周偉民 高 陽 劉永明 岑 蓉 徐玉萍 旬陪軍 韓 萍 徐 燕

?

中醫(yī)藥與高血壓內皮功能障礙的研究進展

周偉民1高 陽2劉永明3岑 蓉3徐玉萍3旬陪軍3韓 萍3徐 燕3

目的高血壓病是我國最常見的慢性病之一，動脈壓的持續(xù)升高可導致靶器官如心、腦、腎和視網膜等臟器的損害。而在高血壓的發(fā)生發(fā)展過程中血管內皮功能紊亂發(fā)揮著重要的作用?，F(xiàn)代臨床中藥藥理研究顯示，中藥可以很好改善血管內皮功能，從而為防治高血壓提供一條新思路，現(xiàn)綜述近年來關于血管內皮的相關報道以及中醫(yī)藥與高血壓內皮之間的研究。

高血壓；內皮功能障礙；中醫(yī)藥療法；心主血脈

高血壓病既是一種常見的、多發(fā)的疾病，又是多種疾病的病因。其確切的發(fā)病機制至今還值得廣大的科研工作者和醫(yī)務工作者去探尋，目前對高血壓的認識主要集中在以下環(huán)節(jié)：①腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活；②內皮功能紊亂；③交感神經系統(tǒng)活性亢進；④腎性水鈉潴留；⑤胰島素抵抗等[1]。高血壓可以引起多系統(tǒng)損害，導致心臟、腎臟、腦、眼等的實質病變和血管病變，并引起臟器功能不全及衰竭。高血壓的整個病理生理過程中，內皮功能損傷起著極其重要的影響作用，同時，高血壓又加劇動脈粥樣硬化的發(fā)展進程，繼而增大心血管危險事件的發(fā)生概率。因此在高血壓的發(fā)生發(fā)展中，內皮功能障礙扮演了不可替代的角色，內皮功能障礙是“內皮-高血壓-心血管事件”鏈的發(fā)起者和執(zhí)行者[2]。有研究提示[3]一開始就對血管內皮功能進行保護不但能夠治療高血壓，而且還能降低心血管事件的發(fā)生率。

1 內皮功能與內皮功能紊亂

血管內皮細胞(VEC)是一層連續(xù)覆蓋整個血管腔表面的扁平細胞,內襯于血管內壁上,為血流提供光滑的表面,維持血液的正常流動。內皮細胞主要通過合成和釋放ET、NO、PGI2等調節(jié)血管張力，維持正常血壓[4]。血管內皮張力的調節(jié)依賴于內皮舒張因子(EDRFs)及內皮收縮因子(EDCFs)[2]。自His于1865年首次提出內皮這一概念以來，人們對血管內皮研究逐漸深入。內皮功能紊亂與高血壓的發(fā)生發(fā)展之間的相互關系已是目前的一個研究熱點。血管內皮功能紊亂指內皮細胞由于外源物質或內在代謝(如高血壓、氧自由基、吸煙等)的刺激，導致內皮細胞失去正常功能。其病理生理變化過程為血管痙攣—血管異常收縮—血栓形成—血管增生。內皮功能紊亂是形成高血壓的機制之一，同時高血壓又能進一步加重內皮功能障礙[5]。內皮功能的紊亂貫穿了高血壓的整個病理生理過程。

