陳燕娥，吳學(xué)明，陳綿

(?？谑袐D幼保健院婦產(chǎn)科，海南 ?？?570203)

血清HE4、CA125聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌的診斷價值

陳燕娥，吳學(xué)明，陳綿

(?？谑袐D幼保健院婦產(chǎn)科，海南 ?？?570203)

目的 探討人附睪分泌蛋白4(HE4)、腫瘤標(biāo)志物CA125聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌的診斷價值。方法將2014年10月至2015年4月我科收治的56例子宮內(nèi)膜癌歸為A組、65例子宮良性疾病為B組和60例健康體檢者為對照組，采用電化學(xué)發(fā)光免疫法和ELISA雙抗夾心法分別檢測三組受檢者的血清HE4和CA125水平，并比較單項或兩項聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌的敏感性和特異性。結(jié)果(1)A組患者的血清HE4和CA125水平分別為(75.22±3.12)pmol/L、(32.98±3.28)U/mL，均明顯高于B組的(43.87±2.87)pmol/L、(17.64±2.04)U/mL和對照組的(30.08±2.0)pmol/L、(11.08±1.98)U/mL，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而B組和對照組的血清HE4、CA125水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；(2)子宮內(nèi)膜癌患者Ⅲ期的血清HE4和CA125水平較Ⅱ期和Ⅰ期顯著升高(P＜0.05)；HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感性和特異性分別為41.07%、98.21%，CA125為33.93%、89.29%，二者聯(lián)合檢測為53.57%、94.64%。結(jié)論HE4和CA125均可作為子宮內(nèi)膜癌檢測標(biāo)志物，且可作為子宮內(nèi)膜癌腫瘤良惡性的輔助診斷及鑒別指標(biāo)，HE4聯(lián)合CA125檢測可提高診斷準(zhǔn)確率。

人附睪分泌蛋白4；子宮內(nèi)膜癌；CA125；診斷；價值

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖道三大惡性腫瘤之一，近20年來子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率有上升趨勢。早期診斷子宮內(nèi)膜癌可為臨床治療提供指導(dǎo)，改善患者預(yù)后，目前診斷內(nèi)膜癌主要靠診斷性刮宮，為有創(chuàng)性操作，診斷符合率不高。研究表明，CA125水平升高與晚期內(nèi)膜癌有明顯相關(guān)性，但是對早期內(nèi)膜癌診斷及復(fù)發(fā)檢測有一定的局限性，Ⅰ期內(nèi)膜癌患者僅有10%～20%CA125升高，無癥狀復(fù)發(fā)的患者中有25%升高[1]。因此，尋找一種或一組診斷及鑒別子宮內(nèi)膜癌的有效方法具有重要的現(xiàn)實意義。人附睪蛋白4(HE4)為近年來新發(fā)現(xiàn)的血清腫瘤標(biāo)志物，在卵巢癌診斷和監(jiān)測方面具有重要價值[2]。本研究應(yīng)用電化學(xué)發(fā)光免疫法和聯(lián)免疫吸附試驗分別檢測子宮內(nèi)膜癌患者、子宮良性疾病患者和健康者血清中CA125和HE4表達(dá)情況，旨在評價兩種指標(biāo)聯(lián)合檢測對子宮內(nèi)膜癌的診斷價值，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年10月至2015年4月我科收治的子宮內(nèi)膜癌患者56例作為A組，經(jīng)分段診刮或?qū)m腔鏡直視下活檢獲取的子宮內(nèi)膜經(jīng)病理確診為子宮內(nèi)膜癌，內(nèi)膜癌為首發(fā)病例，術(shù)前3個月均未應(yīng)用任何激素治療，排除其他內(nèi)分泌及其他器官腫瘤史患者。年齡33～55歲，平均(44.24±3.22)歲；類型：子宮內(nèi)膜樣腺癌40例，宮內(nèi)膜漿液性乳頭狀腺癌16例；采用1988年國際婦產(chǎn)聯(lián)盟(FIGO)分期標(biāo)準(zhǔn)[3]：Ⅰ期32例，Ⅱ期13例，Ⅲ期11例。選取同期來我院治療的子宮良性疾病患者65例作為B組，年齡32～54歲，平均(44.43±3.18)歲。選取同期來我院健康體檢者60例作為對照組，年齡32～54歲，平均(44.35±3.46)歲。所有受檢者均知情同意，配合本次研究。

1.2 檢測方法 所有受檢者均在未治療前清晨空腹靜脈采血分離血清，-20℃環(huán)境保存。試劑均置于2℃～8℃環(huán)境保存，在檢測前應(yīng)將標(biāo)本和試劑放置常溫下30 min，并搖晃至均勻，洗滌液用醫(yī)用蒸餾水稀釋20倍使用。應(yīng)用ELISA雙抗夾心法檢測血清HE4，血清HE4試劑盒購自瑞典CANAG公司，根據(jù)試劑盒上的操作步驟完成；血漿CA125檢測由本院臨床檢驗室采用電化學(xué)發(fā)光免疫法常規(guī)測定。

