鐘少龍，石協(xié)桐，黃秀娜

(揭陽市人民醫(yī)院感染科，廣東 揭陽 522000)

初始應(yīng)用拉米夫定和阿德福韋酯聯(lián)合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期臨床研究

鐘少龍，石協(xié)桐，黃秀娜

(揭陽市人民醫(yī)院感染科，廣東 揭陽 522000)

目的 探討拉米夫定(LAM)和阿德福韋酯(ADV)初始聯(lián)合抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期的治療效果和安全性。方法選取2013年3月至2015年3月在我院進(jìn)行治療的乙型肝炎肝硬化失代償期患者40例，其中22例確診后立即接受拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療者為初始組，18例病毒變異出現(xiàn)耐藥后應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療者為抗藥組，觀察兩組患者的治療效果以及用藥安全性。結(jié)果①治療48周后，初始組轉(zhuǎn)陰率和發(fā)生血清轉(zhuǎn)換率明顯高于抗藥組(82%vs 56%，64%vs22%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；②兩組患者治療后的肝功能指標(biāo)谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)[初始組(45.6±10.5)U/L vs(117.8±18.7)U/L，抗藥組(98.7±25.7)U/L vs(267.5±38.6)U/L]、HBV-DNA水平[初始組(6.22±0.89)log拷貝/mL vs(3.08±1.01)log拷貝/mL，抗藥組(6.38±0.89)log拷貝/mL vs(3.75± 1.03)log拷貝/mL]、Child-Pugh評分[初始組(11.0±1.1)分vs(7.1±1.2)分，抗藥組(10.8±1.2)分vs(8.2±1.2)分]較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；初始組肝功能指標(biāo)ALT治療前[(117.8±18.7)U/L vs(267.5±38.6)U/L]及治療后[(45.6±10.5)U/L vs(98.7±25.7)U/L]均明顯優(yōu)于抗藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。初始組腎功能指標(biāo)BUN[(5.84±1.23)mmol/L vs(5.06±1.24)mmol/L vs(4.94±1.21)mmol/L]和Cr[(99.5±18.5)μmol/L vs(84.6±14.6)μmol/L vs(79.8±11.5)μmol/L]在治療24、48周較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，抗藥組治療后腎功能較治療前改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；③兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生率(18.2%vs 33.3%)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論拉米夫定初始聯(lián)合阿德福韋酯抗病毒治療乙型肝炎肝硬化失代償期患者的臨床療效優(yōu)于病毒出現(xiàn)變異后再進(jìn)行聯(lián)合治療。