2 內皮功能紊亂與高血壓發(fā)病機制

高血壓狀態(tài)下，血管壁的張力會增加，同時刺激內皮細胞產生和釋放包括內皮素在內的血管收縮因子以及各種生長因子，此時，由于血管壁增加的張力與高血壓狀態(tài)下升高的血流切應力并不匹配，導致血管平滑肌細胞(VSMC)的相對不足，從而導致血管內膜之下的膠原增加，血管壁的增厚以及血管彈性的下降。在這個過程中，外周阻力相應增高，血管收縮及舒張功能紊亂，引起血管痙攣等改變，反饋性的加重VEC的損害[6]。高血壓的產生與血管內皮細胞合成和釋放的收縮血管活性因子ET、AngII有著密切的聯(lián)系。研究顯示[7]高血壓時血管內皮受到損傷，進一步導致血管內皮分泌的ET與NO失衡。在高血壓以及其他心血管疾病時,上述平衡被打破,即血管內皮功能紊亂主要表現(xiàn)為內皮依賴性舒張功能減弱和 (或)內皮依賴性收縮功能增強,這主要因為各種原因造成內皮源性NO生物利用度降低。NO亦即內皮衍生性舒張因子 (EDRF) 由VEC產生,是體內最重要的舒血管物質，當 NO合成、釋放障礙或失活增加時?？芍卵獕荷遊4]。NO的生成與L-精氨酸及NOS密切相關，調節(jié)血管張力的一氧化氮合酶主要為內皮型一氧化氮合酶(eNOS)[8]。有研究表明eNOS與miRNA-24、T型鈣通道有關，而miRNA-24主要參與內皮細胞增殖[9,10]，T型鈣通道能夠聚集eNOS，從而促進血管內皮釋放NO來維持正常血壓[11]。高血壓時體內NO水平下降，同時下降的嚴重程度與血壓的嚴重程度成正相關關系[12]。Houston Mar等[13]研究得出使用NO口服劑能有效的降低系統(tǒng)血壓。Milger K等[14]認為西地那非和NO在降低平均肺動脈壓水平方面，NO甚至更值得推薦使用。因此糾正血管內皮功能失調，增加NO水平今后將是新型抗高血壓藥物的研究方向。

3 傳統(tǒng)醫(yī)學對高血壓內皮功能紊亂的研究進展

3.1 中醫(yī)對高血壓病因病機的認識中醫(yī)古文獻中并無高血壓病名, 根據(jù)高血壓患者的臨床表現(xiàn)，本病可歸于中醫(yī)學“眩暈”“頭痛”等的范疇。眾多醫(yī)家對于高血壓的病機有著獨到的見解，同時也普遍認為其與機體的氣血陰陽失調有關?，F(xiàn)代則認為與高血壓病癥相關的臟腑主要是肝、腎、脾，可以影響至氣、血，其病機主要在于情志失調、飲食不節(jié)、久病過勞以及先天稟賦異常。

3.2 高血壓病中醫(yī)臨床辨證分型的研究現(xiàn)狀高血壓的中醫(yī)辨證比較有說服力的是嚴格按照2007年頒布的《中藥新藥治療高血壓病的臨床研究指導原則》[15]及各版中醫(yī)學教材對眩暈、頭痛辨證的相關論述，將本研究中醫(yī)辨證分為肝陽上亢證、肝腎陰虛證、氣陰兩虛證、痰濕壅盛證、陽氣虛衰證?？梢钥闯觯嗅t(yī)辨證眩暈大抵從虛實入手，以肝陽亢盛、痰濕壅盛為主的實證和以陰虛、陽虛為主的虛證占著主導地位，對于瘀血阻滯所致眩暈類型提及較少，近年來才逐漸增加，然而，有關報道表明因瘀所致高血壓實際上占著很大比例，特別是痰瘀互結。王麗穎等[16]通過流行病學調差方法分析高血壓癥候類型，結果得出痰瘀互結型占大多數(shù)。

3.3 從心主血脈論治高血壓病血管內皮在中醫(yī)里屬于脈的范疇，脈為奇恒六腑之一，其為血之府，氣血運行的通道，具有“藏而不瀉”的特征，約束著氣血在內運行，正如《靈樞·決氣》所描述：“壅遏營氣，令無所避，是謂脈?！保淮送?，“六腑以通為用”，脈的通暢與否關系到血液運行是否順暢，脈的生理功能失調，容易導致血瘀、痰凝等一系列病理變化；脈的生理功能又與心息息相關，《黃帝內經》曰：“心者，生之本，神之變，其華在面，其充在血脈”，全身之血，都需在脈中運行，而運行的力量來源于心氣的推動，心氣推動血液周流全身、濡養(yǎng)全身，故又有心主血脈之說。高血壓為慢性病，病程久，久病易入血；現(xiàn)代人好食肥甘厚膩，日久易生痰，若心主血脈功能失調，無法推動氣血運行，血行不利，則瘀易成，加之本易生痰之體，極易形成痰瘀互結，因此，從心主血脈方向治療此類型的高血壓也應有一定前景。郭維琴[17]以“心主血脈”為理論基礎，從活血化瘀法入手治療高血壓便卓有療效。

