陸冰，劉曄，孔繁榮，禇靜，胡健，傅坤發(fā)

(江蘇省老年醫(yī)院干部保健科，江蘇 南京 210024)

唑來(lái)膦酸對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者P波離散度的影響

陸冰，劉曄，孔繁榮，禇靜，胡健，傅坤發(fā)

(江蘇省老年醫(yī)院干部保健科，江蘇 南京 210024)

目的 探討唑來(lái)磷酸對(duì)骨質(zhì)疏松癥患者P波離散度（Pd）的影響。方法選取2013年1月至2015年1月本院住院的骨質(zhì)疏松癥患者44例，所有患者予一次性靜脈滴注唑來(lái)磷酸5 mg，并適當(dāng)水化，觀察骨質(zhì)疏松患者用藥前及用藥后24 h、1個(gè)月、6個(gè)月患者的P波最大時(shí)限(Pmax)、P波最小時(shí)限(Pmin)及Pd的變化，采用多元線性回歸分析影響Pd的因素。結(jié)果與用藥前相比，患者靜滴唑來(lái)膦酸24 h后Pd增大[(45.25±8.46)ms vs(49.20±8.07)ms]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；用藥后1個(gè)月、6個(gè)月的Pd分別為(46.41±7.35)ms、(46.25±7.28)ms，分別與用藥前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；隨訪6個(gè)月未發(fā)現(xiàn)新增房顫；多元線性回歸分析顯示，使用唑來(lái)磷酸前患者左房直徑(LAD)、Pmin和年齡是影響Pd的因素(P＜0.05)。結(jié)論靜脈滴注唑來(lái)膦酸僅增加骨質(zhì)疏松患者早期P波離散度，但對(duì)遠(yuǎn)期P波離散度及新發(fā)房顫率沒(méi)有影響。

唑來(lái)膦酸；骨質(zhì)疏松；P波離散度；心房顫動(dòng)；影響

雙膦酸鹽主要是通過(guò)抑制破骨細(xì)胞功能，從而抑制骨吸收，已成為治療骨質(zhì)疏松癥的常用藥物之一。雙膦酸鹽藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、發(fā)熱、肌肉酸痛等，近年來(lái)，Black等[1]觀察到雙膦酸鹽可能增加心房顫動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但是亦有研究并未顯示雙膦酸鹽的應(yīng)用會(huì)增加房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[2]。心房顫動(dòng)(房顫)是臨床上最常見(jiàn)的心律失常之一，心房?jī)?nèi)非均質(zhì)性電活動(dòng)與房顫的觸發(fā)和維持關(guān)系密切。1998年Dilaveris等[3]首先提出了以P波離散度(Pd)評(píng)估心房?jī)?nèi)非均質(zhì)性電活動(dòng)，并認(rèn)為它是預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)的敏感指標(biāo)。因此，本研究旨在通過(guò)觀察骨質(zhì)疏松癥患者靜脈使用唑來(lái)膦酸前后P波時(shí)限和Pd的變化，采用多元線性回歸分析影響Pd的因素，以探討唑來(lái)膦酸是否會(huì)增加骨質(zhì)疏松癥患者的房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2015年1月在我院住院的絕經(jīng)后女性或年齡大于60歲男性，并予以唑來(lái)膦酸(密固達(dá))治療的骨質(zhì)疏松癥患者44例，其中女性32例，男性12例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)骨密度檢測(cè)結(jié)果T值＜-2.5 SD，或T＜-1.0 SD既往有脆性骨折病史，并簽署知情同意書(shū)；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝、腎功能異常者；(2)患有甲狀腺疾病、甲狀旁腺疾病、腎上腺或性腺疾病、使用糖皮質(zhì)激素以及結(jié)核、炎癥、腫瘤者；(3)明確有心房顫動(dòng)等心律失?；蚴褂每剐穆墒СＫ幬镎?；(4)存在使用唑來(lái)膦酸禁忌證者。正常對(duì)照組為16例健康志愿者，其中女性10例，男性6例，無(wú)骨質(zhì)疏松癥病史，骨密度檢查正常，除外冠心病、心律失常、甲亢等疾病。