乙型肝炎；肝硬化失代償期；拉米夫定；阿德福韋酯；療效；安全性

乙型肝炎(HBV)是世界上最常見的病毒感染性疾病，約有3.5億患者感染乙型肝炎，而每年死于疾病導(dǎo)致的肝硬化、原發(fā)性肝癌和肝衰竭患者約100萬，占傳染病死亡率首位[1]。乙肝肝硬化失代償期屬于肝病的晚期，其具有治療困難和并發(fā)癥多的特點(diǎn)，對患者生存質(zhì)量影響巨大。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化失代償期患者5年的死亡率高達(dá)86%，故對其積極有效的治療尤為重要[2]。臨床上對肝硬化失代償期治療原則是在條件允許的情況下，應(yīng)該盡早的進(jìn)行抗病毒治療。目的是最大限度的抑制HBV-DNA的復(fù)制，從而減少肝硬化、肝衰竭和肝癌的發(fā)生、減緩疾病的進(jìn)展。目前，臨床上對抗乙肝病毒藥物主要包括核苷酸類似物和干擾素。由于干擾素對患者傷害大，患者發(fā)生不良反應(yīng)多，一般不用于對肝硬化失代償期患者的治療，因此，核苷酸類藥物成為治療肝硬化失代償期的主要藥物。目前用于臨床的藥物主要包括：替比夫定、恩替卡韋、拉米夫定、阿德福韋酯和替諾福韋5種。其中拉米夫定因?yàn)橹委熎鹦Э臁⒆饔脧?qiáng)和不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，最常用于臨床治療。但是由于其耐藥率高，故往往進(jìn)行聯(lián)合治療[3]。本研究選用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯進(jìn)行治療，觀察聯(lián)合用藥對不同HBV患者治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年3月至2015年3月在我院進(jìn)行治療的乙型肝炎肝硬化失代償期患者40例，其中男性22例，女性18例，年齡35～71歲，平均(51.2±10.4)歲，根據(jù)Child-Pugh分級標(biāo)準(zhǔn)[4]，患者分級為B級(平均8.4分)24例，C級(平均11.1分)16例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者反復(fù)的肝功能異常；②實(shí)驗(yàn)室檢查顯示HBsAg、HBeAb、HBcAb呈陽性，HBeAg呈陰性，HBV-DNA呈陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他肝炎病毒重疊感染、合并酒精性肝硬化；②伴有肝腎綜合征或心、腦、腎疾患；③入院前接受過干擾素及核苷類藥物的抗病毒治療。根據(jù)患者聯(lián)合應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯的治療時(shí)間分為初始組(22例)和抗藥組(18例)。初始組在入院確診乙肝肝硬化失代償期后即應(yīng)用拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯進(jìn)行治療，其中男性12例，女性10例，平均年齡(50.8±9.6)歲，Child-Pugh分級為B級13例，C級9例；抗藥組在治療過程中因病毒變異出現(xiàn)耐藥后才開始聯(lián)合用藥治療，其中男性10例，女性8例，平均年齡(51.4±10.6)歲，Child-Pugh分級為B級11例，C級7例。兩組患者的性別、年齡、分級等資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療及檢測方法 兩組患者均給予保肝等對癥支持治療。初始組在入院后應(yīng)用拉米夫定100 mg/d+阿德福韋酯(葛蘭素史克制藥有限公司)10 mg/d進(jìn)行治療，一共治療48周?？顾幗M組開始單用拉米夫定100 mg/d治療，在發(fā)現(xiàn)HBV基因出現(xiàn)變異(YMDD變異)后再加用阿德福韋酯10 mg/d，同樣治療48周。在治療過程中分別于治療第4周、12周、24周、48周清晨抽取患者空腹靜脈血，離心取上清液分別測定患者肝腎功能、HBV-DNA、HBV標(biāo)志物。其中肝腎功能應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(貝克曼庫爾特AU680型)進(jìn)行測定；HBV-DNA測定才用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法，儀器為中山大學(xué)達(dá)安基因股份有效公司產(chǎn)；HBV標(biāo)志物測定采用微粒子酶免疫分析法，儀器為美國雅培公司產(chǎn)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用Fisher′s精確概率法，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療后HBV-DNA轉(zhuǎn)陰及HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換比較 在治療第4、12周時(shí)，兩組患者中均未出現(xiàn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰以及HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換情況。到治療24周時(shí)，初始組出現(xiàn)7例(32%)，抗藥組出現(xiàn)5例(23%)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；在治療48周后，初始組18例(82%)出現(xiàn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，14例(64%)出現(xiàn)HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換，抗藥組10例(56%)出現(xiàn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，4例(22%)出現(xiàn)HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換，初始組轉(zhuǎn)陰率和發(fā)生血清轉(zhuǎn)換率明顯高于抗藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.619、10.101，P＜0.05)。

2.2 兩組患者聯(lián)合用藥治療前后肝腎功能、HBV-DNA水平和Child-Pugh評分比較 兩組患者在治療后肝功能、HBV-DNA水平、Child-Pugh評分較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.656、7.586、7.923，P＜0.05)；兩組患者比較，初始組肝功能相關(guān)指標(biāo)治療前后均明顯優(yōu)于抗藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t= 3.875、4.276、4.612，P＜0.05)。初始組腎功能在治療24、48周較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t= 3.934、4.675，P＜0.05)，抗藥組治療后腎功能較治療前改善差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者治療前后肝腎功能、HBV-DNA水平和Child-Pugh評分比較(±s)

表1 兩組患者治療前后肝腎功能、HBV-DNA水平和Child-Pugh評分比較(±s)

