李海濤

哈藥集團(tuán)制藥總廠科研開(kāi)發(fā)中心 150000

試論阿奇霉素合成工藝的改進(jìn)

李海濤

哈藥集團(tuán)制藥總廠科研開(kāi)發(fā)中心 150000

本文主要對(duì)阿奇霉素的合成工藝的改進(jìn)問(wèn)題進(jìn)行研究，在實(shí)驗(yàn)中，主要的原料是紅霉素A肟（Ⅰ），并且使用一鍋煮的方式，進(jìn)而合成了阿奇霉素前體氮紅霉素（Ⅳ），再通過(guò)甲基化反應(yīng)，能夠得到阿奇霉素的一水化合物（V），在此基礎(chǔ)上，又進(jìn)行了重結(jié)晶，獲得的制品是阿奇霉素二水化合物（Ⅵ），通過(guò)對(duì)原料化合物Ⅰ進(jìn)行計(jì)算，在一系列的作用下可以得到反應(yīng)化合物V，進(jìn)而在重結(jié)晶的作用下能夠獲得穩(wěn)定的化合物Ⅵ，其總收率可以達(dá)到81%，經(jīng)過(guò)高效液相檢測(cè)以后，w（Ⅵ）為98.4%。

阿奇霉素；硼氫化鉀；氮紅霉素；一鍋煮

在第二代紅霉素中，最主要的代表品種應(yīng)該是阿奇霉素，這也是當(dāng)前應(yīng)用最為廣泛的抗生素藥物之一，不但價(jià)格適中，而且應(yīng)用效果也十分顯著，因此,受到人們的關(guān)注。在制備的過(guò)程中，主要是在紅霉素A肟（Ⅰ）基礎(chǔ)上，通過(guò)貝克曼重排反應(yīng)的作用下獲得了紅霉素6，9-亞胺醚（Ⅱ），再加以進(jìn)一步的還原以后，可以得到氮紅霉素（Ⅳ），再與甲基化之后所獲得的阿奇霉素一水合物（Ⅴ）進(jìn)行結(jié)合，最終在重結(jié)晶的作用下獲得了阿奇霉素二水合物（Ⅵ）這一物質(zhì)。在對(duì)阿奇霉素進(jìn)行合成制備的過(guò)程中，主要的技術(shù)核心在于貝克曼重排下對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行還原，在化合物Ⅰ的幫助下，能夠得到三種產(chǎn)物，目前主要應(yīng)用的重排產(chǎn)物方式有兩種，即催化還原法和硼氫化鈉還原法，兩種方法各有千秋，具有不同的特色。本文重點(diǎn)對(duì)阿奇霉素的合成工藝的改進(jìn)情況進(jìn)行分析，希望對(duì)今后的制備工作有所幫助。

1、實(shí)驗(yàn)

1.1 儀器和試劑

BrukerARX-400核磁共振儀，ZAB-HS質(zhì)譜儀，XT-4A型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀。HPLC系統(tǒng)由日本HITACHI公司的L-7100泵、L-7300柱溫箱、L-7420紫外-可見(jiàn)分光光度檢測(cè)器和T-2000色譜工作站組成。標(biāo)樣和樣品均自制。乙腈為GR，KH2PO4為AR級(jí)，水為超純水。其余試劑均為AR。紅霉素A購(gòu)自西安制藥廠[w（結(jié)晶水）=5%]。

1.2 HPLC分析條件

HPLC分析條件：色譜柱為 150mm×4.6mm，填料InertsilODS-3，粒徑5μm，流動(dòng)相為V（CH3CN）：V（H2O）=90：10，流速0.8mL/min，柱溫30℃，紫外檢測(cè)波長(zhǎng)205nm。