1.2 治療方法 44例骨質(zhì)疏松癥患者予以一次性靜滴唑來(lái)膦酸(商品名：密固達(dá)，諾華制藥公司)5 mg，并予以適當(dāng)水化(靜滴0.9%生理鹽水250～500 ml，并適當(dāng)飲水)，繼續(xù)服用鈣劑及活性維生素D，觀察用藥后不良反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo) 用藥前測(cè)定血生化、甲狀腺功能、甲狀旁腺激素、血鈣、磷、血清抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRACP5b)、血清25羥基維生素D，測(cè)定骨密度(BMD)，心臟彩超測(cè)定左房直徑(LAD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，并收集骨質(zhì)疏松組及對(duì)照組一般資料及檢查結(jié)果，用藥24 h內(nèi)行持續(xù)心電監(jiān)護(hù)；觀察用藥前及用藥后24 h、1個(gè)月、6個(gè)月患者的P波最大時(shí)限(Pmax)、P波最小時(shí)限(Pmin)及P波離散度(Pd)。

1.4 骨密度測(cè)定方法 采用美國(guó)HOLOGIC-Discovery A(S/N 85538)雙能X線骨密度儀，測(cè)量腰椎(L1～4)、股骨頸和大轉(zhuǎn)子的骨密度，CV＜1.0%。

1.5 P波時(shí)限測(cè)定 患者取平臥位，平靜呼吸，行十二導(dǎo)聯(lián)體表心電圖檢查，走紙速度50 mm/s，增益10 mm/mV。選擇基線平穩(wěn)、圖形清晰的心動(dòng)周期進(jìn)行測(cè)量，由同一位有經(jīng)驗(yàn)心電圖醫(yī)師完成。P波起點(diǎn)與等電位線交點(diǎn)為P波測(cè)量起點(diǎn)，P波終點(diǎn)與等電位線交點(diǎn)為P波測(cè)量終點(diǎn)，每個(gè)導(dǎo)聯(lián)測(cè)量3個(gè)P波，取平均值為該導(dǎo)聯(lián)P波持續(xù)時(shí)間，計(jì)算P波最大時(shí)限(Pmax)、P波最小時(shí)限(Pmin)和Pd(=Pmax-Pmin)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，兩組均數(shù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，影響Pd的因素采用多元線性回歸分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組一般資料及主要檢查結(jié)果比較 共入選骨質(zhì)疏松癥患者44例，與對(duì)照組比較，除腰椎BMD、腰椎T值、髖部BMD、髖部T值比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)外，性別、年齡、體重指數(shù)、血鈣、血磷、血鉀、高敏C-反應(yīng)蛋白、血甲狀旁腺激素、血TRACP5b、血25羥基維生素D、LAD、LVEF、Pmax、Pmin、Pd比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料及主要檢查結(jié)果比較(±s)

表1 兩組一般資料及主要檢查結(jié)果比較(±s)

項(xiàng)目性別(男/女，例)年齡(歲)體重指數(shù)(kg/m2)腰椎BMD腰椎T值髖部BMD髖部T值血鈣(mmol/L)血磷(mmol/L)血鉀(mmol/L)高敏C-反應(yīng)蛋白(mg/L)血甲狀旁腺素(pg/ml）血TRACP5b(U/L)血25羥基維生素D(nmol/L) LAD(cm) LVEF(%) Pmax(ms) Pmin(ms) Pd(ms)對(duì)照組(n=16) 6/10 72.0±14.9 22.8±1.6 1.128±0.176 0.60±1.47 0.943±0.109 -0.34±0.70 2.26±0.13 1.13±0.13 4.12±0.21 1.78±1.28 35.29±10.74 2.20±0.69 86.64±14.72 35.11±1.67 61.15±2.64 105.5±27.4 68.3±5.4 44.6±7.8骨質(zhì)疏松組(n=44) 12/32 75.5±8.6 22.9±3.5 0.776±0.151 -2.58±1.32 0.671±0.092 -2.26±0.65 2.22±0.11 1.13±0.14 4.06±0.33 1.43±1.97 37.01±14.83 2.60±1.13 77.92±27.90 36.05±3.91 60.02±5.51 113.7±10.0 68.5±6.2 45.3±8.5 t/χ2值0.584 -1.137 -0.080 7.106 7.613 8.818 9.557 1.135 -0.053 0.808 0.809 -0.492 -1.627 1.188 -0.920 0.784 -1.174 -0.153 -0.294 P值0.529 0.260 0.936 0.000 0.000 0.000 0.000 0.268 0.958 0.423 0.423 0.626 0.111 0.240 0.361 0.436 0.257 0.879 0.771

