于金玉，史小榮，李娟

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凋亡抑制蛋白XIAP與卵巢癌細(xì)胞耐藥性

于金玉，史小榮△，李娟

【摘要】腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐受性在臨床治療中備受關(guān)注，腫瘤細(xì)胞逃避凋亡機(jī)制在耐藥機(jī)制不斷研究中成為關(guān)注要點(diǎn)，凋亡抑制蛋白家族成員之一X連鎖凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein，XIAP），分別在腎癌、肝癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、人類卵巢癌等腫瘤細(xì)胞耐藥的發(fā)生發(fā)展中起著關(guān)鍵性作用，研究表明XIAP高表達(dá)于耐藥性卵巢癌細(xì)胞的胞質(zhì)中，通過多種途徑影響腫瘤細(xì)胞的生長，但對其發(fā)生機(jī)制及應(yīng)對策略尚未明確，現(xiàn)針對XIAP基因?qū)β殉舶┲委熡绊懙男逻M(jìn)展進(jìn)行綜述，為臨床治療卵巢癌細(xì)胞耐藥性的研究提供新的思路。

【關(guān)鍵詞】卵巢腫瘤；抗藥性，腫瘤；多藥耐藥相關(guān)蛋白質(zhì)類；鉑化合物；X連鎖凋亡抑制蛋白質(zhì)

作者單位：030001太原，山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院

△審校者

（J Int Obstet Gynecol，2016，43：161-164）

目前，晚期卵巢癌最常見的治療方法為順鉑聯(lián)合腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，盡可能多地清除體內(nèi)殘留的微小病灶。臨床所使用的細(xì)胞毒性藥物，均通過誘發(fā)細(xì)胞凋亡途徑盡可能多地消滅腫瘤細(xì)胞。順鉑為臨床上卵巢癌化療時(shí)的一線藥物，其作用機(jī)制分為：抑制DNA復(fù)制及RNA轉(zhuǎn)錄、阻滯細(xì)胞周期（G2/M期）、誘導(dǎo)凋亡抑制腫瘤細(xì)胞的生長等，但腫瘤細(xì)胞對鉑類化療藥產(chǎn)生多藥耐藥性降低了其臨床療效［1-2］，給患者造成極大的毒副作用，如骨髓抑制、溶血性貧血、腎毒性及惡心等。隨著近年來對耐藥機(jī)制的不斷研究，抗凋亡蛋白表達(dá)上調(diào)可能降低癌細(xì)胞對化療藥物的敏感性，導(dǎo)致多藥耐藥性的發(fā)生，X連鎖凋亡抑制蛋白（X-linked inhibitor of apoptosis protein， XIAP）是凋亡抑制蛋白（inhibitors of apoptosis proteins，IAPs）家族最主要的成員之一，在順鉑耐藥的人卵巢癌細(xì)胞中起決定性作用。Miyamoto等［3］在研究卵巢透明細(xì)胞癌耐藥機(jī)制中提到XIAP是耐藥發(fā)生過程中的關(guān)鍵性因素，在Ⅱ～Ⅲ期的患者中其高表達(dá)與臨床上無進(jìn)展的生存期有關(guān)，XIAP高表達(dá)可能是導(dǎo)致無進(jìn)展生存期及總生存率低下的不良預(yù)后因素。腫瘤細(xì)胞的惡性增殖很大程度上取決于IAPs的活性，因此XIAP在腫瘤治療研究中有重大意義。

