石剛

哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

頭孢曲松鈉結(jié)晶工藝研究進(jìn)展探析

石剛

哈藥集團(tuán)制藥總廠 150000

頭孢曲松鈉作為頭孢菌素類抗生素的一種，在抗菌藥物里面扮演著重要的角色。對此，本文主要對頭孢曲松鈉的基本現(xiàn)狀進(jìn)行分析，并對其制備工藝及其不同環(huán)境下對產(chǎn)品帶來影響的現(xiàn)象進(jìn)行研究，從而對頭孢曲松鈉結(jié)晶工藝研究在未來領(lǐng)域中的發(fā)展做出了展望，筆者依據(jù)多年經(jīng)驗(yàn)提出合理化建議，提供給相關(guān)人士，供借鑒。

頭孢曲松鈉；結(jié)晶工藝；分析

由于頭孢曲松鈉屬于國家的基本藥物之一，和其他頭孢菌素比較有著較多的優(yōu)勢，如較好的抗菌效果、較強(qiáng)的穩(wěn)定性能等，在我國相關(guān)領(lǐng)域得到了較多的認(rèn)可。當(dāng)前，我國頭孢曲松鈉有著較高的成本，而產(chǎn)品具有的純度、澄清度等有關(guān)指標(biāo)和國外同種類產(chǎn)品之間存在較大的差異性，諸多廠家所生產(chǎn)出來的頭孢曲松鈉已經(jīng)不能滿足當(dāng)前藥典的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，而僅僅當(dāng)作原料進(jìn)行銷售。其根本原因主要是由于頭孢曲松鈉的生產(chǎn)需要不斷提高，依據(jù)這種現(xiàn)象，本文主要著重描寫頭孢曲松鈉的制備工藝，并提出合理化的展望。

1、頭孢曲松鈉的發(fā)展現(xiàn)狀

頭孢曲松鈉，又稱頭孢三嗪，化學(xué)名稱為(6R,7R)-7-2[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酞]氨基]-8-氧代-3-[(1,2,5,6-四氫-2-甲基-5,6-二氧代-1,2,4-三嗪-3-基)硫代]甲基]-5-硫代-1氮雜雙環(huán)〔4.2.0]辛-2-烯-2-羥酸二鈉鹽三倍半水合物，本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭無味，易溶于水，微溶于甲醇，幾乎不溶于乙醚。

頭孢曲松鈉是新型、長效、廣譜的第三代半合成頭孢菌素類抗生素，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮殺菌作用，對絕大數(shù)革蘭陰性菌和陽性菌均具有高效抗菌活性，是目前國家批準(zhǔn)的22種臨床應(yīng)用的頭孢類抗生素制劑品種之一。

2、頭孢曲松鈉的制備工藝

由頭孢曲松鈉的結(jié)構(gòu)式可以看出，它是由 7-氨基頭孢烷酸(7-ACA)母核，硫代三嗪雜環(huán)和氨噻肟側(cè)鏈酸三部分構(gòu)成，故該品可以看作是由7-ACA分別與后兩者縮合而得，這也就使得在理論上頭孢曲松鈉有兩條經(jīng)典合成工藝路線:第一條是以7-ACA為原料，先進(jìn)行7位氨噬厲雜環(huán)N-酞化反應(yīng)，再進(jìn)行3位三嗦雜環(huán)取代(簡稱“先7位后3位”)；第二條是以7-ACA為原料，先經(jīng)3位三嗪雜環(huán)取代，再進(jìn)行7位側(cè)鏈氨噻肟雜環(huán)的N-酞化反應(yīng)(簡稱“先3位后7位”)?！跋?位后3位”的合成路線是一條經(jīng)典的反應(yīng)路線，具有簡潔方便的特點(diǎn)，在理論上無懈可擊，但在實(shí)際應(yīng)用中存在許多缺點(diǎn)。該工藝實(shí)際上是以頭孢噻肟為原料，即7-ACA先在C-7位與氨噻肟雜環(huán)縮合成頭孢噻肟，再在C-3位與三嗪雜環(huán)縮合，但由于先上7位側(cè)鏈后頭孢的空間位阻增大，使得3位的縮合反應(yīng)十分困難，常常要借助如三甲基硅碘(Me3SiCH2I)、碘化鉀(KI)之類比較昂貴的催化劑，并且產(chǎn)品質(zhì)量不易控制、收率低，合成成本較高，僅適合于生產(chǎn)頭孢唆肪的工廠作不合格產(chǎn)品的再生利用，除此之外一般意義不大。因此，“先3位后7位”的合成路線是目前國內(nèi)外工業(yè)化生產(chǎn)的首選工藝，它是以7-ACA為原料，先在C-3位與三嗓雜環(huán)縮合成 7-ACT,再在C-7位與氨噻肟乙酸進(jìn)行酰化。目前C-7位酰化反應(yīng)主要有酰氯法、活性磷脂法、活性硫脂法等。