2.2 骨質(zhì)疏松組患者靜滴唑來(lái)膦酸24 h、1個(gè)月、6個(gè)月前后的Pd變化 與用藥前比較，患者靜滴唑來(lái)膦酸24 h后Pd增大[(45.25±8.46)ms vs(49.20±8.07)ms]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。用藥后1個(gè)月、6個(gè)月的Pd分別為(46.41±7.35)ms、(46.25±7.28)ms，分別與用藥前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表3。

表2 患者靜滴唑來(lái)膦酸24 h前后P波時(shí)限的變化結(jié)果(±s)

表2 患者靜滴唑來(lái)膦酸24 h前后P波時(shí)限的變化結(jié)果(±s)

時(shí)間Pmax(ms)Pmin(ms)Pd(ms)用藥前用藥后24 h t值P值113.75±10.01 115.20±9.19 -1.678 0.101 68.50±6.16 65.89±8.96 2.141 0.038 45.25±8.46 49.20±8.07 -3.090 0.003

表3 患者靜滴唑來(lái)膦酸1個(gè)月、6個(gè)月前后P波時(shí)限的變化結(jié)果(±s，ms)

表3 患者靜滴唑來(lái)膦酸1個(gè)月、6個(gè)月前后P波時(shí)限的變化結(jié)果(±s，ms)

時(shí)間PmaxPminPd用藥前用藥后1個(gè)月t值P值用藥后6個(gè)月t值P值113.75±10.01 115.43±8.73 -1.809 0.077 115.25±9.53 -1.908 0.063 68.50±6.16 69.02±7.00 -0.671 0.506 69.00±6.79 -0.683 0.498 45.25±8.46 46.41±7.35 -1.108 0.274 46.25±7.28 -1.225 0.227

2.3 影響Pd的因素 以Pd為因變量，以患者的年齡、BMI、血鈣、血磷、hsCRP、PTH、血25羥基維生素D以及使用唑來(lái)膦酸前患者Pmin、LAD和LVEF為自變量。多元線性回歸分析結(jié)果顯示使用唑來(lái)膦酸前患者LAD、Pmin和年齡是影響Pd的因素(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 多元線性回歸分析影響P波離散度的因素

3 討 論

P波離散度(Pd)是體表心電圖同一心動(dòng)周期不同導(dǎo)聯(lián)中最長(zhǎng)P波時(shí)限與最短P波時(shí)限的差值，反映了心房?jī)?nèi)部和心房間不同部位非均質(zhì)的電傳導(dǎo)及活動(dòng)[4]。心房顫動(dòng)有房?jī)?nèi)傳導(dǎo)延遲與房?jī)?nèi)不應(yīng)期縮短并離散的特征，近年研究表明Pd能在不同人群預(yù)測(cè)房顫發(fā)生的特異性敏感指標(biāo)[5]。正因如此，我們選擇Pd為研究指標(biāo)可以間接反映使用雙膦酸鹽與房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間的聯(lián)系。

