā)諸如肥胖、代謝綜合征、糖尿病、高脂血癥、心腦血管疾病等等，然而痰濕體質與某些腫瘤的發(fā)病亦具有密切關系，值得深入探討。調查研究顯示，2型糖尿病合并腫瘤患者其中醫(yī)體質分布，痰濕體質者占28%而位居第一[2]，另有多項流行病學研究證實痰濕體質是惡性腫瘤的高發(fā)體質類型[3-4]。本文擬從影響因素、中醫(yī)病機、分子機制以及聯(lián)合發(fā)病的角度探討痰濕體質與腫瘤之間的密切關系。

1痰濕體質與腫瘤具有相似的影響因素

痰濕體質的產生與腫瘤的發(fā)病具有類似的影響因素及基本規(guī)律。

首先，生活習慣。中醫(yī)體質學“環(huán)境制約論”認為體質的形成與生活習慣的關系非常密切，而飲食習慣對于痰濕體質的形成則尤為重要。若飲食不節(jié)，嗜食肥甘厚味，可釀濕生痰導致痰濕阻滯，進而引起中焦運化不健水液代謝失調，更可加重痰濁水飲停聚的病理狀態(tài)從而導致痰濕體質的形成。如沈金鰲《雜病源流犀燭·痰飲源流》:“飲啖過度，好食油面豬脂，以致脾氣不利，壅滯為痰?！庇秩鐓侵t《醫(yī)宗金鑒·痰證門》:“痰者，水谷所化之津液不能四布，留于胸中而成者也。多因飲食無節(jié)，或乳食過食厚味，脾胃不能運化而生。”飲食不節(jié)也是多種惡性腫瘤尤其是消化系統(tǒng)腫瘤的重要致病因素，如過食肥甘，高動物蛋白、高脂肪、高糖以及低纖維素飲食是結腸癌發(fā)病的重要因素[5]，另外喜熱燙飲食以及腌制食物與食管癌的發(fā)病密切相關，喜煙熏及烘烤類食物與胃癌發(fā)病關系密切，煙酒及運動等生活習慣也是導致痰濕體質和腫瘤發(fā)病的共同影響因素[6]。

其次，遺傳因素。中醫(yī)體質學“稟賦遺傳論”認為不同個體的體質特征分別有著各自不同的遺傳背景，這種由遺傳背景所決定的體質差異是維持個體體質特征相對穩(wěn)定性的一個重要因素。如元代醫(yī)家王珪《泰定養(yǎng)生主論》有道：“父母俱有痰疾，我稟此疾，則與生俱生也?！庇秩纭队子准伞ぬゲ≌摗份d:“胎肥者，兒生下遍身肌厚，肉色通紅，面色亦紅，而黑睛多，時時生痰”“是亦在胎時，母食甘肥濕熱太過，流入胞中，以致形質虛肥。”可知痰濕體質的形成與先天稟賦密切相關。腫瘤的發(fā)病與遺傳因素也同樣具有高度的相關性，家族史即為腫瘤遺傳易感性的一個最明顯的臨床特征，隨著近年來人類基因組計劃以及腫瘤表觀遺傳學研究，不斷深化了對于腫瘤遺傳特性的研究[7]。

第三，年齡因素。痰濕體質的形成與年齡因素也有一定的關系，中醫(yī)體質學“生命過程論”認為體質是一個隨著個體發(fā)育的不同階段而不斷演變的生命過程。隨著年齡的增長臟腑功能出現(xiàn)衰弱，脾胃運化功能減退容易導致津液代謝紊亂，而導致痰濕停聚。另外腫瘤的發(fā)病率也隨著年齡的增長而升高，二者具有密切關系。

痰濕體質的形成與腫瘤的發(fā)病，從生活習慣、遺傳以及年齡等方面具有相似的影響因素，而這也分別與中醫(yī)體質學基本原理的“環(huán)境制約論”“先天稟賦論”以及“生命過程論”相吻合，可知二者具有內在的相關性。

2痰濕體質與腫瘤具有共同的中醫(yī)病機

痰濕體質的病理機制主要是由于津液代謝障礙，脾胃運化不健，精微物質運行輸布障礙與轉化失調，導致痰飲濕濁蘊結體內，而形成的一種體質特點，故而可知痰濕體質的病機要素主要是痰飲邪氣為患，而痰濁結聚同時也是腫瘤的重要病機之一[8]。如朱丹溪《局方發(fā)揮》論曰：“自氣成積，自積成痰”“又行痰挾瘀血，遂成窠囊?！备弑x《瘍科心得集》載:“癭瘤者，非陰陽正氣所結腫，乃五臟瘀血濁氣痰滯而成也。”痰飲是由于體內津液輸布失常，水濕凝聚而成，既是病理產物而同時又是致病因素。若臟腑氣機升降出入失調，氣滯血瘀，痰飲蘊結，日久可致痰瘀互結，摶聚不散，壅滯血脈，遂可發(fā)為有形之癌瘤。另外腫瘤所具有周身轉移的特點，也與痰飲的流動特性有關，《雜病源流犀燭》論痰飲“其為物則流動不測，故其為害，上致巔頂，下至涌泉，隨氣升降，周身內外皆到，五臟六腑俱有”。雖然腫瘤的發(fā)病除痰飲外，還與氣滯、血瘀、毒邪以及正虛等病機相關，諸多因素常相兼夾，然而由于痰飲邪氣具有黏滯重濁的特性，故而諸多病理要素常常因為痰飲的存在而相互膠結難解，使得腫瘤的治療頗為棘手，此外又因為痰飲流動不測的特點而傳變轉移。