3.4 中藥藥理作用與高血壓內皮功能紊亂研究中醫(yī)藥在改善高血壓血管內皮方面具有獨特的優(yōu)勢。目前對于中醫(yī)藥治療高血壓病機制的研究還處于探索階段，但是中醫(yī)藥治療高血壓以及血管內皮功能障礙的研究確屢見報道。雍蘇南等[18]使用復方七芍降壓片(三七、白芍、桑寄生、杜仲、丹參、天麻、蘿芙木、地龍、葛根、炒香附、甘草)干預自發(fā)性高血壓大鼠，發(fā)現(xiàn)復方七芍降壓片能明顯調節(jié)內皮損傷,其能夠降低血清炎癥因子 IL-6、IL-8 及 TNF-α水平，從而使血管內皮細胞釋放的NO 和前列腺素增加，從而發(fā)揮良好的降壓效果。黃丹娥等[19]認為復方芪麻膠囊(黃芪、天麻、茯苓、澤瀉、法半夏、化橘紅、川芎)能夠有效降低原發(fā)性高血壓舒張壓和收縮壓，能顯著升高血管舒張因子NO水平，并降低血管收縮因子 ET 及 AngⅡ水平。此外,隸屬于中醫(yī)學中的苗藥也對ET、NO等有著一定的影響，蔡金等觀察苗藥通竅化栓方，便發(fā)現(xiàn)其能夠改善血管內皮功能，改善ET和NO的平衡[20]。近幾年研究顯示活血化瘀為主要功效的單味中藥對于內皮功能的改善也屢見報道；Han Lei等[21]研究銀杏葉提取物，便得出銀杏葉提取物對于血管內皮有良好的保護作用，Wang Ming等[22]也報道三七、川芎提取物能夠延緩細胞的衰老。這一定程度上為我們從心主血脈論治高血壓病提供科學的理論依據(jù)。

4 展望

綜上所述,血管內皮功能紊亂與高血壓之間有著密不可分的聯(lián)系，控制血管內皮功能紊亂能有效地控制高血壓，而中醫(yī)藥能夠有效改善內皮功能，特別是從“心主血脈”理論出發(fā)，以益氣活血、化瘀通絡之法改善高血壓癥狀上有著廣闊的前景；中藥對血管內皮細胞分泌功能異常有明顯的改善作用，在臨床應用上有較為廣闊的空間。但還有很多中藥的作用機制不明,有待進一步深入研究。

[1] 中國老年學學會心腦血管病專業(yè)委員會,降壓治療保護血管功能共識專家組.降壓治療保護血管功能中國專家共識[J].中華高血壓雜志,2013,21(3):215-218.

[2] Tang EHC, Vanhoutte PM. Endothelial dysfunction: a strategic target in the treatment of hypertension[J].Pflugers Archiv European Journal of Physiology，2010,459(6):995-1004.

[3] K J Diehl, B R Weil, J J Greiner, et al.Impaired endogenous fibrinolytic capacity in prehypertensive men[J].Journal of Human Hypertension，2015,29(8):468-472.

[4] Chantal Dessy,Olivier Feron,Jean-Luc Balligand.The regulation of endothelial nitric oxide synthase by caveolin: a paradigm validated in vivo and shared by the”endothelium-derived hyper polarizing factor”[J].Pflügers Archiv,2010,459(6):817-827.

[5] Caroline Bleakley, MD, MRCP, et al. Endothelial Function in Hypertension: Victim or Culprit?[J].The Journal of Clinical Hypertension,2015,17(8):651-654.

[6] Rekhviashvili A, Giorgobiani T, Minashvili A, et al.Influence of circadian blood pressure profile on endothelial function in patients with and without arterial[J].Georgian Medical News,2015(240):29-32.

[7] Wang Jing,Tao YM, Cheng XY,et al.Vascular?endothelial?growth factor affects dendritic cell activity in hypertensive disorders of pregnancy[J].Mol Med Rep,2015,12(3):3781-3786.

[8] De Jesus M J,Girard P,Bourgeouis M,et al.Tube spin satellites: afast track approach for process development with animal cells usingshaking technology[J].Biochem Eng J，2004，17(3): 217 -223.

[9] Kumar S,Sun X,Wiseman DA,et al.Hydrogen peroxide decreases endothelial nitric oxide synthase promoter activity through the inhibition of Sp1 activity[J].DNA Cell Biol,2009,28(3): 119-129.