注：與抗藥組比較，aP＜0.05；與聯(lián)合治療前比較，bP＜0.05。

時(shí)間聯(lián)合治療前Cr(μmol/L) 99.5±18.5 78.5±21.4 97.6±18.5 89.5±15.4 89.6±14.6 85.6±13.8 84.6±14.6 81.4±21.5 79.8±11.5 77.5±15.8治療4周治療12周治療24周治療48周組別初始組抗藥組初始組抗藥組初始組抗藥組初始組抗藥組初始組抗藥組ALT(U/L) 117.8±18.7a267.5±38.6 108.5±18.4a244.3±35.8b98.2±18.4a208.5±34.5 85.6±15.7a168.5±36.8 45.6±10.5a98.7±25.7 TBil(μmol/L) 47.5±13.2a68.9±14.7 45.7±12.5a64.8±12.1 40.5±11.4a58.6±11.2 33.5±8.7a51.7±11.2 29.6±5.8a48.6±16.7 Child-Pugh評分11.0±1.1 10.8±1.2 10.1±1.2 10.0±1.1 10.1±1.2 10.0±1.1 8.9±1.2 9.3±1.3b7.1±1.2b8.2±1.2 HBV-DNA(log拷貝/mL) 6.22±0.89 6.38±0.89 5.19±1.01 5.37±3.85 4.68±1.21 4.86±1.18 3.77±0.98 4.31±1.17 3.08±1.01 3.75±1.03 BUN(mmol/L) 5.84±1.23 4.68±1.72 5.52±1.34 5.04±1.52 5.28±1.34 4.76±1.12 5.06±1.24 4.87±1.20 4.94±1.21 4.67±1.34

2.3 兩組患者不良反應(yīng) 初始組在治療過程中共有4例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為腹瀉2例、輕度血尿素氮升高1例，惡心1例；抗藥組治療過程中共6例出現(xiàn)不良反應(yīng)，表現(xiàn)為腹瀉2例，輕度血尿素氮升高1例，惡心2例，上消化道出血1例，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討 論

拉米夫定是目前臨床上最常用的核苷酸類似物，能夠強(qiáng)效的抑制HBV病毒復(fù)制，具有作用強(qiáng)、起效快以及安全性高的優(yōu)點(diǎn)。有研究對乙肝患者應(yīng)用拉米夫定治療一年后發(fā)現(xiàn)，約98%的患者血清中HBV-DNA水平出現(xiàn)下降，且其中近50%的患者達(dá)到了臨床上檢測的DNA標(biāo)準(zhǔn)水平，其中41%的患者肝功能出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)[5]。但拉米夫定對乙肝病毒抑制作用效果并非持續(xù)性，在治療半年后約有80%的患者會(huì)出現(xiàn)對病毒抑制作用下降的現(xiàn)象，故停用藥物治療會(huì)導(dǎo)致乙肝病毒感染復(fù)發(fā)[6]。而長期應(yīng)用拉米夫定治療則會(huì)導(dǎo)致HBV-DNA的多聚酶YMDD基因出現(xiàn)變異，出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象[7]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，拉米夫定治療的耐藥率隨治療時(shí)間的延長而升高，1～3年的耐藥率分別達(dá)24%、38%和49%[8]。出現(xiàn)耐藥后會(huì)增加肝功能失代償以及乙肝復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，故臨床上多采用多種藥物聯(lián)合應(yīng)用，從而降低拉米夫定的耐藥性，達(dá)到有效且持續(xù)的抑制病毒的作用。

本研究選用阿德福韋酯與拉米夫定聯(lián)合用藥，取得了良好的效果。阿德福韋酯作為一種廣譜的抗病毒藥物，不但具有較強(qiáng)的抑制病毒作用，而且病毒耐藥性低，這與阿德福韋酯作用于HBV-DNA多聚酶不同靶點(diǎn)有關(guān)。兩者聯(lián)合應(yīng)用能夠減少用藥量，降低藥物的不良反應(yīng)，而且兩者具有協(xié)同治療作用，對病毒抑制效果更佳[9]。研究顯示，應(yīng)用德福韋酯聯(lián)合拉米夫定對肝硬化慢性乙肝患者進(jìn)行治療，其抑制HBV復(fù)制時(shí)間明顯短于單用任何一種藥物，并且其還能夠顯著延緩患者向肝硬化失代償期的發(fā)展，減少耐藥[10]。目前臨床上趨于對患者經(jīng)濟(jì)上考慮，進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用藥物治療的時(shí)間并不一致，也無相關(guān)研究報(bào)道兩種藥物應(yīng)用時(shí)間。本研究通過對比阿德福韋酯初始聯(lián)合拉米夫定治療與在發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)變異后聯(lián)合應(yīng)用在乙型肝炎肝硬化失代償期患者抗病毒治療前后相關(guān)指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，在治療48周后，初始組18例出現(xiàn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，14例出現(xiàn)HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換，抗藥組10例出現(xiàn)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，4例出現(xiàn)HBeAg/抗-HBe血清轉(zhuǎn)換，初始組轉(zhuǎn)陰率和發(fā)生血清轉(zhuǎn)換率明顯高于抗藥組，說明早期進(jìn)行聯(lián)合治療在抑制病毒應(yīng)答方面明顯是優(yōu)于變異后聯(lián)合治療。另外本研究還發(fā)現(xiàn)，在肝腎功能、HBV-DNA水平、Child-Pugh評分對比上，兩組患者在治療后肝功能、HBV-DNA水平、Child-Pugh評分較治療前明顯改善；兩組患者對比，初始組肝功能相關(guān)指標(biāo)治療前后均明顯優(yōu)于抗藥組。說明在初期即聯(lián)合治療的治療效果并不差于單用藥物出現(xiàn)變異后再聯(lián)合治療，相反，初始聯(lián)合用藥在改善肝腎功能方面還優(yōu)于出現(xiàn)變異后聯(lián)合用藥，可能得益于聯(lián)合應(yīng)用對患者肝腎損害較小。