HE4的參考值為0～150 pmol/L，HE4＞150 pmol/L，判斷為HE4陽性。CA125參考值為0～35 U/mL，CA125＞35 U/mL判斷為陽性。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計學(xué)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以率(%)表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 三組受檢者的血清HE4、CA125水平比較 A組患者的血清HE4和CA125水平分別與B組和對照組比較均顯著提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而B組和對照組的血清HE4、CA125水平比較則差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 三組受檢者的血清HE4和CA125水平比較(±s)

表1 三組受檢者的血清HE4和CA125水平比較(±s)

注：與B組和對照組比較，aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05。

組別 例數(shù)HE4(pmol/L) CA125(U/mL)范圍 平均值 范圍 平均值A(chǔ)組B組對照組56 65 60 13.10～843.43 8.47～97.98 7.06～90.88 75.22±3.12a43.87±2.87 30.08±2.08 5.64～735.26 4.30～295.03b2.55～30.08 32.98±3.28a17.64±2.04 11.08±1.98

2.2 子宮內(nèi)膜癌不同分期患者的血清HE4和CA125水平比較 子宮內(nèi)膜癌患者Ⅲ期的血清HE4和CA125水平較Ⅱ期和Ⅰ期顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，且呈現(xiàn)遞增趨勢，見表2。

表2 子宮內(nèi)膜癌不同分期患者的血清HE4和CA125水平比較(±s)

表2 子宮內(nèi)膜癌不同分期患者的血清HE4和CA125水平比較(±s)

注，與Ⅱ期和Ⅰ期比較，aP＜0.05。

分期 例數(shù)HE4(pmol/L)CA125(U/mL)Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期32 13 11 86.35±15.34 118.35±17.69 136.73±28.06a36.58±4.33 42.38±8.56 48.65±9.02a

2.3 HE4、CA125單項或聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌中的敏感性和特異性 以CA125參考值為0～35 U/mL，CA125＞35 U/mL判斷為陽性，HE4的參考值為0～150 pmol/L，HE4＞150 pmol/L，判斷為HE4陽性。HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感性和特異性分別為41.07%、98.21%，CA125為33.93%、89.29%，二者聯(lián)合檢測為53.57%、94.64%，見表3。

表3 HE4、CA125單項或聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜癌中的敏感性和特異性(%)

3 討 論

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖器官最常見的惡性腫瘤之一，占女性生殖道腫瘤的20%～30%[4]。早期內(nèi)膜癌預(yù)后較好，Ⅰb期5年生存率可達(dá)95.2%，Ⅲ期5年生存率降到65%，Ⅳ期僅為23%[5]。提高早期診斷率，可明顯改善預(yù)后。

當(dāng)前對于子宮內(nèi)膜癌的危險因素很明確，如HNPCC(遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌)、Cowden Syndrome、肥胖、糖尿病、乳腺癌服用三苯氧氨等。對這些具有高危因素人群的監(jiān)控及早診斷，現(xiàn)有檢查手段如B超檢查等手段準(zhǔn)確性有限，因此尋找一種靈敏、高效的腫瘤標(biāo)記物將具有重要意義。當(dāng)前對于子宮內(nèi)膜癌的診斷還尚無理想腫瘤標(biāo)記物?，F(xiàn)臨床最常用的內(nèi)膜癌腫瘤標(biāo)記物是CA125，為癌抗原常見類型，主要分布于子宮內(nèi)膜、羊膜細(xì)胞、胸膜以及腹膜等部位[6]。其受相關(guān)因素影響較多，包括經(jīng)期、妊娠、和產(chǎn)褥期等。除良性的卵巢囊腫及子宮內(nèi)膜異位癥升高外，在肝硬化、充血性心力衰竭、原發(fā)性肝癌也有升高。因此，CA125作為內(nèi)膜癌的腫瘤標(biāo)記物具有假陽性及特異性不高的局限性。

HE4人附睪分泌蛋白4(HE4)，又稱核心表位蛋白2(WFDC2)，屬于抑蛋白酶家族。HE4基因最早是由Kirchhoff等[7]在人附睪上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，主要由4個內(nèi)含子和5個外顯子組成，定位于染色體20q12～q13.1，其長度約為12 kb。研究顯示在人正常組織中，HE4主要分布于生殖道和近端氣管上皮中，其在唾液中分布最為廣泛，在其他部位如肝臟、肌肉組織、腸胃道等器官中不表達(dá)[8]。目前對其酶活性、生物學(xué)活性尚不明了，可能主要發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和促進(jìn)生殖細(xì)胞成熟的作用[9]。1999年，Schummer等發(fā)現(xiàn)HE4 mRNA在卵巢癌鄰近組織中無表達(dá)，但廣泛分布在卵巢癌內(nèi)部組織中。HE4在在肺腺癌和間皮癌中較為少見，但在子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌中分布較廣[10]。HE4可分泌入體液，其表達(dá)獨立于CA125的表達(dá)，二者聯(lián)合檢測較單獨檢測更有價值[11]。