1.3 一鍋煮合成化合物Ⅳ

在容積為 250mL的三口瓶中，先后加入適量的甲醇以及化合物Ⅰ，分別是50mL和10g，將其進(jìn)行冰浴冷卻，確保達(dá)到5℃，再在其中加入適量的甲苯磺酰氯，緊接著加入適當(dāng)?shù)乃?5mL，制備成w（NaOH）為20%的水溶液控制反應(yīng)液，對(duì)其pH值進(jìn)行測(cè)量，結(jié)果是6至7。在大約一個(gè)小時(shí)以后能夠得到化合物Ⅱ以及Ⅲ。在反應(yīng)液中適當(dāng)?shù)募尤?0mL的二乙胺，降低反應(yīng)液中的溫度，令其達(dá)到-20℃，在一小時(shí)以后再加入適當(dāng)?shù)腒BH4，劑量為4g，將其與催化劑共同反應(yīng)，隨即將溫度進(jìn)一步升高，達(dá)到5℃，在反應(yīng)10小時(shí)以后，再在其中加入適當(dāng)?shù)牟蝗芪?00mL，等待溶解，對(duì)pH值進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果為9，在分層以后，在有機(jī)層中加入適量的水，進(jìn)行稀釋，測(cè)得pH值為4，再進(jìn)一步的分層，在水層中加入適當(dāng)?shù)囊掖?，?duì)其進(jìn)行混合酸調(diào)，測(cè)得pH值為3，在進(jìn)行水解反應(yīng)以后的半小時(shí)，加入100mL的CHCl3，調(diào)節(jié) pH值為 9.5，再進(jìn)行分層，經(jīng)過(guò)兩次水洗滌以后，使用無(wú)水Mg2SO4進(jìn)行干燥，最終獲得化合物Ⅳ的氯仿溶液。

1.4 化合物Ⅴ的合成

合成化合物Ⅴ的過(guò)程中，主要是將之前制備所得的氯仿溶液進(jìn)行升溫處理，將溫度控制在40℃，保持在這一狀態(tài)下，在其中加入適當(dāng)?shù)募兹┮约凹姿?，分別為2.4mL和1.1mL，對(duì)其加熱處理，直到回流，在進(jìn)行反應(yīng)以后的6小時(shí)不再加熱，為了中止反應(yīng)，在溶液中加入適當(dāng)?shù)?50mL乙醇以及 100mL的水，使用w（H2SO4）為18%的稀硫酸對(duì)pH值進(jìn)行調(diào)節(jié)，得到pH為3.8，進(jìn)行分層處理，再使用w（NaOH）為20%的水溶液對(duì)pH值進(jìn)行調(diào)節(jié)，結(jié)果pH是9，從中能夠得到一種白色固體，經(jīng)過(guò)測(cè)量化合物Ⅴ的質(zhì)量是8.9g，在HPLC的作用下進(jìn)行檢測(cè)，結(jié)果w（Ⅴ）的結(jié)果是94.2%。

1.5 化合物Ⅵ的合成

將上步得到的化合物Ⅴ用 26.1mL的丙酮溶解后，滴加60.9mL的水，攪拌6小時(shí)后過(guò)濾，得到8.1g化合物Ⅵ，通過(guò)HPLC測(cè)得w（Ⅵ）=98.4%。以化合物Ⅰ計(jì)算，合成化合物Ⅵ的總收率為81%。

2、結(jié)果

在進(jìn)行阿奇霉素合成的過(guò)程中，合成化合物Ⅱ的過(guò)程中會(huì)有少量的化合物Ⅲ的存在，在進(jìn)行還原的過(guò)程中，主要是在少量化合物Ⅱ出現(xiàn)構(gòu)型轉(zhuǎn)化的過(guò)程，轉(zhuǎn)化為化合物Ⅲ。在過(guò)去的合成工藝制備的過(guò)程中，采用的還原劑是硼氫化鈉，但是這一還原劑對(duì)于化合物Ⅲ來(lái)說(shuō)，并不容易進(jìn)行還原，在使用新的還原劑硼氫化鉀以后，這一問(wèn)題得到了有效的解決，在成本上也得到了明顯的降低。同時(shí)，也增加了對(duì)貝克曼重排產(chǎn)物的利用度。另外，本文采用“一鍋煮”工藝路線，簡(jiǎn)化了操作，提高了原料的利用度。用對(duì)氮紅霉素硼酸酯水解取代對(duì)阿奇霉素硼酸酯的水解，使硼酸酯的水解非常徹底，同時(shí)也避免了克拉定糖的脫落。在本合成路線中，所有中間體都不需要分離和純化，以化合物Ⅰ計(jì)算，合成得到穩(wěn)定的化合物Ⅵ的總產(chǎn)率可以達(dá)到81%，通過(guò)HPLC測(cè)得w（Ⅵ）=98.4%。

