張梨沙 綜述 董亞瓊 杜娟 審校

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，貴州 貴陽 550004)

·綜 述·

慢性阻塞性肺疾病的炎癥因子

張梨沙 綜述 董亞瓊 杜娟 審校

(貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，貴州 貴陽 550004)

慢性阻塞性肺疾??； 炎癥因子

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸道的慢性病,氣流受限持續(xù)性發(fā)展,雖然在我國常見多發(fā)，但是是可以預(yù)防和治療的。近年來隨著吸煙人群的擴大及人口老齡化加劇,空氣污染、職業(yè)粉塵和化學(xué)物質(zhì)(蒸汽、刺激劑、煙霧)的長期吸入,使COPD發(fā)病率呈不斷上升趨勢,造成國家和社會的巨大經(jīng)濟負擔(dān)。目前,COPD居全球死亡原因的第4位,預(yù)計至2020年將居世界疾病經(jīng)濟負擔(dān)的第5位[1]。COPD與氣道和肺臟對空氣中有毒顆粒或室內(nèi)外有毒氣體的慢性炎性反應(yīng)增強有關(guān)[2]。近年來研究[3-4]發(fā)現(xiàn),COPD的炎癥反應(yīng)不只局限于肺部，也可以導(dǎo)致全身不良反應(yīng)，如全身氧化負荷增高，循環(huán)血液中細胞因子異常升高及炎癥細胞異?；罨?。COPD發(fā)病機制十分復(fù)雜,至今仍未完全闡明。COPD不僅只是呼吸道的慢性炎癥, 并且與肺部的蛋白酶調(diào)節(jié)系統(tǒng)、氧化調(diào)節(jié)系統(tǒng)失衡及膽堿能神經(jīng)張力增高等自主神經(jīng)功能紊亂也密切相關(guān)。上述發(fā)病機制中炎癥細胞的趨化、激活及炎癥因子的釋放是COPD氣道炎癥的中心環(huán)節(jié)[5]。其慢性炎癥主要由中性粒細胞(PMN)、肺泡巨噬細胞、T淋巴細胞(尤其是CD8+為主的炎癥細胞)、細胞因子和炎癥介質(zhì)參與并互相作用。本文就國內(nèi)外近年來對COPD發(fā)病機制中炎癥反應(yīng)機制的研究作一綜述。

1 核因子-kappaB

核因子-kappaB(NF-KB)是一種啟動基因轉(zhuǎn)錄功能的蛋白,其發(fā)揮作用主要依賴于與不同基因啟動子上KB序列特異性結(jié)合,在免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、細胞分化和生長、凋亡等發(fā)揮重要作用。TNF-α、氧化劑、氧自由基、放射線、病毒等活化信號激活NF-KB,加速炎癥基因轉(zhuǎn)錄,使細胞因子、黏附分子、急性期反應(yīng)蛋白、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子等濃度升高,是促進炎癥基因表達的樞紐活化后的NF-KB可促進TNF-α、IL-6等炎癥相關(guān)蛋白表達,而這些炎癥蛋白又可作為NF-KB的活化劑,反過來激活炎癥細胞,被激活的炎癥細胞又可分泌更多的炎癥介質(zhì)共同參與炎癥反應(yīng),使炎癥反應(yīng)不斷放大。NF-KB作為信號傳遞途徑中的樞紐,通過炎癥級聯(lián)反應(yīng)和氣道重塑,與COPD的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。目前認為IL-6、IL-8、TNF-α、CRP、ICAM-l、VCAM-1等多種炎癥介質(zhì)均受NF-KB調(diào)節(jié)[6-7]， NF-KB不僅可誘導(dǎo)單核巨噬細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等參與呼吸道的局部炎癥,還可以使四大系統(tǒng)即凝血-纖溶系統(tǒng)、花生四烯酸系統(tǒng)、激肽系統(tǒng)和補體系統(tǒng)互相激活,使炎癥反應(yīng)持續(xù)放大,局部炎癥不斷發(fā)展,通過多種炎癥因子形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò),最終形成全身性炎癥[8]。在多種炎癥細胞、炎癥因子及酶的作用下, 引起氣管壁平滑肌增生,細胞外基質(zhì)沉積, 氣道管腔狹窄,氣道阻力增加,氣道重塑形成。