痰飲邪氣為腫瘤發(fā)病及轉移過程中的重要病機要素，而痰濕體質則是以痰濕內蘊為其體質特點，痰郁日久阻塞絡脈，氣血循行不暢，可致瘀血內生，痰濕體質亦常可伴有痰瘀互結，從而在某種程度上為腫瘤的滋生提供了適宜的土壤，據(jù)此可推知痰濕體質人群具有易發(fā)腫瘤的傾向性。

3痰濕體質與腫瘤具有相關的分子機制

3.1炎性反應

大量研究證實炎性反應是腫瘤發(fā)病的重要機制之一，炎癥反應可刺激腫瘤釋放多種可促進腫瘤生長的細胞因子，炎性微環(huán)境有利于腫瘤的生長，是所有腫瘤的必要條件[9]。腫瘤的微環(huán)境可以馴化許多免疫細胞，以促進其自身的增生而非殺傷作用，而炎性反應也會影響宿主對腫瘤的免疫應答。腫瘤的發(fā)生大多數(shù)與體細胞突變有關，炎性反應微環(huán)境能增加突變頻率，并且還可提高突變細胞的增殖能力。另外腫瘤血管的形成以及腫瘤的轉移也都與炎性反應關系密切[10]。

本課題組通過對痰濕體質以及平和體質志愿者采用Luminex液相芯片技術檢測外周血清樣本，發(fā)現(xiàn)痰濕體質組血清腫瘤壞死因子-α、C反應蛋白以及單核細胞趨化蛋白-1高于平和體質組，差異有統(tǒng)計學意義。通過檢測基因表達發(fā)現(xiàn)，與炎癥反應密切相關的CD86、THBS1、CCL5、ICAM1、TNFRSF8等基因異常表達，說明痰濕體質未病人群已處于慢性低度炎癥狀態(tài)[11]。

3.2胰島素抵抗

胰島素抵抗是代謝綜合征發(fā)病的共同中心環(huán)節(jié)，同時也是多種腫瘤發(fā)病的重要病理生理基礎之一，更有學者指出代謝綜合征不僅包括一般的代謝性疾病，同時也包括乳腺癌、胰腺癌、肝癌、膽囊癌和直腸癌等常見的惡性腫瘤[12]。胰島素抵抗引發(fā)腫瘤的機理是由于胰島素以及胰島素樣生長因子-1作為一種多功能的激素類蛋白質，不僅具有代謝調節(jié)功能，還可以促進性激素的合成同時降低性激素結合球蛋白水平，從而促使雌激素和其他腫瘤促進因子水平增高，促進腫瘤細胞的生長。研究發(fā)現(xiàn)多種腫瘤伴有胰島素抵抗，另一方面胰島素抵抗又可促進某些腫瘤的發(fā)生及發(fā)展，二者具有密切關系[13]。

本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)痰濕體質與平和體質相比也較容易出現(xiàn)胰島素抵抗狀態(tài)，并且痰濕體質與胰島素抵抗在基因層面也存在著多種相關因素。研究顯示痰濕體質JAK2、STAT3、SOCS-3、SH3GLB2等基因表達上調，JAK/STAT通路激活，與胰島素抵抗具有密切關系。另外痰濕體質具有PI3K-Akt信號通路上異?；虮磉_，該通路不僅是胰島素抵抗的主要信號通路，并且也與腫瘤的發(fā)生存在著相關性[14]。

3.3氧化應激

氧化應激也是與腫瘤發(fā)病相關的機制之一，通過檢測胃腸道腫瘤患者血漿中活性氧類物質、抗氧化酶防御系統(tǒng)以及脂質過氧化物丙二醛(malondialdehyde, MDA)和DNA氧化損傷生物學標志物8-羥基脫氧鳥嘌呤(8-hydroxy-2′-deoxyguanosine, 8-OHDG)水平，發(fā)現(xiàn)胃腸道腫瘤患者體內活性氧成分增高，抗氧化酶降低，氧化損傷產物增加，過高的氧化應激水平參與胃腸道腫瘤的發(fā)生[15]。并且氧化應激還可造成DNA 鏈斷裂、堿基修飾、DNA-DNA交聯(lián)和DNA-蛋白質交聯(lián)等多種形式的DNA 損傷，并可引起DNA甲基化改變，最終可能導致腫瘤發(fā)生[16]。

