王 錦 包 能 朱 垚

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鼻黏膜給藥治療外感高熱芻議

王 錦1包 能1朱 垚2△

鼻黏膜給藥具有透過(guò)血腦屏障的特點(diǎn)，可用于腦部靶向給藥，生物利用率高，適用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物，對(duì)于外感高熱有很好的治療效果。研究根據(jù)近年來(lái)相關(guān)文獻(xiàn)資料，從歷史沿革、中西醫(yī)基礎(chǔ)、已有研究進(jìn)展和優(yōu)缺點(diǎn)等方面，對(duì)鼻黏膜給藥治療外感高熱的研究進(jìn)展進(jìn)行了整理分析與展望，認(rèn)為隨著科技發(fā)展、人們對(duì)血腦屏障認(rèn)識(shí)的加深以及藥物制劑技術(shù)的改善，鼻黏膜給藥將有可能替代靜脈注射等傳統(tǒng)給藥方式，成為一個(gè)較為理想的全身給藥途徑。

鼻黏膜給藥；外感高熱；中醫(yī)藥療法

鼻黏膜給藥是指在鼻腔內(nèi)使用藥物，藥物通過(guò)鼻黏膜吸收而發(fā)揮局部、全身治療及預(yù)防作用的治療方式。鼻腔給藥生物利用率高，適用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物，毒副作用小。鼻黏膜給藥避免了肝臟首過(guò)效應(yīng)，可直接通過(guò)鼻黏膜吸收進(jìn)入體循環(huán)，具有吸收迅速、起效快的特點(diǎn)。藥物以上鼻甲吸收的方式進(jìn)入腦脊液，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，因此鼻腔給藥具有腦靶向性。鼻黏膜給藥治療外感高熱具有獨(dú)特的療效，現(xiàn)就此問(wèn)題作一綜述。

1 鼻腔給藥的歷史沿革

1.1 傳統(tǒng)文獻(xiàn)溯源 從漢墓出土的熏籠器可以推測(cè)早在漢朝人們用熏籠器燃燒藥物，產(chǎn)生的煙霧經(jīng)鼻吸收作用于口鼻及肺臟發(fā)揮療效。如東漢末年華佗用木鱉子三錢研末燃燒，并使患有肺虛咳嗽的病人吸其煙霧，如此五六次即愈。東漢張仲景在《金匱要略》中用“薤摘汁，灌鼻中”法治 “卒死”。龔?fù)①t于《萬(wàn)病回春》記載了吹鼻法治療急性腰扭傷的名方“過(guò)街笑”(木香、麝香)。孫思邈在《千金要方》提到用“三煉酥，如雞子黃，適寒溫，灌鼻中，日再夜一”來(lái)治療肺瘍癰腫及咳血不止的病人[1]。諸多記載表明，經(jīng)鼻腔給藥治病古已有之，并有良好的療效。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)展 1984年在美國(guó)New Jersey Brunswick召開(kāi)了“全身用藥的鼻腔給藥途徑”專題研討會(huì)。1989年Frey等首次提出經(jīng)鼻給藥具有繞過(guò)血腦屏障直達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)。1991年在法國(guó)巴黎召開(kāi)了“口頰及鼻腔給藥作為靜脈給藥的替代的歐洲學(xué)術(shù)研究會(huì)”。1991年于日本東京召開(kāi)的第十五屆國(guó)際鼻科學(xué)大會(huì)上,各國(guó)專家討論后認(rèn)為鼻腔內(nèi)給藥為一個(gè)較理想的全身給藥途徑。2004年在中國(guó)蘇州召開(kāi)了“藥物經(jīng)肺部和鼻腔遞送學(xué)術(shù)討論會(huì)”。我國(guó)用于退熱的小兒用安乃近滴鼻劑為國(guó)家八五科技攻關(guān)項(xiàng)目成果[2]。

2 理論基礎(chǔ)

2.1 中醫(yī)機(jī)制 外感高熱是中醫(yī)內(nèi)科臨床常見(jiàn)的急癥之一，處理不及時(shí)可引起不良后果。它發(fā)病急驟，初起即有惡寒發(fā)熱，無(wú)汗煩渴，咽痛咳嗽，大便干結(jié)等癥候[3]。病因多樣,包括風(fēng)寒、風(fēng)熱、暑濕、秋燥、濕熱、溫毒以及疫病之邪；病機(jī)復(fù)雜，變化繁多，感邪太盛或治療不力，會(huì)出現(xiàn)津氣大耗，或動(dòng)血生風(fēng)，驚厥閉脫之變證。

故臨證應(yīng)盡快宣泄邪熱毒氣。肺主皮毛，鼻為肺竅，可將宣肺清熱解毒之品滴入鼻內(nèi)，促使邪氣宣泄而出。早在宋代錢乙《小兒藥證直訣》附方中有“青金丹……治一切驚風(fēng)……目上視，手足搐搦，狀候多端，用藥……溫水化滴鼻中”的外治法記載[4]。外治 “滴鼻法”，具有使用簡(jiǎn)單，價(jià)格低廉，見(jiàn)效迅速的特點(diǎn)，非常適合臨床應(yīng)用。滴鼻法既可以治療鼻塞流涕等外邪引起的鼻局部的癥狀，又可以因藥物吸收而產(chǎn)生出全身性的解熱退熱作用，對(duì)于年齡小不易接受肌肉注射的患者尤為適用。