2 IL-6

IL-6由廣泛的細胞核器官產(chǎn)生。受到炎癥因子(如IL-1β,TNF-α,細菌內(nèi)毒素及病毒及其代謝產(chǎn)物等)的刺激,COPD患者循環(huán)中的IL-6升高,其表達水平受多因素調(diào)節(jié)。COPD患者血循環(huán)、誘導(dǎo)痰、肺泡灌洗液、呼出氣冷凝物中IL-6表達升高,特別在急性加重期。IL-6不僅參與COPD的慢性炎癥,且血清IL-6及誘導(dǎo)痰中IL-6水平與FEV1的降低明顯相關(guān),提示在一定程度上可反映呼吸道炎癥的嚴(yán)重程度。高濃度的IL-6可誘導(dǎo)纖維蛋白原產(chǎn)生,啟動凝血機制,促進炎癥部位微血栓形成并損傷血管內(nèi)皮細胞、且抑制內(nèi)皮修復(fù)、使血管受損及高通透狀態(tài)延遲使肺組織的病理損傷加重；IL-6在增強中性粒細胞的氧化反應(yīng)的同時減慢中性粒細胞的凋亡,使其在炎癥部位聚集增多,加強細胞黏附及蛋白水解酶活性、增強細胞外周彈性組織分解,促進肺氣腫形成；IL-6協(xié)同其他因子使膠原蛋白聚集、增加,細胞外基質(zhì)分解受抑制,成纖維細胞增生,導(dǎo)致COPD患者氣管壁結(jié)締組織、平滑肌增生,使氣道重塑進一步加重[9]。IL-6的過度表達與肺動脈高壓和急性加重相關(guān),且IL-6基因多態(tài)性與COPD患者并發(fā)肺動脈高壓的敏感性相關(guān)。COPD患者體內(nèi)存在胰島素抵抗,且抵抗作用與IL-6水平呈正相關(guān),提示IL-6在預(yù)測診斷COPD合并2型糖尿病患者中有重要作用。

3 LTB4

LTB4有兩種亞型的受體即BLT1和BLT2 。目前發(fā)現(xiàn)BLT1參與中性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞、嗜酸性粒細胞、T淋巴細胞的化學(xué)趨化過程，LTB4作為強有力的細胞趨化劑,能吸引炎癥細胞和血小板聚集在炎癥部并使其激活[10]。COPD的發(fā)病環(huán)節(jié)中中性粒細胞的趨化與活化是主要步驟,募集激活炎癥部位的中性粒細胞是LTB4作為細胞趨化劑的主要作用,這一過程可生成大量的炎性產(chǎn)物；中性粒細胞又產(chǎn)生LTB4，使局部炎癥反應(yīng)不斷放大。當(dāng)粒-巨噬細胞集落刺激因子存在時, LTB4可通過延長中性粒細胞的生存時間,從而抑制體外培養(yǎng)基中的中性粒細胞凋亡，并可與其結(jié)合,促使細胞內(nèi)鈣離子流動,使細胞脫顆粒增加,進而髓過氧化物酶、膠原酶等多種酶類及氧自由基釋放增加加重氣道炎癥反應(yīng)，且LTB4在COPD的細胞凋亡機制中也發(fā)揮了相當(dāng)大的作用。LTB4可與細菌脂多糖協(xié)同作用于人外周血中性粒細胞和肺泡巨噬細胞,并通過時間依賴及濃度依賴方式促進它們合成IL-6和IL-8。

4 IL-8

IL-8由多種細胞產(chǎn)生,且不能被血清滅活,故IL-8可通過在局部不斷積累發(fā)揮其作用，IL-8被視為許多炎癥性疾病的重要介質(zhì),其水平可以反應(yīng)炎癥的嚴(yán)重程度[11]。IL-8與受體IL-8RA和(或)IL-8RB結(jié)合,可募集和激活中性粒細胞,使中性粒細胞凋亡受抑制,延長中性粒細胞的生存時間。IL-8作為重要的趨化因子,使中性粒細胞發(fā)生趨化、變形及脫顆粒,釋放引起組織損傷的彈性蛋白酶、膠原酶等；彈性蛋白酶的釋放又誘導(dǎo)呼吸道上皮細胞IL-8基因表達,促進IL-8分泌,使氣道內(nèi)的炎癥反應(yīng)形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致組織損傷,氣道重塑,氣流阻塞[12]。

5 一氧化氮(NO)

NO是生物體內(nèi)的一種重要的信號分子, 在呼吸道和肺的上皮細胞、內(nèi)皮細胞及炎癥細胞中由一氧化氮合酶(NOS)催化L-精氨酸產(chǎn)生，是一種和內(nèi)皮素-1(ET-1)相互拮抗的生物學(xué)活性因子[13]。NOS在正常的呼吸道上皮細胞及肺血管內(nèi)皮細胞表達活躍,在病理情況下,呼吸道上皮細胞及肺血管內(nèi)皮細胞的NOS表達明顯減少,導(dǎo)致其產(chǎn)物NO也相應(yīng)減少。NO在受體介導(dǎo)下與靶細胞膜上的受體結(jié)合,使鳥苷酸環(huán)化酶激活,進而cGMP合成增加發(fā)揮其一系列作用,如血管擴張、血小板粘附和聚集受抑制、氣道平滑肌松弛、內(nèi)分泌激素的釋放,機體免疫防御等[14]。COPD患者呼吸道和肺長期處于病理狀態(tài),使NOS的基因轉(zhuǎn)錄、翻譯受抑制,NOS表達減少,NO合成減少,ET-1的作用發(fā)生,加重了COPD病理過程。

