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        替吉奧聯(lián)合康艾注射液治療晚期非小細胞肺癌的療效與安全性

        2016-03-10 02:52:48楊君郭曉輝汪力慧
        海南醫(yī)學 2016年7期
        關(guān)鍵詞:康艾吉奧中位

        楊君,郭曉輝,汪力慧

        (河北港口集團有限公司港口醫(yī)院腫瘤科,河北 秦皇島 066000)

        替吉奧聯(lián)合康艾注射液治療晚期非小細胞肺癌的療效與安全性

        楊君,郭曉輝,汪力慧

        (河北港口集團有限公司港口醫(yī)院腫瘤科,河北 秦皇島 066000)

        目的探討替吉奧聯(lián)合康艾注射液治療晚期非小細胞肺癌(NSCLC)的療效與安全性。方法回顧性分析2009年1月至2015年3月118例經(jīng)一線和(或)二線化療失敗的晚期NSCLC患者。對照組22例,持續(xù)給予必要的對癥支持治療。化療組分為替吉奧組和聯(lián)合治療組,各48例。替吉奧按每日80 mg/m2,分兩次口服。聯(lián)合治療組與化療同步聯(lián)合應用康艾注射液60 mL入5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液250 mL,靜滴1次/d?;熃M以連用28 d,休息14 d為一個周期。比較三組患者的總生存(OS)、無進展生存(PFS)、客觀緩解率(ORR)、疾病控制率(DCR)及不良反應和生活質(zhì)量。結(jié)果對照組與化療組的中位OS分別為6.0個月和11.0個月,兩組的中位PFS分別為2.0個月和3.5個月(P<0.001)?;熃M的ORR分別為8.3%(4/48)和10.4%(5/48)(P=0.728),DCR分別為37.5% (18/48)和47.9%(23/48)(P=0.305)?;熃M的不良反應多為Ⅰ~Ⅱ度,替吉奧組中性粒細胞減少、貧血、厭食、腹瀉、乏力幾方面的程度較聯(lián)合治療組明顯,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?;熃M生活質(zhì)量改善情況明顯高于對照組(P<0.001);聯(lián)合治療組生活質(zhì)量改善情況明顯高于替吉奧組,差異有統(tǒng)計學意義(P=0.042)。結(jié)論替吉奧治療晚期NSCLC有一定的療效且不良反應可以耐受,聯(lián)合康艾注射液可減輕化療不良反應、改善生活質(zhì)量。

        非小細胞肺癌;替吉奧;康艾注射液;化療;療效;安全性

        肺癌是世界和我國最常見的惡性腫瘤之一,居腫瘤死因首位,非小細胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)占肺癌總數(shù)的85%,是最為常見的肺癌[1]。在最初診斷時,大部分有癥狀的患者已屬于IIIB-IV期。對于晚期的NSCLC的治療,需要有效的全身治療和后續(xù)性治療[2]。常規(guī)的一線、二線化療具有毒性大,緩解率低,治療費用昂貴等缺點,故而人們一直嘗試將更多的其他抗腫瘤藥物用于其治療。

        替吉奧是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑,它包括替加氟(FT)和以下兩類調(diào)節(jié)劑:吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(Oxo)。其組方目的是通過吉美嘧啶及奧替拉西的調(diào)節(jié)作用,增加氟尿嘧啶的血藥濃度和作用時間,增強抗腫瘤療效,同時降低氟尿嘧啶的毒副作用[3]。中醫(yī)藥療法是我國肺癌治療的特色,康艾注射液是含有黃芪、人參、苦參素的復方中藥制劑,具有益氣扶正、增強機體免疫功能[4]。

        目前替吉奧用于晚期NSCLC的治療仍處于探索階段,一些Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗均取得了階段性的成果[5]。隨著中醫(yī)對肺癌認識的不斷深入,中西醫(yī)結(jié)合治療肺癌尤其是中晚期肺癌,在改善臨床癥狀、提高生活質(zhì)量、延長生存期等方面體現(xiàn)出一定得優(yōu)勢。替吉奧與康艾注射液兩者聯(lián)合治療晚期NSCLC尚未見報道,本項目旨在研究替吉奧聯(lián)合康艾注射液治療晚期NSCLC的臨床療效與安全性,以期探索這一中西醫(yī)結(jié)合治療的新模式臨床治療的合理性。