3、影響頭孢曲松鈉質(zhì)量的因素

3.1 溶析結(jié)晶溫度

溶析結(jié)晶過程是一個(gè)復(fù)雜的多相傳熱、傳質(zhì)過程，溫度是控制結(jié)晶成核和晶體生長的一個(gè)重要因素。溫度升高，成核與晶體生長的速率都會升高，但工業(yè)結(jié)晶過程一般都會力圖避免初級成核(如加入晶種，引人物理場等)。相關(guān)人員在鹽酸大觀霉素溶析結(jié)晶研究中也發(fā)現(xiàn)溫度升高，產(chǎn)品的粒度增大。有機(jī)藥物分子一般是熱敏性的，溫度升高也會加劇頭孢曲松鈉的降解，而且雜質(zhì)分子也更易結(jié)晶析出，致使產(chǎn)品的純度降低。另外。頭孢曲松鈉具有正溶解度。溫度升高一般會導(dǎo)致結(jié)晶收率下降。因此，選擇合適的結(jié)晶溫度是頭孢曲松鈉結(jié)晶工藝優(yōu)化的一個(gè)重要目標(biāo)之一。

3.2 結(jié)晶母液初始濃度

溶析結(jié)晶過程中溶析劑加入點(diǎn)處的過飽和度水平很高，容易在瞬間產(chǎn)生大量初級晶核并形成聚集體，進(jìn)而發(fā)生母液包藏現(xiàn)象，影響晶體產(chǎn)品質(zhì)量(晶形、產(chǎn)品粒度分布、純度等。結(jié)晶母液初始濃度越大，溶析劑加入點(diǎn)處的局部過飽和度也就越大，聚集越嚴(yán)重。對頭孢曲松鈉溶解度的研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)晶母液初始濃度越小，結(jié)晶過程的理論收率越低，相同結(jié)晶設(shè)備的生產(chǎn)能力也越低。

4、總結(jié)

由于結(jié)晶屬于科學(xué)和學(xué)科的結(jié)合體，在結(jié)晶的過程中所要控制的環(huán)節(jié)諸多，影響的因素也較為繁瑣，結(jié)晶母液里面所含有的粒子粒度、具體的分布情況等都存在不確定性，往往隨著時(shí)間而發(fā)生變化，和相應(yīng)的流體力學(xué)、固液作用等都息息相關(guān)，從而促使結(jié)晶過程逐漸成為了諸多固態(tài)藥物生產(chǎn)的一大難題。除了對上述材料分析操作因素影響產(chǎn)品品質(zhì)以外，其他操作的基本要求也應(yīng)當(dāng)引起重視。相關(guān)人員還對結(jié)晶產(chǎn)品的洗滌、干燥環(huán)節(jié)等方面都會在某種程度上對產(chǎn)品質(zhì)量帶來影響。