6 TNF-α

TNF-α主要由單核細胞和巨噬細胞產(chǎn)生,是一種生物活性廣泛的前炎癥細胞因子,可誘導(dǎo)IL-8的合成和釋放,在COPD炎癥過程、炎癥反應(yīng)中起核心作用[15]。TNF-α和其它炎癥細胞因子一起參與各種病理損傷。急性感染時,巨噬細胞迅速被激活,產(chǎn)生TNF-α,加強炎癥細胞的粘附、游走和浸潤,導(dǎo)致肺組織急性損傷,進而加重COPD的氣道炎癥反應(yīng),導(dǎo)致氣道結(jié)構(gòu)重塑,氣道阻力增加，肺功能惡化。TNF-α可誘導(dǎo)氣道平滑肌細胞分泌ET-1,氣道平滑肌收縮、氣道細胞增殖、并促進支氣管平滑肌再生,在COPD氣道炎癥的持續(xù)和放大中有重要作用。

7 IL-13

IL-13 主要由CD4、CD8 T淋巴細胞產(chǎn)生,其他炎癥細胞如肥大細胞、嗜堿性粒細胞亦能產(chǎn)生少量IL-13, 它是一種重要的前炎癥細胞因子,生物活性廣泛,與多種炎癥細胞的功能調(diào)節(jié)過程密切相關(guān)，在協(xié)調(diào)全身炎癥方面有著廣泛作用。IL-13 的可能通過下述方面的作用可參與COPD的發(fā)病過程:(1)調(diào)節(jié)嗜酸性粒細胞性炎癥反應(yīng)。(2)誘導(dǎo)氣道黏液高分泌[16]。(3)促進氣道纖維化。(4)誘導(dǎo)氣道高反應(yīng)性。

8 IL-10

L-10是一種具有多向性生物活性的細胞因子,主要由淋巴細胞及單核巨噬細胞產(chǎn)生,參與機體的免疫應(yīng)答、免疫調(diào)節(jié)[17]。IL-10可減輕機體內(nèi)炎癥反應(yīng),其發(fā)揮抗炎作用主要是通過抑制促炎細胞因子的作用從而抑制多種炎癥細胞合成及釋放炎癥因子, 目前IL-10 在 COPD 炎癥反應(yīng)中的作用機制尚未完全闡明。IL-10 可在 mRNA轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上介導(dǎo) NF-kB 通路的表達,調(diào)節(jié)蛋白酶體的活性,并抑制氣道炎癥細胞分泌炎性細胞因子,從而抑制氣道炎癥反應(yīng)。IL-10促進中性粒細胞凋亡,縮短脂多糖誘發(fā)的中性粒細胞趨化激活的過程,進而加快呼吸道炎癥的清除。AECOPD 患者血IL-10濃度與肺功能檢測FEV1%呈正相關(guān)。

9 MMP-9

MMP-9作為MMPs家族成員之一,與氣道重塑關(guān)系密切,通過對細胞外基質(zhì)的降解和重建的調(diào)節(jié),對保持肺基底膜及其結(jié)構(gòu)支架的完整性起重要的作用[18]。正常時MMP-9僅有少量表達,當(dāng)細胞轉(zhuǎn)化、炎癥因子、激素、生長因子等刺激發(fā)生時，其表達量成倍增加。肺氣腫患者中,吸煙患者的MMP-9較非吸煙者高,MMP-9分解肺組織中的膠原蛋白、彈性蛋白,使彈性蛋白發(fā)生不可逆的損害,導(dǎo)致氣道重塑,MMP-9也能釋放血管內(nèi)皮生長因子,參與吸煙所致的肺血管損害。另一方面, MMP-9可介導(dǎo)炎癥細胞的聚集,破壞呼吸道細胞的上皮、內(nèi)皮結(jié)構(gòu),加重炎癥反應(yīng)并引起組織重建，也能激活其他MMPs家族成員，導(dǎo)致級聯(lián)效應(yīng)[19]。

綜上所述, COPD的發(fā)病機制仍有很大爭議,目前炎性細胞釋放多種細胞因子和炎癥介質(zhì)在COPD氣道炎癥中起重要作用的觀點得到越來越多的人的認同。炎癥細胞因子在COPD發(fā)生發(fā)展過程中具有重要作用。目前氣道炎癥標(biāo)記物頗多,但用于評估COPD患者病情及指導(dǎo)COPD治療的標(biāo)記物尚有爭議。通過不斷的深入研究,明確COPD發(fā)病機制及病理生理過程,為臨床上尋找更好的治療手段和早期預(yù)防措施提供依據(jù),從而提高COPD的生存率,改善患者的生活質(zhì)量,減輕家庭及國家的經(jīng)濟負擔(dān)。

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貴州省衛(wèi)生廳科技基金項目“幽門螺桿菌感染慢性阻塞性肺疾病的相關(guān)性研究”(編號gzwkj2013-1-009)

R562；R364.5

B

1000-744X(2016)06-0660-03

2016-04-15)

△通信作者，E-mail：Dongyaqiong1971@qq.com