        1 資料與方法

        1.1 一般資料 選取2009年1月至2015年3月河北港口集團有限公司港口醫(yī)院腫瘤內(nèi)科門診及住院確診的晚期NSCLC患者118例。入選患者基線臨床特征和伴隨治療情況差異無統(tǒng)計學意義,見表1。118例晚期NSCLC患者中因考慮到倫理因素,以放棄化療的22例為對照組,其余96例為化療組并隨機分為兩組,分別為替吉奧組和聯(lián)合治療組,各48例。

        表1 118例晚期NSCLC患者的臨床特征(例)

        1.2 納入及排除標準 入選病例病理類型均經(jīng)組織學和/或細胞學檢查證實;均經(jīng)TNM分期為ⅢB期或Ⅳ期;其病灶為可評估、可測量病灶;所有患者接受過標準的一線和(或)二線化療,病情進展,Karnofsky performance status(KPS)評分≥60分,且與末次化療間隔時間至少1個月;預計生存期大于1個月;無嚴重的臟器功能損害;其基線血常規(guī)、尿便常規(guī)、肝腎功能及心電圖等檢查均符合化療適應證。

        1.3 治療方案 對照組:持續(xù)給予必要的對癥支持治療如止痛、營養(yǎng)支持等。替吉奧組:替吉奧按80 mg/m2計算給藥劑量,分2次于早飯后和晚飯后口服。具體給藥劑量依據(jù)患者的體表面積(Body surface area,BSA)而定,即BSA<1.25 m2予80 mg/d,1.25 m2≤BSA<1.5 m2時予100 mg/d,BSA≥1.5 m2時予120 mg/d。聯(lián)合治療組:與替吉奧同步聯(lián)合應用康艾注射液60 ml加入5%葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液250 ml中,靜脈滴注1次/d?;熃M以連用28 d,休息14 d為一個周期?;熐俺R?guī)預防嘔吐,化療后出現(xiàn)的不良反應均按常規(guī)處理,本研究允許由于毒性引起的藥物中斷或劑量調(diào)整?;熃M患者需接受至少2個周期、至多6個周期的化療,出現(xiàn)以下三種情況之一者將予以停藥:(1)腫瘤進展;(2)不良反應不能耐受;(3)患者拒絕繼續(xù)治療。

        1.4 療效及不良反應評價 化療2周期后在1周內(nèi)進行療效評價,按照實體瘤治療效果評價標準(RECIST標準)進行近期療效評價,分為完全緩解(Complete response,CR)、部分緩解(Partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(Stable disease,SD)、和疾病進展(Progressive disease,PD)[6]。不良反應均按WHO制定的標準分為0~Ⅳ度。

        1.5 生活質(zhì)量評估 采用KPS評分法,治療前及療程結(jié)束后均計分,凡治療后較治療前評分增加≥20分者為顯著改善,增加≥10分而<20分者為改善,變化在10分以內(nèi)者為穩(wěn)定,減少≥10分者為降低。

        1.6 研究終點 本研究的主要研究終點是患者的總生存(Overall survival,OS),次要研究終點是無進展生存(Progression-free survival,PFS)、客觀緩解率(Objective response rate,ORR)、疾病控制率(Disease control rate,DCR)及不良反應分析和生存質(zhì)量評估。OS為從化療開始至死亡或隨訪截止時間,PFS為化療開始至疾病進展時間,以CR+PR所占的比例表示ORR,以CR+PR+SD所占的比例表示DCR。

        1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS22.0軟件對收集的數(shù)據(jù)進行分析,計數(shù)資料及組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法,計量資料采用非參數(shù)秩和檢驗(Kruskal-Wallis H檢驗),生存分析采用Kaplan-Meier曲線,生存比較采用Log-rank檢驗,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié) 果

        2.1 療效

        2.1.1 OS 截止到2015年6月,118例晚期NSCLC患者通過隨訪共有86例確定死亡、15例失訪、17例仍在隨訪中。對照組失訪2例,死亡20例。替吉奧組失訪7例,死亡34例;聯(lián)合治療組失訪6例,死亡32例。對照組的中位OS為6.0個月,95%可信區(qū)間(Confidence interval,CI)為4.692~7.308個月。替吉奧組的中位OS為11.0個月,95%CI為8.998~13.002個月;聯(lián)合治療組的中位OS為11.0個月,95%CI為8.986~13.014個月。對照組與化療組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001),替吉奧組與聯(lián)合治療組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.454)。生存曲線見圖1A。