本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)與平和體質相比痰濕體質人群中脂質氧化損傷產物MDA、氧化性低密度脂蛋白(oxidatirely modified low density lipoprotein, ox-LDL)、8-OHDG表達增高，超氧化物歧化酶是其敏感指標，進一步研究顯示痰濕體質人群超氧化物歧化酶基因表達明顯下調，痰濕體質在未病狀態(tài)下已經出現(xiàn)氧化應激現(xiàn)象[17]。

綜上可知，炎性反應、胰島素抵抗以及氧化應激在腫瘤發(fā)病過程中起到重要作用，然而痰濕體質在未病狀態(tài)下已經出現(xiàn)這些病理狀態(tài)，二者具有多種共同的分子機制，為二者的相關性提供了微觀依據(jù)。

不同的體質類型具有不同易患疾病譜，痰濕體質具有諸多代謝性紊亂疾病的高度易罹性，然而研究顯示痰濕體質的多種易患疾病又都與腫瘤具有高度的相關性。如肥胖與代謝綜合征是痰濕體質的高發(fā)病癥，然而同時也是腫瘤的重要危險因素，如肥胖與絕經后婦女的乳腺癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、腎細胞癌、食管腺癌等具有明確的相關性[18]；糖尿病也是痰濕體質人群的高發(fā)病種，研究顯示糖尿病與多種惡性腫瘤存在著高度的相關性，如肝癌、結腸癌、直腸癌、胃癌、胰腺癌等[19]。由此可知痰濕體質的多種易患疾病與腫瘤具有密切關系，從而可從側面反證痰濕體質與腫瘤二者之間的相關性，由此可推論痰濕體質不僅是諸多代謝紊亂性疾病，而同時也是腫瘤共同的發(fā)病土壤。

4從體質研究腫瘤的意義及展望

當今社會腫瘤的發(fā)病率在全球范圍內呈逐漸升高的趨勢，惡性腫瘤已經成為人類因疾病所致死亡的首要原因，然而中西醫(yī)學對于腫瘤確切有效的治療措施卻相對較為匱乏，由于腫瘤的發(fā)病及預后特點，對于腫瘤的治療對全球各國造成了巨大的經濟負擔，并引起了諸多的社會問題[20]。隨著近年來“4P”[(Personalized(個體)、Predictive(預測)、Preemptive(干預)、Participatory(參與)]醫(yī)學模式的興起以及“精準醫(yī)療”計劃的提出，在當前的醫(yī)療背景下對于疾病的防治，群體性的預防以及個體化的診療顯得尤為重要，對于腫瘤的研究則更是如此，這也是整個醫(yī)學界所要亟待解決的共同難題，而中醫(yī)體質學由于其自身獨特的學術視角及學術理念，對于這一科學命題可做出較好的策應。因為中醫(yī)體質學對于疾病的防治，既注重基于體質群類趨同性的群體性預防，同時又強調基于個體差異性的個體化診治，可較好地協(xié)調群體性與個體性之間的矛盾，既可踐行中醫(yī)“治未病”的學術理念，又可體現(xiàn)中醫(yī)個體化治療的學術特色，對于腫瘤領域的研究具有重要的學術意義以及現(xiàn)實意義。

然而學術界關于痰濕體質與腫瘤相關性的直接研究尚較為欠缺，目前僅是停留于假說層面，需要從多角度結合多學科的方法來進一步探討。首先在臨床中可開展流行病學調查，進行相關性的統(tǒng)計分析，從橫向空間分布角度提供臨床現(xiàn)象層面的確切證據(jù)；其次可對痰濕體質人群以平和體質者作為對照進行前瞻性隊列研究，以縱向時間演變的角度探索痰濕體質與腫瘤的發(fā)病風險；第三，借助于分子生物學中基因組學、轉錄組學、蛋白組學、代謝組學等多種方法來進行深入研究，并以功能實驗的方法來進行驗證，探索痰濕體質與腫瘤發(fā)病二者之間的分子機制，為臨床的早期診斷以及有效預防提供特異的生物標記物，并結合中醫(yī)體質學的角度為治療提供新的思路以及有效的治療靶標。

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(本文編輯： 蒲曉田)

(收稿日期：2015-06-18)

【中圖分類號】R730.1

【文獻標識碼】A

doi:10.3969/j.issn.1674-1749.2016.05.021

作者簡介：姚海強(1986- )，2013級在讀博士研究生。研究方向：體質分類與體病相關機制研究。E-mail：simonyhq@yeah.net通訊作者： 王琦(1943- )，碩士，國醫(yī)大師，教授。研究方向：體病相關的分子機制研究。E-mail: wangqi710@126.com

基金項目：國家自然科學基金(81030064)；北京中醫(yī)藥大學在讀研究生項目(2015-JYB-XS006)；北京中醫(yī)藥大學中青年教師項目(2015-JYB-JSMS004，2015-JYB-JSMS005)