2.2 生理構(gòu)造 鼻腔為一頂窄底寬的狹長(zhǎng)間隙，通過(guò)鼻中隔分為左右兩側(cè)，每側(cè)鼻腔分為鼻前庭、固有鼻腔、鼻腔黏膜以及血管、神經(jīng)和淋巴。鼻腔黏膜分為呼吸區(qū)和嗅區(qū)，呼吸區(qū)黏膜占鼻腔黏膜的大部分，黏膜內(nèi)有大量分泌性腺體，并含有富含豐富的海綿狀血竇，血流豐富，藥物由此吸收進(jìn)入體循環(huán)；嗅區(qū)黏膜位于中鼻甲內(nèi)側(cè)面游離緣以上及其相應(yīng)的鼻中隔部分，藥物可由此吸收進(jìn)入腦脊液，從而進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。

3 研究成果

3.1 復(fù)方柴胡滴鼻液 復(fù)方柴胡滴鼻液由柴胡、荊芥、辛夷3藥相伍,具有疏風(fēng)解表、清熱解毒的功效，主治小兒感冒及高燒不退等。該藥具有制備方法簡(jiǎn)便，吸收迅速，使用安全，患者無(wú)痛苦等優(yōu)點(diǎn)。王建春等[5]對(duì)復(fù)方柴胡滴鼻液進(jìn)行制備、檢查和含量測(cè)定，對(duì)96例小兒感冒發(fā)熱患者進(jìn)行療效觀察，治療組(用復(fù)方柴胡滴鼻液治療)52例，有效率為94.2%。對(duì)照組(用安乃近滴鼻治療)44例，總有效率為90.9%。經(jīng)t檢驗(yàn)有顯著性差異(P<0.05)。

柴胡主要含柴胡皂苷、皂苷元A、揮發(fā)油，揮發(fā)油作用強(qiáng)、毒性小。柴胡具有解熱、抗炎、鎮(zhèn)痛、促進(jìn)免疫功能、保肝利膽等作用；荊芥含薄荷酮、檸檬烯、揮發(fā)油等，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗病毒微生物、止血等作用。辛夷含β-蒎烯、1，8-桉葉素及樟腦等成分，具有局部收斂、刺激和麻醉作用，亦具有抑菌、消炎等作用。三種藥物制成滴鼻劑吸收迅速，方便易行，臨床療效可靠。

3.2 三解素滴鼻液 三解素滴鼻液[6]可治療外感高熱，該制劑由柴胡、金銀花、連翹、青蒿等組成，經(jīng)提煉成31%的蒸餾液。每次一側(cè)鼻腔滴3～4滴，每0.5～1小時(shí)滴1次，退熱效果較好。

金銀花含綠原酸、異綠原酸、白果醇等，具有解毒、消炎、殺毒利尿等作用。連翹含苯乙醇苷類、五環(huán)三萜類、木脂體等，具有抗菌抗病毒、鎮(zhèn)吐、解熱抗炎等作用。青蒿含青蒿素、青蒿酸、青蒿烯等，具有抗菌、抗瘧、解熱、免疫等作用。制成蒸餾液經(jīng)鼻腔給藥退熱迅速、療效顯著。

3.3 安乃近滴鼻劑 鄒紅梅等[7]將178例高熱患兒依照不同降溫方法分為撲熱息痛口服組、安乃近滴鼻組和酒精擦浴組。撲熱息痛口服劑量為10～15 mg/(kg·次)。安乃近滴鼻濃度為15%， <5歲者每次每側(cè)鼻孔1～2滴，>5歲者適當(dāng)加量，最大劑量不超過(guò)8mg/(kg·次)。經(jīng)比較，安乃近滴鼻法降溫速度更快，也避免了口服藥對(duì)胃腸道的刺激和注射藥的痛苦。

安乃近屬于解熱鎮(zhèn)痛及非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥。安乃近作用于體溫調(diào)節(jié)中樞，使皮膚血管擴(kuò)張，血流加速，出汗增加，散熱加速而降低體溫。安乃近滴鼻液已有成品，用于小兒因各種感染所引起的高熱。其用法用量為：滴鼻：1歲以內(nèi)一次1～2滴，1～3歲一次3～4滴，4～6歲一次4～5滴。一日4～6次滴后輕揉鼻翼2～3次。

4 優(yōu)勢(shì)與局限性

中醫(yī)治療外感高熱經(jīng)辨證后通常使用口服中藥湯劑治療，西醫(yī)往往通過(guò)靜脈注射抗生素的方法來(lái)控制病情。相比傳統(tǒng)的口服或靜脈注射而言，鼻黏膜給藥的優(yōu)勢(shì)在于：①鼻黏膜內(nèi)血管密布，于此處給藥吸收迅速。藥物吸收不經(jīng)血腦屏障，提高了藥物在腦內(nèi)的生物利用度。②避免了肝臟的首過(guò)效應(yīng)，藥物無(wú)需在腸黏膜與肝臟被代謝，提高了進(jìn)入體循環(huán)的藥量，同時(shí)降低藥物刺激胃腸道造成不良反應(yīng)的發(fā)生率。③鼻黏膜給藥方便，患者可自己定時(shí)定量使用滴鼻劑，提高了患者的依從性[8]。鼻腔給藥吸收快，患者順應(yīng)性高，療效好，是今后有可能替代口服和注射給藥的途徑之一。

