周雨晴　曹冀為　郭傳勇　夏玉敬　周瑩群

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輕微型肝性腦病診斷研究進(jìn)展

周雨晴曹冀為郭傳勇夏玉敬周瑩群

肝性腦病(Hepatic Encephalopathy, HE)是各種急慢性肝病和(或)門(mén)體分流的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。慢性肝病患者一旦發(fā)生HE，則預(yù)后較差，其1年生存率低于50%，3年生存率低于25%[1]。目前多采用West-Haven分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[2]，將HE分為0～4級(jí)。0級(jí)HE即為輕微型HE(Minimal Hepatic Encephalopathy, MHE)。MHE是指無(wú)明顯HE相關(guān)臨床表現(xiàn)，神經(jīng)功能常規(guī)檢查一般正常，但嚴(yán)格的心理學(xué)測(cè)驗(yàn)和(或)神經(jīng)電生理檢查表現(xiàn)異常的臨床綜合征[3]。慢性肝病患者中MHE的發(fā)生率可達(dá)50%[4]。約60%患有MHE的公司職員已經(jīng)被證明是不適合工作的，約50%的MHE患者不適宜開(kāi)車(chē)[5]。更有研究表明，一旦被確診為MHE，大于50%的患者在30個(gè)月內(nèi)會(huì)發(fā)展為顯性HE[6]。目前尚無(wú)診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，迄今為止，MHE的輔助診斷方法主要包括以下幾種。

一、神經(jīng)心理學(xué)方法

(一)傳統(tǒng)的心理智能測(cè)試(紙-筆試驗(yàn))

1. 心理測(cè)試積分(Psychometric Hepatic Encephalopathy Score, PHES)

PHES包括5個(gè)試驗(yàn)：數(shù)字連接試驗(yàn)-A(Number Connection Test-A, NCT-A)、數(shù)字連接試驗(yàn)-B(Number Connection Test-B, NCT-B)、數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(Digit Symbol Test, DST)、線(xiàn)追蹤試驗(yàn)(Line Tracing Test, LTT)和系列打點(diǎn)試驗(yàn)(Serial Dotting Test, SDT)，目前有研究發(fā)現(xiàn)PHES對(duì)HE診斷的敏感性和特異性分別達(dá)96%和100%[7]?！吨袊?guó)肝性腦病診治共識(shí)意見(jiàn)(2013年,重慶)》提出使用PHES診斷MHE,其中NCT-A及DST兩項(xiàng)均陽(yáng)性即可作出診斷[1]。

(1)數(shù)字連接試驗(yàn)(NCT)NCT首先由Conn于1977年提出[8]，分為A、B兩型，A型：將阿拉伯?dāng)?shù)字1～25隨機(jī)分布在紙上，計(jì)算受試者用筆將數(shù)字1～25按順序連接起來(lái)所用的時(shí)間。B型：指定阿拉伯?dāng)?shù)字1～13，其中1～12分別對(duì)應(yīng)英文字母A～L，按1-A-2-B…12-L-13的順序?qū)⑺袛?shù)字和英文字母連接起來(lái)，計(jì)算完成整個(gè)測(cè)試所用的時(shí)間(以秒為計(jì)量單位)，包括糾錯(cuò)時(shí)間在內(nèi)(如果整個(gè)過(guò)程中出現(xiàn)錯(cuò)誤，測(cè)試者須立即糾正，直至受試者改正后繼續(xù)完成測(cè)試)。由于部分中國(guó)受試者對(duì)英文字母不太熟悉，因此，有中國(guó)研究者建議將英文字母A～L改為中國(guó)漢字一十二，成為適合國(guó)人的改良版NCT-B型，同時(shí)也根據(jù)年齡及文化程度制定了NCT的正常參考值范圍[9]。

(2)數(shù)字符號(hào)試驗(yàn)(DST)規(guī)定數(shù)字1～9一一對(duì)應(yīng)9種簡(jiǎn)單的符號(hào)作為參照，要求受試者根據(jù)所提供的參照，在給定的表格里填寫(xiě)與數(shù)字相對(duì)應(yīng)的符號(hào)，計(jì)算在90 s內(nèi)填寫(xiě)正確的個(gè)數(shù)。Hao等[10]通過(guò)Logistic分析表明使用NCT、DST診斷MHE時(shí)，除Child-Pugh分級(jí)外，還受年齡、教育程度的影響，對(duì)這兩種因素進(jìn)行矯正后，則會(huì)避免上述情況，因而對(duì)年齡和教育程度的矯正將提高檢測(cè)的準(zhǔn)確性。所以，目前最需要的是進(jìn)行大樣本量的研究，建立最適合每個(gè)地區(qū)的經(jīng)年齡和受教育程度矯正的診斷標(biāo)準(zhǔn)值。