[10] Ma Y,Wang B,Gong B,et al.miR-24 improves β-like globin gene expression through targeting Sp1[J].Chin J Biotech,2013,29(7): 946-954.

[11] Svenningsen Per,Andersen Kenneth,Thuesen Anne D,et al.T-type Ca(2+) channels facilitate NO-formation, vasodilatation and NO-mediated modulation of blood pressure[J]. Pflugers Arch,2014,466(12):2205-2214.

[12] 劉永生,韓洪波.內皮型一氧化氮合酶基因多態(tài)性與原發(fā)性高血壓發(fā)病相關性的研究[D]吉林:吉林大學第二臨床學院.2014.

[13] Houston Mark, Hays Laurie. Acute effects of an oral nitric oxide supplement on blood pressure, endothelial function,and vascular compliance in hypertensive patients[J].Clin Hypertens,2014,16(7):524-529.

[14] Milger Katrin, Felix Janine F,Voswinckel Robert,et al.Sildenafil versus nitric oxide for acute vasodilator testing in pulmonary arterial hypertension[J].Pulm Circ,2015,5(2):305-312.

[15] 中藥新藥治療高血壓病的臨床研究指導原則[J].中醫(yī)藥臨床雜志, 2007,19(2): 118-119.

[16] 王麗穎,李元,李娜,等.1508例高血壓病患者中醫(yī)證候分布調查研究[J].中華中醫(yī)藥雜志,2010,25(12):1960-1963.

[17] 劉玉霞,王亞紅.郭維琴教授從”心主血脈”治療高血壓病[J].吉林中醫(yī)藥,2013,33(2):119-121.

[18] 雍蘇南,張穩(wěn),譚超,等.復方七芍降壓片對SHR內皮損傷的干預作用[J].中國醫(yī)學創(chuàng)新,2015,12(31):10-13.

[19] 黃丹娥,黃琳,曾巧煌,等.復方芪麻膠囊對自發(fā)性高血壓大鼠血壓及血清NO、ET、AngⅡ的影響[J].廣東藥學院學報,2015,31(6):791-794.

[20] 蔡金,唐朝政,王梅,等.苗藥通竅化栓方對急性腦梗死病人ET和NO的影響[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志,2015,13(18)：2051-2054.

[21] Han Lei,Li Minggao.Protection of vascular endothelial cells injured by angiotensin II and hypoxia in vitro by Ginkgo biloba (Ginaton)[J].Vasc Endovascular Surg,2013,47(7):546-550.

[22] Wang Ming,Lei Yan.Time-effect relationship of extracts from ginseng, notoginseng and chuanxiong on vascular endothelial cells senescence[J].Chin J Integr Med,2014,20(10):758-763.

Research Progress of Traditional Chinese Medicine and Endothelial Dysfunction with Hypertension

ZHOU Weimin1GAO Yang2LIU yongming3CHEN Rong3XU Yuping3XUN Peijun3HAN Ping3XU yan3

(1. Grade 2014 Graduate, College of Shuguang Clinical Medicine, Shanghai University of TCM, Shanghai 200021, China;2. Grade 2014 Graduate, College of Shuguang Clinical Medicine, Shanghai University of TCM, Shanghai 200021, China;3. Cardiovascular Department, Shuguang Hospital affiliated to Shanghai University of TCM, Shanghai 200021, China)

Hypertension is one of the most common chronic diseases in our country. The rising blood pressure can damage target organs such as heart, brain, kidney and retina. Endothelial dysfunction plays an important role in the process of the occurrence of hypertension development. Modern clinical Chinese medicine pharmacological studies have shown that traditional Chinese medicine can improve endothelial function, so that provide a new kind of way to treat hypertension.

Hypertension; Endothelial dysfunction; therapy of TCM; Heart governing blood and vessels

1.上海中醫(yī)藥大學曙光臨床醫(yī)學院碩士研究生2014級(上海 200021)；2.上海中醫(yī)藥大學曙光臨床醫(yī)學院碩士研究生2013級(上海 200021)；3.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院心血管內科(上海 200021)

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.22.070

1003-8914(2016)-22-3378-03

?慧穎

2016-04-27)