1　XIAP概述

IAPs是具有較強(qiáng)抑制細(xì)胞凋亡作用的蛋白家族，1993年Crook等［4］首先發(fā)現(xiàn)于桿狀病毒中，目前發(fā)現(xiàn)8種家族成員：存活素（survivin）、XIAP、神經(jīng)元凋亡抑制蛋白（NAIP）、凋亡抑制蛋白2（ILP-2）、凋亡抑制因子1（cIAP1）、cIAP2、Livin和Bruce。XIAP對細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡均有調(diào)控作用，是抑制腫瘤細(xì)胞凋亡作用最強(qiáng)的蛋白家族成員之一，其在正常組織中表達(dá)極少，在惡性腫瘤細(xì)胞中表達(dá)居多，推測XIAP可能與癌細(xì)胞的演進(jìn)有關(guān)系。細(xì)胞凋亡分為死亡受體途徑（外在途徑）和線粒體途徑（內(nèi)在途徑），兩條途徑均受XIAP調(diào)節(jié)。XIAP直接結(jié)合半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspase），并抑制其活性，抑制細(xì)胞凋亡程序。

1.1 XIAP結(jié)構(gòu)及功能XIAP又名桿狀病毒IAP重復(fù)蛋白4（BIRC4，Baculoviral IAP repeat-containing protein 4），是Rajcan-Separovic等［5］于1996年運(yùn)用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）在人胚胎腦組織中發(fā)現(xiàn)的，基因位于X性染色體長臂2區(qū)5帶（Xq25），mRNA全長8 413 bp，其編碼蛋白分子質(zhì)量為57 ku，氨基端有3個(gè)桿狀病毒重復(fù)序列BIR結(jié)構(gòu)域（抑制凋亡的核心）：BIR1、BIR2、BIR3和鋅指結(jié)構(gòu)域。羧基端包括具有E3泛素連接酶活性的RING結(jié)構(gòu)域，E3泛素連接酶可催化泛素化過程致靶蛋白和自身的降解，BIR結(jié)構(gòu)域與RING結(jié)構(gòu)域在抗腫瘤細(xì)胞凋亡作用中均發(fā)揮重要的作用。XIAP中氨基端BIR1、BIR2及之間的連接區(qū)可抑制效應(yīng)性的caspase-3、7活性，BIR3與RING結(jié)構(gòu)域可抑制啟動(dòng)性caspase-9，對caspase-1、6、8、10無細(xì)胞凋亡抑制作用，在P53-線粒體-Apaf -1凋亡途徑中級聯(lián)激活的首步為caspase-9的激活，caspase-3為級聯(lián)激活的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)及細(xì)胞膜凋亡途徑的終效應(yīng)酶，并且是唯一通過內(nèi)源性抑制caspase的活性，在凋亡的執(zhí)行中起主要的作用。XIAP中BIR3可與caspase-9單體形成異源二聚體復(fù)合物，使其成單體結(jié)構(gòu)，丟失酶催化活性，抑制凋亡的發(fā)生。大量研究證實(shí)XIAP通過抑制蛋白激酶效應(yīng)物caspase、激活核因子κB（NF-κB）途徑使抗凋亡基因表達(dá)、與磷脂酸肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）通路相互作用、作用于絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）發(fā)揮抗凋亡作用。XIAP在人類卵巢癌、宮頸癌、肺癌、肝癌等腫瘤中高表達(dá)，其高表達(dá)可能為腫瘤惡性程度高的獨(dú)立指標(biāo)。