除此之外，相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員在溶析結(jié)晶的時(shí)候容易出現(xiàn)聚結(jié)的情況，將超聲波等有關(guān)設(shè)備引進(jìn)到實(shí)驗(yàn)場地，能夠有效的將晶體所產(chǎn)生的聚結(jié)程度加以完善，從而將產(chǎn)品效率加以提升。由于頭孢曲松鈉在合成的過程中有著諸多的步驟，工藝路線比較長，等到結(jié)成晶體以后所具有的成本就變得相當(dāng)繁瑣，這樣就需要采取精制純化的形式帶來一定的困難。因此，影響該物品的產(chǎn)品水平有著諸多的因素，相關(guān)研究人員在對創(chuàng)新的生產(chǎn)工藝進(jìn)行研究的過程中，不但要對分離純化方面所產(chǎn)生的因素進(jìn)行分析，而且還需要對該藥物在合成影響引起高度重視，為分離精制提供諸多的方便，同時(shí)也將產(chǎn)品的水平加以提升。與該藥物熱力學(xué)的有關(guān)研究進(jìn)行對比，所產(chǎn)生的結(jié)晶研究沒有較大的進(jìn)展，這在一定程度上約束了該藥物發(fā)展的腳步。

5、前景展望

因?yàn)樗幤纺玫脚R床應(yīng)用的過程中所產(chǎn)生的不良反應(yīng)，除了與藥品本身性質(zhì)之外，還有可能和藥品中存在的雜質(zhì)有一定的聯(lián)系。相關(guān)人員通過對β-內(nèi)酰胺抗生素所產(chǎn)生的過敏反應(yīng)進(jìn)行了研究，通過實(shí)驗(yàn)可知由于抗生素所導(dǎo)致的過敏原因并不是藥物自身引起的，而是和藥物里面所具有的相關(guān)雜質(zhì)存在密切的關(guān)系。因此，我國有關(guān)藥典中已經(jīng)對頭孢曲松聚合物所存在的數(shù)量有了更明確的標(biāo)準(zhǔn)要求，簡單的說應(yīng)當(dāng)大于百分之 0.8。除此之外，藥品中溶劑殘留的問題也在某種程度上受到了社會各界的高度重視。在我國記載的藥典中對統(tǒng)溶劑殘留物中的種類以及設(shè)定的要求進(jìn)行了明確的規(guī)定，這就使頭孢曲松鈉的有關(guān)企業(yè)提出了更高的要求。

6、結(jié)語

總而言之，隨著現(xiàn)代分析技術(shù)以及現(xiàn)代化設(shè)備的飛速發(fā)展下，通過不同的方式將結(jié)晶過程的基本理論知識以及規(guī)律進(jìn)行了分析，從而促使相關(guān)研究人員研究結(jié)晶動(dòng)力學(xué)提供了重要的依據(jù)，不斷的創(chuàng)新、探索，在未來的發(fā)展道路上為工業(yè)結(jié)晶器的完善以及控制產(chǎn)品效率提供了重要的參考依據(jù)，推動(dòng)我國經(jīng)濟(jì)建設(shè)的不斷進(jìn)步。

[1]胡昌勤.分離分析方法對抗生素產(chǎn)品質(zhì)量的影響[J].中國抗生素雜志.2005(01)

[2]潘杰,王靜康.頭孢曲松鈉的結(jié)晶熱力學(xué)研究[J].化學(xué)工業(yè)與工程.2003(06)

[3]涂林,余方鍵,胡昌勤.國產(chǎn)注射用頭孢曲松鈉的質(zhì)量現(xiàn)狀[J].中國藥事.2002(01)

[4]趙茜,杜磊,高大維.加晶種提高頭孢拉定反應(yīng)結(jié)晶產(chǎn)品質(zhì)量的研究[J].中國抗生素雜志.2000(04)

TQ465

A

1672-5018（2016）10-097-01