3、討論

阿奇霉素是對(duì)紅霉素A結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾后產(chǎn)生的衍生物，是第一個(gè)15元大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，其與紅霉素在抗菌機(jī)制上具有共同性，但其結(jié)構(gòu)的改變，使其堿性更強(qiáng)，對(duì)酸穩(wěn)定，抗菌譜比紅霉素更廣，特別是對(duì)革蘭氏陰性菌作用增強(qiáng)。目前廣泛應(yīng)用于國(guó)內(nèi)的抗感染類疾病的臨床治療中，其制劑的銷售金額和用藥數(shù)量不斷增長(zhǎng)，市場(chǎng)前景良好，前景非常廣闊。阿奇霉素的合成是以紅霉素A為原料，經(jīng)過(guò)肟化制得紅霉素肟（Ⅰ）、貝克曼重排制得紅霉素醚化物（Ⅱ、Ⅲ）、經(jīng)硼氫化鈉或氫氣還原制得氮雜紅霉素（Ⅳ）和甲基化反應(yīng)得到阿奇霉素（Ⅴ）。在阿奇霉素的合成中，合成工藝技術(shù)已經(jīng)相當(dāng)成熟，成本控制及簡(jiǎn)化操作是目前大家研究的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。本研究力求在保證質(zhì)量收率的前提下，以紅霉素肟為原料，不提出中間體，直接制得阿奇霉素粗品，縮短反應(yīng)周期，提高反應(yīng)速度，去除中間體提取、烘干步驟，減少物料消耗，降低生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

由化合物Ⅰ經(jīng)貝克曼重排反應(yīng)制得紅霉素醚化物時(shí)生成化合物Ⅱ、Ⅲ的混合物，且在還原的環(huán)境下也會(huì)有化合物Ⅱ的構(gòu)型轉(zhuǎn)化為化合物Ⅲ，采用硼氫化鈉為還原劑，不易將化合物Ⅲ還原，而采用金屬催化還原，可以將化合物Ⅱ、Ⅲ兩種構(gòu)型一并轉(zhuǎn)化為化合物Ⅳ，且轉(zhuǎn)化率高、化合物Ⅳ質(zhì)量好?？紤]到產(chǎn)品收率、藥品質(zhì)量及用藥安全，因此選擇金屬催化還原，所用金屬催化劑經(jīng)簡(jiǎn)單再生處理后，可重復(fù)利用50次以上，徹底失活后，返回廠家重新加工處理，這樣不僅大大降低了生產(chǎn)成本，且保證了阿奇霉素的質(zhì)量。

目前，在國(guó)內(nèi)阿奇霉素生產(chǎn)工藝和技術(shù)水平與國(guó)外有著較大差距的情況下，要促進(jìn)阿奇霉素產(chǎn)品的市場(chǎng)充分發(fā)展，應(yīng)該努力提高產(chǎn)品的技術(shù)含量和生產(chǎn)水平，研究具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和低成本的阿奇霉素合成新工藝，能解決貴族藥品平民化的問(wèn)題，必將推動(dòng)我國(guó)醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，進(jìn)一步優(yōu)化阿奇霉素的生產(chǎn)工藝條件，實(shí)現(xiàn)操作簡(jiǎn)單、成本低廉和環(huán)境更友好性是今后研究的目標(biāo)。

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TQ465

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1672-5018（2016）10-083-01