        2.1.2 PFS 對照組的中位PFS為2.0個月,95% CI為1.677~2.323個月;替吉奧組的中位PFS為3.5個月,95%CI為3.051~3.949個月;聯(lián)合治療組的中位PFS為3.5個月,95%CI為2.746~4.254個月。對照組與化療組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001),替吉奧組與聯(lián)合治療組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.619)。生存曲線見圖1B。

        2.1.3 近期療效 96例患者均接受至少2周期化療,替吉奧組平均化療3.6周期,聯(lián)合治療組平均化療4.2周期。兩組均無CR患者,替吉奧組中PR 4例、SD 14例、PD 30例;聯(lián)合治療組中PR 5例、SD 18例、PD 25例。兩組患者的ORR分別為8.3%和10.4%(χ2= 0.121,P=0.728),DCR分別為37.5%和47.9%(χ2= 1.053,P=0.305),見表2。

        表2 兩組患者客觀緩解率及疾病控制率比較[例(%)]

        2.2 不良反應 替吉奧組與聯(lián)合治療組患者的血液學毒性和非血液學毒性(肝功能損傷、腎功能損傷、消化道反應及其他不良反應)絕大多數(shù)為Ⅰ~Ⅱ度。替吉奧組在中性粒細胞減少、貧血、厭食、腹瀉、乏力等方面在程度上較聯(lián)合治療組明顯,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表3。

        圖1 118例晚期NSCLC患者的生存曲線

        表3 兩組患者的不良反應比較[例(%)]

        2.3 生活質(zhì)量評估 對照組無生活質(zhì)量改善患者,替吉奧組生活質(zhì)量改善患者占75.0%(36/48),其中顯著改善者占22.9%,聯(lián)合治療組生活質(zhì)量改善患者占87.5%(42/48),其中顯著改善者占39.6%。三組間比較差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=49.127,P<0.001)。聯(lián)合治療組生活質(zhì)量改善情況明顯高于替吉奧組,差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.145,P=0.042),見表4。

        表4 三組患者生存質(zhì)量改善情況比較[例(%)]

        3 討 論

        研究表明大多數(shù)NSCLC在確診時已是中晚期,因此治療以全身化療為主[2]。對于晚期NSCLC第三代化療藥物聯(lián)合鉑類為標準的一線化療方案[7-10],由于一線化療藥物不可避免的要產(chǎn)生耐藥性,大多數(shù)患者會進入二線治療。二線治療的藥物多為多西他賽、培美曲塞或口服靶向藥物[11-13],治療目的在于延長生存期、改善生活質(zhì)量及減輕疾病的相關(guān)癥狀,但治療毒副作用大且費用相對昂貴。人們一直嘗試將其他的抗腫瘤藥物應用于晚期NSCLC的二線或三線治療,在評價新的治療藥物及方案時,尋找療效、生存質(zhì)量及治療毒副反應三方面的平衡點是需要重點考量的問題。替吉奧具有療效可靠、耐受性良好,毒副反應小,服用方便等特點,在晚期NSCLC治療中的作用越來越受到重視[14-16]。中醫(yī)中藥的治療是我國腫瘤治療的特色,特點為整體觀念和辨證論治,作為腫瘤化療的輔助用藥,具有協(xié)同殺傷、抑制腫瘤細胞,降低化療毒副反應,提高機體免疫功能等作用??蛋⑸湟菏且环N新型中藥復方抗癌制劑,其組方成分具有補脾益肺、益氣補陽、補氣固表、清熱燥濕之功效,已較為廣泛的應用于惡性腫瘤的治療,并取得了較好的臨床效果[17]。替吉奧與康艾注射液聯(lián)合應用治療晚期NSCLC的臨床療效及安全性是本研究所解決的具體問題。本研究將118例晚期NSCLC患者分為三組,在盡可能地保證臨床基本資料均衡的條件下,對三組患者的生存情況,治療藥物的不良反應和生活質(zhì)量進行比較,旨在觀察這一新模式臨床用藥的合理性。