(3)線(xiàn)追蹤試驗(yàn)(LTT)、系列打點(diǎn)試驗(yàn)(SDT)LTT是指首先在紙上畫(huà)一條寬帶(寬帶可以是直線(xiàn)，也可以是曲線(xiàn))，然后要求受試者從寬帶的底端沿著給定的寬帶由下至上畫(huà)線(xiàn)，但線(xiàn)不能超出寬帶兩側(cè)。SDT是讓患者在紙上畫(huà)好的圓內(nèi)盡可能快的按要求做點(diǎn)標(biāo)記，記錄所用時(shí)間。兩個(gè)項(xiàng)目都主要測(cè)試受試者的知覺(jué)辨別能力及靈活性。

2. 可重復(fù)性的神經(jīng)心理狀態(tài)測(cè)試組(Repeatable Battery for the Assessment of Neuropsychological Status, RBANS)

另外一組檢測(cè)方法為RBANS。既往該測(cè)試組大部分研究都是關(guān)于阿爾茲海默病[11]，在MHE方面的研究經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少，其特異性、敏感性、影響因素等尚不確定，有待更進(jìn)一步的研究。

其他智能測(cè)試方法如木塊圖試驗(yàn)(BDT)、畫(huà)鐘試驗(yàn)(CDT)、簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查表(MMSE)、門(mén)體腦病測(cè)試(PSE)等，一般不單獨(dú)使用，可作為以上幾種心理智能測(cè)試的輔助檢查方法來(lái)診斷MHE。

(二)依賴(lài)計(jì)算機(jī)的心理智能測(cè)試

1. 控制抑制試驗(yàn)(Inhibitory Control Test, ICT)

ICT主要用于檢測(cè)受試者的注意力和反應(yīng)抑制程度。ICT診斷MHE時(shí)靈敏度和特異性分別達(dá)到92.6%、78.5%，ICT與Child-Pugh分級(jí)及終末期肝病評(píng)分(MELD評(píng)分)相關(guān)，同時(shí)也可預(yù)測(cè)顯性HE的發(fā)生，并且重復(fù)性較高[12]。但該項(xiàng)測(cè)試要求受試者熟悉電腦操作，同時(shí)也受年齡、教育程度的影響，且不同人群標(biāo)準(zhǔn)不同。

2. 連續(xù)反應(yīng)時(shí)間(Continuous Reaction Time, CRT)

CRT具有操作簡(jiǎn)便的優(yōu)點(diǎn)，但也受年齡、教育程度的影響。CRT用于評(píng)估肝硬化患者反應(yīng)能力特異性及敏感性很高[13]。然而，它與其他測(cè)試方法的一致性較差。對(duì)129名肝硬化患者進(jìn)行CRT及PSE時(shí)發(fā)現(xiàn)[14]，只有36%的患者兩項(xiàng)測(cè)試均正常，其生活質(zhì)量最好，顯性HE發(fā)生率、短期死亡率最低。64%兩者之一有異常(CRT 53%、PSE 34%)。但兩種方法的一致率只有60%，其發(fā)生顯性HE和死亡的風(fēng)險(xiǎn)最高。更有研究者發(fā)現(xiàn)，CRT和PSE在心臟衰竭、慢性阻塞性肺疾病患者表現(xiàn)為異常，而終末期腎功能衰竭、2型糖尿病患者表現(xiàn)為正常，因此提出心理測(cè)試在輔助診斷合并心臟、肺部疾病的MHE患者時(shí)需謹(jǐn)慎使用[15]。

心理智能測(cè)試簡(jiǎn)便、易于操作，但要求操作者具有一定的專(zhuān)業(yè)水平，避免講解不清造成的偏差。且過(guò)程較為復(fù)雜，耗時(shí)長(zhǎng)，因此在臨床上難以普遍開(kāi)展。

二、神經(jīng)生理學(xué)方法

(一)腦電圖(Electroencephalogram, EEG)及腦電地形圖(Brain Electricalactivity Mapping, BEAM)