雙膦酸鹽治療增加心房顫動(dòng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)最初是因Black等[1]在HORIZON-PFT研究觀察到，與安慰劑組相比，使用唑來(lái)膦酸組患者有更多的房顫事件(1.3%vs 0.5%)，進(jìn)而引發(fā)了人們對(duì)于使用雙膦酸鹽導(dǎo)致房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)注。Abrahamsen等[6]報(bào)道了一組來(lái)自丹麥人口數(shù)據(jù)庫(kù)資料的研究結(jié)果，使用雙膦酸鹽骨折患者較未使用雙膦酸鹽骨折患者房顫的發(fā)生率分別為20.6/1 000人(年)和16.5/1 000人(年)，HR為1.29(95%CI 1.17～1.41)，提示服用雙膦酸鹽后房顫風(fēng)險(xiǎn)有所增加，但是風(fēng)險(xiǎn)因素主要集中在老齡化及原有心血管疾病的骨折患者。但是隨后進(jìn)行的大部分Meta分析和回顧性分析結(jié)果并未顯示雙膦酸鹽的應(yīng)用會(huì)增加房顫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[2，7]。當(dāng)前對(duì)于使用雙膦酸鹽藥物相關(guān)性房顫的研究還處于初級(jí)階段，有待更多的國(guó)內(nèi)外多中心研究予以佐證。我們的研究結(jié)果顯示，骨質(zhì)疏松癥患者靜脈滴注5 mg唑來(lái)膦酸24 h后Pd與用藥前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，用藥后24 h對(duì)44例患者持續(xù)心電監(jiān)護(hù)未觀察到房顫的發(fā)生，但8例患者觀察到頻發(fā)房性早搏或房性心動(dòng)過(guò)速，推測(cè)使用唑來(lái)磷酸可能會(huì)在短期內(nèi)增大患者心房間或心房?jī)?nèi)非均質(zhì)性電傳導(dǎo)，使其出現(xiàn)房性異位心律。?lgezdi等[8]報(bào)道的在33例骨質(zhì)疏松患者接受唑來(lái)磷酸治療時(shí)行24 h動(dòng)態(tài)心電圖觀察，有5例患者出現(xiàn)房性異位心律，但未觀察到新發(fā)房顫，我們的觀察與其相符。與Black等[1]報(bào)道的在用藥30 d后發(fā)生心房顫動(dòng)不同，在隨后的1個(gè)月及6個(gè)月隨訪12導(dǎo)心電圖，8例前面觀察到頻發(fā)房性早搏或房性心動(dòng)過(guò)速的患者在后面的隨訪中未再觀察到房性心律失常的發(fā)生，Pd與用藥前相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，提示唑來(lái)磷酸并不增加骨質(zhì)疏松患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，我們觀察到骨質(zhì)疏松組與對(duì)照組P波離散度差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示骨質(zhì)疏松癥本身不會(huì)導(dǎo)致房顫發(fā)病率的增加。

有學(xué)者認(rèn)為雙膦酸鹽藥物通過(guò)降低血鈣磷濃度[9]，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)心律失常的敏感性增加，會(huì)增加房顫的發(fā)生，其機(jī)制與繼發(fā)性甲狀旁腺亢進(jìn)引起低鈣血癥的病理過(guò)程類似[10]，此外心房肌細(xì)胞已被證實(shí)對(duì)血鈣濃度降低具有高敏感性[11]。但HORIZON-PFT研究中發(fā)生房顫與未發(fā)生房顫的患者血鈣磷差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[1]，同樣我們通過(guò)多元回歸分析結(jié)果也顯示Pd與患者用藥前血鈣磷水平無(wú)明顯相關(guān)性，而與Pd有關(guān)的因素包括患者的左房?jī)?nèi)徑、用藥前最小P波時(shí)限和年齡等。因此對(duì)于雙磷酸鹽導(dǎo)致鈣磷酸鹽減少導(dǎo)致房顫這一觀點(diǎn)還需更多研究數(shù)據(jù)支持。由于心房擴(kuò)大后心房肌細(xì)胞肥大甚至引起超微結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，造成心房?jī)?nèi)各向異性傳導(dǎo)增大，造成P波離散度增大[12]，會(huì)增加房性心律失常的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。人群中房顫的患病率是隨年齡增加而升高，年齡因素是目前已知最基本的心房顫動(dòng)發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，隨著年齡增長(zhǎng)，心房肌纖維化逐漸明顯，心房肌內(nèi)非均質(zhì)性程度加重，進(jìn)而導(dǎo)致Pd增大，房顫及其他房性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)大幅增加。我們納入的44例患者平均年齡75歲，屬于心律失常高發(fā)人群，雖然在用藥后24 h未發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)，但是觀察到有8例患者房性心律失常的發(fā)生增加，因此對(duì)于使用雙磷酸鹽的老年骨質(zhì)疏松患者最好給予心電監(jiān)護(hù)或24 h動(dòng)態(tài)心電圖，密切觀察心電情況。