        本研究得出的三組患者的中位OS、PFS、ORR和DCR與大部分的臨床試驗數(shù)據(jù)相接近[18-19]。對照組和化療組的中位OS分別為6.0個月和11.0個月,中位PFS分別為2.0個月和3.5個月,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.001),而替吉奧組與聯(lián)合治療組間差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。從數(shù)據(jù)中可以看出應用替吉奧治療晚期NSCLC可以顯著的提高患者總生存和無進展生存時間,驗證了替吉奧作為二線或三線藥物治療晚期NSCLC的可行性。替吉奧組與聯(lián)合治療組的ORR分別為8.3%和10.4%,DCR分別為37.5%和47.9%,差異無統(tǒng)計學意義,說明兩組的治療效果相當。但是聯(lián)合治療組的數(shù)據(jù)高于單藥替吉奧組,考慮為康艾注射液對化療起到一定的輔助和增效作用。在不良反應方面,絕大多數(shù)為Ⅰ~Ⅱ度,Ⅲ度以上者僅見于血液系統(tǒng)、厭食及乏力,且發(fā)生比率較低,Ⅳ度不良反應僅見于替吉奧組(乏力1/48),說明在替吉奧治療過程中毒副作用小,患者的耐受性較好。聯(lián)合治療組在中性粒細胞減少、貧血、厭食、腹瀉、乏力等幾方面的不良反應較替吉奧組明顯減低,且差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。說明康艾注射液應用于抗腫瘤治療中可以保護造血功能,提高免疫力,減少胃腸道反應和其他全身癥狀,進一步減少毒副作用的發(fā)生,提高患者的耐受性。在對生活質(zhì)量改善情況的數(shù)據(jù)分析中可以看出替吉奧化療可以顯著改善患者的生活質(zhì)量,且聯(lián)合康艾注射液治療后生活質(zhì)量亦得到進一步的改善,差異具有統(tǒng)計學意義。

        總之,本研究發(fā)現(xiàn)替吉奧聯(lián)合康艾注射液二線或三線治療晚期NSCLC,具有療效可靠、不良反應較輕、患者耐受性較好及生活質(zhì)量可得到大幅度改善等優(yōu)點,且替吉奧口服給藥、服用方便、患者依從性好。故認為該方案對于治療晚期NSCLC具有很高的應用價值,為一線或二線治療失敗的晚期NSCLC提供了又一個可行性方案。

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        Efficacy and safety of S-1 combined with Kang'ai injection in the treatment of advanced non-small cell lung cancer.

        YANG Jun,GUO Xiao-hui,WANG Li-hui.Department of Oncology,Port Hospital of Hebei Port Group CO.,LTD, Qinhuangdao 066000,Hebei,CHINA

        ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of S-1 combined with Kang′ai injection in the treatment of advanced non-small cell lung cancer(NSCLC).MethodsThis retrospective study included 118 patients from January 2009 to March 2015 with the failure of one or more regimens of systemic chemotherapy.The control group included 22 patients given the necessary supportive treatment.The chemotherapy groups were divided into S-1 group and combined treatment group,with 48 cases in each group.Patients in S-1 group received oral S-1(80 mg/m2)in two divided doses daily.Based on chemotherapy,the combined treatment group applied Kang′ai injection 60 mL in 5%glucose or 0.9%sodium chloride injection 250 mL,intravenous drip once daily.S-1 was administered orally for 28 consecutive days,followed by a 14-day rest period.The overall survival(OS),progression free survival(PFS),objective response rate(ORR)and disease control rate(DCR)were observed and compared.The adverse reactions were analyzed and quality of life was assessed.ResultsThe median OS of the control group and the chemotherapy groups were 6.0 months and 11.0 months,and the median PFS were 11.0 months and 3.5 months,respectively(P<0.001).The ORR of chemotherapy groups were 8.3%(4/48)and 10.4%(5/48)(P=0.728),and the DCR were 37.5%(18/48)and 47.9%(23/48) (P=0.305),respectively.The adverse reactions were generallyⅠ~Ⅱdegree.The degree of leukopenia,anemia,anorexia,diarrhea and fatigue in S-1 group was more significant than those in the combined treatment group,with statistically significant difference(P<0.05).The improvement of quality of life in chemotherapy groups was significantly higher than that in control group(P<0.001).And the improvement of quality of life in the combined treatment group was higher than that in S-1 group,and the difference was statistically significant(P=0.042).ConclusionS-1 monotherapy is efficacious with acceptable toxicity in the treatment of NSCLC,and combining with Kang′ai injection can reduce the adverse reaction of chemotherapy and improve the quality of life.

        Non-small cell lung cancer;S-I;Kang′ai injection;Chemotherapy;Efficacy;Safety

        R734.2

        A

        1003—6350(2016)07—1073—05

        10.3969/j.issn.1003-6350.2016.07.015

        2015-09-22)

        楊君。E-mail:yjun024@sina.com

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