大約只有8%～40%的MHE患者出現(xiàn)EEG異常[7]。BEAM又稱(chēng)定量腦電圖，能發(fā)現(xiàn)EEG中較難判別的細(xì)微異常，可較為直觀地發(fā)現(xiàn)不同部位不同頻率的分布情況，較EEG準(zhǔn)確性更高。BEAM中峰頻率明顯降低是檢測(cè)MHE患者神經(jīng)功能障礙的敏感方法，使用BEAM可發(fā)現(xiàn)約85%的MHE患者，主要表現(xiàn)為θ波中峰頻率降低和β2波平均幅度增加以及定位在皮質(zhì)前中央?yún)^(qū)較厚的波[16]。EEG及BEAM特異性均較低，應(yīng)用其診斷MHE時(shí)需要首先排除腦內(nèi)疾病如腦血管疾病、顱內(nèi)占位病變等。

(二)誘發(fā)電位(Evoked Potentials, EP)

EP是指機(jī)體的自發(fā)電活動(dòng)經(jīng)電、光、聲等外界刺激影響后所誘發(fā)的電位變化，分為視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)、腦干聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)電位(BAEP)、P300聽(tīng)覺(jué)或視覺(jué)相關(guān)事件誘發(fā)電位和軀體誘發(fā)電位(SEP)。VEP和BAEP可重復(fù)性較差，特異性和敏感性也較低，SEP及P300聽(tīng)覺(jué)或視覺(jué)相關(guān)事件誘發(fā)電位對(duì)診斷MHE價(jià)值較大。有研究發(fā)現(xiàn)以上四種方法中，僅P300聽(tīng)覺(jué)相關(guān)事件誘發(fā)電位的異常率與NCT-A聯(lián)合DST的陽(yáng)性率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但P300聽(tīng)覺(jué)相關(guān)事件誘發(fā)電位特異性不高，因此提出P300聽(tīng)覺(jué)相關(guān)事件誘發(fā)電位不可替代NCT-A聯(lián)合DST的診斷方法，但可作為一種補(bǔ)充方法[17]。EP檢測(cè)不受年齡和教育程度的影響，客觀、簡(jiǎn)便，但需要特殊的檢查設(shè)備，并且費(fèi)用較高。

(三)臨界視覺(jué)閃爍頻率(Critical Flicker Frequency, CFF)

CFF是指當(dāng)肉眼感知某頻率的閃光為連續(xù)光時(shí)的最低頻率。MHE患者因腦內(nèi)及視網(wǎng)膜星形膠質(zhì)細(xì)胞水腫，對(duì)光刺激的反應(yīng)能力降低，從而致CFF升高。一般正常值為閃爍頻率大于39Hz，小于39Hz則視為異常。CFF不受教育程度和年齡的影響，操作簡(jiǎn)便，可以客觀地分析測(cè)試結(jié)果，但易受疲勞、缺氧及眼科疾病等影響，且需特殊檢查設(shè)備。CFF與PHSE聯(lián)合診斷MHE時(shí)，76.1%的患者兩種診斷方法結(jié)果一致，兩者對(duì)MHE檢測(cè)能力的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且經(jīng)Kappa一致性檢測(cè)后表明兩種檢測(cè)方法一致性及相關(guān)性較好[18]。近期更有一項(xiàng)國(guó)外研究表明[19]，MHE與肝硬化患者5年生存率降低有關(guān)，利用CFF對(duì)MHE患者進(jìn)行評(píng)估可能有助于預(yù)測(cè)特定MELD評(píng)分患者的生存時(shí)間和結(jié)局。由此可見(jiàn)，CFF不僅有助于診斷MHE，對(duì)評(píng)估肝硬化患者預(yù)后也有一定的臨床意義。

三、影像學(xué)方法

近年來(lái)，利用影像學(xué)方法檢測(cè)MHE的研究越來(lái)越多。除傳統(tǒng)的CT、MRI外，新型的影像學(xué)檢查如功能磁共振成像(fMRI)、磁共振波譜成像(MRS)、磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)及彌散張量成像(DTI)、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)等，通過(guò)探索MHE時(shí)腦內(nèi)結(jié)構(gòu)、功能、代謝物變化及各功能區(qū)之間的聯(lián)系障礙等，為MHE的診斷提供依據(jù)。Meng LP等[20]應(yīng)用3T場(chǎng)強(qiáng)磁共振MRS比較肝硬化不伴MHE組、肝硬化伴MHE組及健康對(duì)照組腦內(nèi)謝物N-乙酰天門(mén)冬氨酸、肌醇、谷氨酸、谷氨酰胺和肌酸的濃度變化，發(fā)現(xiàn)肝硬化患者，特別是合并MHE的患者腦內(nèi)谷氨酸水平顯著升高，表明MRS對(duì)于MHE的診斷具有參考價(jià)值，且使用3T場(chǎng)強(qiáng)磁共振MRS分析腦內(nèi)谷氨酸水平可作為評(píng)價(jià)MHE患者嚴(yán)重程度的敏感指標(biāo)。Qi R等[21]通過(guò)靜息態(tài)功能磁共振成像(RS-fMRI)技術(shù)發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)-紋狀體-丘腦回路內(nèi)受損的遠(yuǎn)程功能連接密度(distant Fuctional Connective Density, dFCD)可與MHE的發(fā)生發(fā)展有著緊密的聯(lián)系。另外，有研究者[22]發(fā)現(xiàn)使用動(dòng)脈自旋標(biāo)記(ASL)進(jìn)行小腦無(wú)創(chuàng)血流測(cè)定能夠比PHES更早檢測(cè)到MHE。目前，影像學(xué)方法用于診斷MHE已有了突破性的進(jìn)展，然而它需要特定的設(shè)備、專(zhuān)業(yè)人員的操作，且價(jià)格昂貴，在地方醫(yī)院實(shí)施較為困難，但其直觀、準(zhǔn)確性高等優(yōu)勢(shì)決定此類(lèi)方法將會(huì)成為一種新的研究方向。