綜上所述，在治療早期即聯(lián)合應(yīng)用藥物進(jìn)行治療在抗病毒、改善肝腎功能以及患者基本生理狀態(tài)方面均明顯優(yōu)于發(fā)生變異后再進(jìn)行聯(lián)合藥物治療，因此在院內(nèi)對乙肝肝硬化失代償期患者進(jìn)行治療，只要治療條件允許，均要盡早進(jìn)行聯(lián)合用藥治療，以提高療效。

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Clinical study of initial application of lamivudine combined with adefovir dipivoxil for antiviral treatment of hepatitis B in decompensated liver cirrhosis.

ZHONG Shao-long,SHI Xie-tong,HUANG Xiu-na.Department of Infectious Disease,People's Hospital of Jieyang City,Jieyang 522000,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the therapeutic effect and safety of initial application of lamivudine (LAM)combined with adefovir dipivoxil(ADV)antiviral for antiviral treatment of hepatitis B in decompensated liver cirrhosis.MethodsForty patients of hepatitis B in decompensated liver cirrhosis treated in our hospital from Mar. 2013 to Mar.2015 were enrolled in the study.Twenty-two of the patients were treated by LAM combined withADV immediately after diagnosis(initial group),and 18 patients accepted treatment of LAM combined with ADV after the emergence of viral variants(drug resistant group).The therapeutic effect and safety of the two groups were observed.Results①Forty-eight weeks after treatment,the clearance rate and serum conversion rate the initial group were significantly higher than those of drug resistant group(82%vs 56%,64%vs 22%),with statistically significant difference(P＜0.05).②The two groups showed significant improvement 48 h after treatment in ALT[(45.6±10.5)U/L vs(117.8±18.7 U/L)in initial group,(98.7±25.7)U/L vs(267.5±38.6)U/L in drug resistant group],HBV-DNA level[(6.22±0.89)log copies/mL vs (3.08±1.01)log copies/mL in initial group,(6.38±0.89)log copies/mL vs(3.75±1.03)log copies/mL in drug resistant group],Child-Pugh score[(11.0±1.1)vs(7.1±1.2)in initial group,(10.8±1.2)vs(8.2±1.2)in drug resistant group],compared with before treatment,and the differences were statistically significant(P＜0.05).The ALT in initial group was significantly better than that in drug resistant group both before treatment[(117.8±18.7)U/L vs(267.5±38.6)U/L]and after treatment[(45.6±10.5)U/L vs(98.7±25.7)U/L],and the differences were statistically significant(P＜0.05).The renal function indexes BUN[(5.84±1.23)mmol/L vs(5.06±1.24)mmol/L vs(4.94±1.21)mmol/L]and Cr[(99.5±18.5)μmol/L vs(84.6±14.6)μmol/L vs(79.8±11.5)μmol/L]in initial group were significantly improved 24 and 48 weeks after treatment,compared with before treatment(P＜0.05),but they showed no statistically significant difference before and after treatment in drug resistant group(P＞0.05).③There were no significant difference in the incidence of adverse reactions between the two groups after treatment(18.2%vs 33.3%,P＞0.05).ConclusionIn antiviral treatment of hepatitis B in decompensated liver cirrhosis,application of lamivudine combined with adefovir dipivoxil at initial stage results in better efficacy than application after the emergence of viral variants.

Hepatitis B;Decompensated liver cirrhosis;Lamivudine;Adefovir dipivoxil;Effect;Safety

R512.6+2

A

1003—6350（2016）07—1085—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.07.019

2015-09-22)

鐘少龍。E-mail：shaolongz@126.com