鼻黏膜給藥也有一定的局限性：①鼻腔給藥的藥物需具備以下特點(diǎn)，才能具有較為滿意的吸收率：鼻黏膜給藥分子量<1000、藥物非解離狀態(tài)、脂溶性藥物更容易被鼻內(nèi)吸收。②有鼻上皮異體代謝活性研究表明：鼻黏膜的酶屏障能產(chǎn)生一種“偽首過(guò)效應(yīng)”。其包括第1相細(xì)胞色素P-450酶，這些酶能使吸入的污染物變成活性代謝物而誘發(fā)鼻腫瘤[9]。③鼻腔制劑會(huì)影響到鼻纖毛的運(yùn)動(dòng)，從而影響患者的耐受性；鼻纖毛的運(yùn)動(dòng)有一定的清除異物作用，影響了鼻腔內(nèi)給藥時(shí)藥物在鼻腔內(nèi)的保留[10]。④當(dāng)鼻腔有局部疾病(過(guò)敏性鼻炎，慢性鼻炎等)時(shí)會(huì)削弱鼻子的正常生理功能，導(dǎo)致藥物吸收緩慢。⑤鼻黏膜纖毛毒性。研究表明鼻腔給藥存在的最大問(wèn)題是其對(duì)鼻黏膜纖毛的毒性，輕度的刺激可能導(dǎo)致鼻炎，損傷內(nèi)鼻，嚴(yán)重時(shí)還會(huì)造成出血、鼻竇炎、鼻中隔穿透、嗅覺(jué)喪失等[11]。經(jīng)鼻給藥的局限性，可通過(guò)開(kāi)發(fā)劑型以及加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)研究以減少藥物對(duì)機(jī)體的傷害。

5 展望和思考

鼻腔給藥以其起效迅速、使用簡(jiǎn)便、可避免藥物胃腸道降解和肝臟首過(guò)效應(yīng)、腦內(nèi)生物利用度高、患者依從性好等特點(diǎn)受到廣泛關(guān)注。鼻黏膜給藥方式自古就有，起步最早，退熱效果顯著。治療外感高熱也應(yīng)注意以下問(wèn)題：①連續(xù)用藥的問(wèn)題。選擇合理的給藥間隔和給藥次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，從而全面考察藥物和制劑的鼻黏膜毒性。②加強(qiáng)對(duì)已知?jiǎng)┬偷膶?shí)驗(yàn)研究。上述三解素滴鼻液在臨床退熱效果顯著，但仍需實(shí)驗(yàn)研究驗(yàn)證療效。③因湯劑攜帶不便，口感欠佳，故中藥新劑型的探索逐漸深入人心。鼻腔給藥的方式也可以適當(dāng)創(chuàng)新，改變?cè)械膫鹘y(tǒng)滴鼻方式，開(kāi)啟鼻腔給藥新模式。在改變傳統(tǒng)劑型時(shí)更應(yīng)注意療效的判定。同時(shí)對(duì)于傳統(tǒng)方劑可多開(kāi)發(fā)劑型，選擇療效更佳、更利于患者的方式。相信隨著對(duì)血腦屏障的認(rèn)識(shí)進(jìn)一步加深，以及藥物制劑技術(shù)的進(jìn)一步提高，腦靶向給藥以及腦部疾病的治療將會(huì)取得更大的進(jìn)展。

[1] 李剛,周曉媛,熊磊.經(jīng)鼻給藥研究進(jìn)展[A].中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)兒科分會(huì)第三十一次學(xué)術(shù)大會(huì)論文匯編[C].北京：中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì),2014：656-659.

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六變者，表里寒熱虛實(shí)也。是即醫(yī)中之關(guān)鍵。明此六者，萬(wàn)病皆指諸掌矣。以表里言之，則風(fēng)、寒、暑、濕、火、燥感于外者是也。以里言之，則七情、勞欲、飲食傷于內(nèi)者是也。寒者，陰之類也。或?yàn)閮?nèi)寒，或?yàn)橥夂?，寒者多虛。熱者，?yáng)之類也?；?yàn)閮?nèi)熱，或?yàn)橥鉄幔瑹嵴叨鄬?shí)。虛者，正氣不足也，內(nèi)出之病多不足。實(shí)者，邪氣有余也，外入之病多有余。六者之詳，條列如下。

——明·張介賓《景岳全書(shū)·六變辯》

1.南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院2011級(jí)(南京 210023);2.南京中醫(yī)藥大學(xué)周仲瑛工作室(南京 210023)

△通訊作者

10.3969/j.issn.1003-8914.2016.19.016

1003-8914(2016)-19-2796-03

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2016-02-23)