四、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)

眾所周知，血氨是診斷HE及評(píng)價(jià)其嚴(yán)重程度的常用指標(biāo)，Barbosa M 等[23]研究發(fā)現(xiàn)肝病伴MHE與肝病不伴MHE的平均靜脈血氨濃度有顯著差異。但也有研究表明[24]，約69%無(wú)HE證據(jù)的患者血氨水平高于正常，這可能與引起血氨升高的肝外因素有關(guān)。更有研究者[25]提出在肝硬化門(mén)靜脈高壓或門(mén)體靜脈分流相關(guān)的HE患者中，不同分級(jí)的HE患者血氨水平有明顯重疊，檢測(cè)血氨濃度對(duì)評(píng)估HE分級(jí)的臨床價(jià)值有限。因此，血氨升高并不能直接診斷HE，血氨正常也不能直接排除HE，使用血氨診斷MHE并不準(zhǔn)確。

此外，越來(lái)越多的其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)也可用于診斷MHE。Arias N等[26]通過(guò)對(duì)照研究分析MHE與非MHE患者血漿炎癥因子白細(xì)胞介素6和18(IL-6、IL-18)以及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，發(fā)現(xiàn)血漿IL-6水平升高可用于預(yù)測(cè)MHE的存在。但炎癥指標(biāo)受多種因素的影響，其可靠性有待進(jìn)一步檢驗(yàn)。另外，有研究者對(duì)MHE進(jìn)行代謝組學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)MHE患者血清3-硝基酪氨酸、瓜氨酸及蛋氨酸濃度比非MHE患者明顯升高，并且利用3-硝基酪氨酸診斷MHE的特異度、靈敏度分別可達(dá)到93%、89%[27]。翟慧勤等[28]發(fā)現(xiàn)MHE組患者腸道微生物群的豐度和物種數(shù)較健康對(duì)照組和肝硬化組降低。與肝硬化組和健康對(duì)照組相比，MHE組的擬桿菌門(mén)微生物的含量明顯下降，血漿內(nèi)毒素水平也較其他兩組高。該研究結(jié)果也為MHE的診斷提供了新思路。近期的研究趨勢(shì)表明，應(yīng)用實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)MHE也將成為一大熱點(diǎn)。

MHE的早發(fā)現(xiàn)、早診斷和早治療具有重要的臨床價(jià)值和現(xiàn)實(shí)意義，臨床醫(yī)師需要加強(qiáng)對(duì)MHE的認(rèn)識(shí)及重視。雖然目前出現(xiàn)的MHE輔助診斷方法種類(lèi)繁多，但各有優(yōu)勢(shì)及缺陷，常使用多種方法聯(lián)合診斷，然而一致性較差。所以必須結(jié)合我國(guó)國(guó)情及國(guó)人特點(diǎn)，積極開(kāi)展多中心、大樣本量的相關(guān)臨床研究，探討適合國(guó)人的診斷方案，適時(shí)防治、定期隨訪(fǎng)，預(yù)防MHE向顯性HE發(fā)展，以提高患者的生存時(shí)間及生活質(zhì)量。

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(本文編輯：張苗)

2016-02-16)

國(guó)家自然科學(xué)基金(編號(hào)：81270515；81500466)

200072上海同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科(周雨晴，郭傳勇，夏玉敬，周瑩群)；蘇州大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院(周雨晴)；蘇州市立醫(yī)院北區(qū)(曹冀為)

周瑩群，Email：yqzh02@163.com