目前對(duì)于雙磷酸鹽藥物引起的房顫，其診斷和鑒別診斷標(biāo)準(zhǔn)還不明確，需要進(jìn)一步全面研究。盡管一些數(shù)據(jù)揭示長(zhǎng)期使用雙磷酸鹽藥物與房顫不良事件的增加有潛在相關(guān)性，但是所有可利用的數(shù)據(jù)及證據(jù)并不支持一個(gè)持續(xù)的相關(guān)性或存在因果關(guān)系，而且目前沒(méi)有一個(gè)明確的分子機(jī)制來(lái)解釋這種效應(yīng)[13]。我們的研究發(fā)現(xiàn)老年骨質(zhì)疏松患者應(yīng)用唑來(lái)磷酸24 h后有短暫的P波離散度增大，但是用藥后24 h及隨后的1個(gè)月和6個(gè)月隨訪心電圖均未發(fā)現(xiàn)心房顫動(dòng)，同時(shí)患者的骨密度及疼痛癥狀均改善，因此在未存在或未發(fā)現(xiàn)有房顫或其他心律失常事件的老年骨質(zhì)疏松患者，使用雙磷酸鹽治療骨質(zhì)疏松帶來(lái)的好處可能遠(yuǎn)高于潛在的房顫事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究不足之處包括樣本量較小，隨訪缺乏連續(xù)動(dòng)態(tài)心電圖的數(shù)據(jù)，同時(shí)缺乏更長(zhǎng)時(shí)間的觀察資料，有待今后進(jìn)一步研究。

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Influence of zoledronic acid on P-wave dispersion in osteoporotic patients.

LU Bing,LIU Ye,KONG Fan-rong,CHU Jing,HU Jian,FU Kun-fa.VIP Health Care Department,Jiangsu Province Geriatric Hospital,Nanjing 210024,Jiangsu, CHINA

ObjectiveTo explore the influence of zoledronic acid on P-wave dispersion(Pd)in patients with osteoporosis.MethodsForty-four osteoporotic patients in our hospital were recruited from January 2013 to January 2015,which all received intravenous injection of 5 mg zoledronic acid(Aclasta)once,and with proper hydration.The maximum P-wave duration(Pmax),minimum P-wave duration(Pmin),and changes of Pd were measured at baseline and 24 h,1 month,and 6 months after treatment.ResultsNone of the patients developed atrial fibrillation six months after zoledronic acid injection.Pd was increased significantly at 24 h after zoledronic acid injection[(45.25±8.46)ms vs (49.20±8.07)ms,P＜0.05],but Pd at 1 month[(46.41±7.35)ms]and 6 months[(46.25±7.28 ms)]after treatment showed no significant difference with the baseline(both P＞0.05).Multivariate linear regression showed that left atrial dimension (LAD),Pmin and age were associated with Pd(all P＜0.05).ConclusionZoledronic acid increases P-wave dispersion on short-term(within 24 hours after treatment),but no influence is found on long-term P-wave dispersion and new onset atrial fibrillation rate in osteoporotic patients.

Zoledronic acid;Osteoporosis;P-wave dispersion;Atrial fibrillation;Influence

R681

A

1003—6350（2016）04—0571—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.04.019

2015-09-17)

江蘇省衛(wèi)計(jì)委保健局資助項(xiàng)目（編號(hào)：BJ14015）

傅坤發(fā)。E-mail：fukunfa@126.com