HE4作為一種新型的腫瘤表記物，在卵巢癌早期診斷和疾病監(jiān)測上具有重要價值。Hellstr?m等[12]研究表明，HE4在在卵巢癌中的表達(dá)與CA125比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但在卵巢良、惡性腫瘤的鑒別方面其假陽性要低于CA125。HE4在早期卵巢癌中的表達(dá)也較高。在本研究中，將HE4和CA125用于子宮內(nèi)膜癌的診斷，研究結(jié)果顯示，A組患者血清HE4和CA125水平均顯著高于B組和對照組，而B組和C組差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？梢奌E4和CA125均可作為子宮內(nèi)膜癌患者獨立的腫瘤標(biāo)志物，但CA125指標(biāo)在子宮良性疾病患者中也有升高，提示CA125在鑒別子宮內(nèi)膜癌上存在不足。子宮內(nèi)膜癌患者Ⅲ期的血清HE4和CA125水平與子宮內(nèi)膜癌Ⅱ期和Ⅰ期比較均顯著升高，且呈現(xiàn)遞增趨勢，提示血清HE4和CA125可作為子宮內(nèi)膜癌分期的參考依據(jù)。以CA125參考值為0～35 U/mL，CA125＞35 U/mL判斷為陽性，HE4的參考值為0～150 pmol/L，HE4＞150 pmol/L，判斷為HE4陽性。HE4診斷子宮內(nèi)膜癌的敏感性和特異性分別為41.07%、98.21%，CA125為33.93%、89.29%，二者聯(lián)合檢測為53.57%、94.64%，這與徐可[13]研究結(jié)果一致。雖然二者聯(lián)合檢測并不能增加子宮內(nèi)膜癌診斷敏感性，但是在預(yù)測值上聯(lián)合診斷優(yōu)于單一檢測結(jié)果。HE4腫瘤標(biāo)志物在血清中的表達(dá)獨立于CA125，二者聯(lián)合檢測可獲得更多的信息，可作為單一診斷的輔助和補充，彌補單項檢測的局限性，提高子宮內(nèi)膜癌診斷的準(zhǔn)確性。

綜上所述，HE4和CA125均可作為子宮內(nèi)膜癌檢測標(biāo)志物，且可作為子宮內(nèi)膜癌腫瘤良惡性的輔助診斷及鑒別指標(biāo)，HE4聯(lián)合CA125檢測可提高子宮內(nèi)膜癌診斷的準(zhǔn)確性。

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Clinical value of combined detection of HE4,CA125 in application of endometrial carcinoma.

CHEN Yan-e,WU Xue-ming,CHEN Mian.Department of Obstetrics and Gynecology,Maternal and Child Health Hospital of Haikou,Haikou 570203,Hainan,CHINA

ObjectiveTo discuss the value of combined detection of human epididymis secretory protein 4 (HE4),and tumor marker cancer antigen 125(CA125)in the diagnosis of endometrial carcinoma.MethodsFrom Oct. 2014 to Apr.2015,56 patients with endometrial carcinoma admitted in our hospital were selected as group A,and 65 patients with uterine benign disease were selected as group B.Sixty healthy subjects were enrolled as the control group. Serum HE4 and CA125 levels were detected by electrochemical luminescence immunoassay(ECLIA)and double-antibody Sandwich ELISA.The sensitivity and specificity of separate or combined detection of the two indexes in the diagnostic value of endometrial carcinoma were evaluated.Results(1)The serum HE4 and CA125 levels in group A [(75.22±3.12)pmol/L,(32.98±328)U/mL]were significantly higher than those in group B[(43.87±2.87)pmol/L, (17.64±2.04)U/mL and the control group[(30.08±2.0)pmol/L,(11.08±1.98)U/mL],with statistically significant differences(P＜0.05),and there were no statistically significant differences in the two indexes between group B and the control group(P＞0.05).(2)Serum HE4 and CA125 levels in patients with endometrial carcinoma of stageⅢwere significantly higher than those in patients of stageⅡand stageⅠ(P＜0.05).The sensitivity and specificity of HE4 in the diagnosis of endometrial cancer were 41.07%and 98.21%,and those of CA125 were 33.93%and 89.29%,respectively.The sensitivityand specificity of combined detection were 53.57%,94.64%.ConclusionHE4 and CA125 can be used as markers for diagnosis of endometrial cancer,and they can be used as indexes for auxiliary and differential diagnosis of benign and malignant endometrial carcinoma.Combined detection of HE4 and CA125 can improve the accuracy rate of diagnosis.

Human epididymis secretory protein 4;Endometrial carcinoma;Cancer antigen 125(CA125);Diagnosis;Value

R737.33

A

1003—6350（2016）07—1054—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.07.008

2015-11-19)

海南省科學(xué)技術(shù)廳項目(編號：SQ2015ZRJJ0474)

陳燕娥。E-mail：yanec@126.com