1.2XIAP與化療耐藥化療耐藥成為治療癌癥道路上的絆腳石，腫瘤細(xì)胞在生存和凋亡信號中保持平衡，在卵巢上皮性癌化療耐藥性的研究中，認(rèn)為XIAP是癌細(xì)胞生存信號中關(guān)鍵的決定性因素，XIAP蛋白常彌散分布于上皮性卵巢癌細(xì)胞胞質(zhì)中，在卵巢癌組織中XIAP蛋白表達(dá)明顯高于正常組織，并與臨床病理分期的級別有關(guān)系，XIAP的高表達(dá)往往提示患者預(yù)后不良。申薇等［6］研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌細(xì)胞中XIAP與化療耐藥細(xì)胞相比表達(dá)水平低，XIAP表達(dá)增加是促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞發(fā)生多藥耐藥性的機(jī)制之一。Li等［7］研究發(fā)現(xiàn)，促進(jìn)上皮性卵巢癌細(xì)胞凋亡的原因很大程度上取決于XIAP基因的表達(dá)下調(diào)和死亡受體基因Fas/FasL表達(dá)上調(diào)，然而腫瘤細(xì)胞未能很好地平衡調(diào)控細(xì)胞生存或死亡的基因表達(dá)，XIAP基因表達(dá)上調(diào)，可能是導(dǎo)致化療耐藥的一個(gè)重要因素。Asselin等［8］證實(shí)在細(xì)胞生存通路中XIAP是蛋白激酶B（Akt）通路中的上游因子，其發(fā)揮完整功能需要Akt的協(xié)助，XIAP在耐藥性卵巢癌細(xì)胞中可能通過PI3K/Akt途徑抑制caspase級聯(lián)反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮抗凋亡作用機(jī)制。Farrand等［9］在聯(lián)合用藥逆轉(zhuǎn)耐藥性的研究中發(fā)現(xiàn)，凋亡誘導(dǎo)因子（apoptosis inducing factor，AIF）由線粒體移位到細(xì)胞核，進(jìn)一步通過泛素降解酶體途徑下調(diào)XIAP表達(dá)，從而提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性。在一項(xiàng)研究絲氨酸蛋白酶（HtrA1）逆轉(zhuǎn)肝癌耐藥性機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，HtrA1高表達(dá)的阿霉素耐藥的肝癌細(xì)胞株Hep G2/ADM中，XIAP表達(dá)量少，化療敏感性強(qiáng)，在應(yīng)用HtrA1抑制劑NVP-LEB748的Hep G2/ADM中，XIAP蛋白隨抑制劑濃度升高而表達(dá)增多，進(jìn)一步提高了耐藥指數(shù)（resistanceindex，RI），增強(qiáng)Hep G2/ADM對阿霉素（ADM）的耐藥性，提示XIAP在腫瘤細(xì)胞化療耐藥性方面發(fā)揮重要的誘導(dǎo)作用［10］。謝瀟瀟等［11］研究將攜帶XIAP的真核表達(dá)載體導(dǎo)入上皮性卵巢癌細(xì)胞ES2中，與未轉(zhuǎn)染的ES2同時(shí)作用順鉑后，采用噻唑藍(lán)（MTT）比色法比較兩組腫瘤細(xì)胞凋亡率，發(fā)現(xiàn)XIAP基因的高表達(dá)在一定程度上抑制順鉑的作用，對腫瘤細(xì)胞有一定的保護(hù)性進(jìn)而降低腫瘤細(xì)胞凋率，提示XIAP基因表達(dá)與癌細(xì)胞的多藥耐藥性有一定程度的相關(guān)性。周保國等［12］在對5-氟尿嘧啶（5-Fu）耐藥的結(jié)腸癌細(xì)胞中導(dǎo)入XIAP干擾質(zhì)粒后，耐藥性結(jié)腸癌細(xì)胞中XIAP表達(dá)下調(diào)且對5-Fu的敏感性較未導(dǎo)入干擾質(zhì)粒的對照組強(qiáng)，低濃度5-Fu劑量（0.2 μg/mL）時(shí)即可使耐藥性腫瘤細(xì)胞的凋亡率由0提升到23%，XIAP表達(dá)受到抑制的同時(shí)caspase-3的活性增強(qiáng)，在結(jié)腸癌耐藥細(xì)胞中，XIAP表達(dá)增強(qiáng)可能為耐藥發(fā)生機(jī)制中重要的環(huán)節(jié)之一。

2　針對XIAP的研究現(xiàn)狀

Shen等［13］從鴉片中提取的生物堿諾司卡品聯(lián)合順鉑作用于人卵巢癌耐藥細(xì)胞株SKOV3/DDP建立的裸鼠移植瘤模型，在研究提高化療敏感性機(jī)制中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用順鉑組的耐藥性移植瘤質(zhì)量與聯(lián)合用藥組相比由（1.733±0.155）g降低至（1.191±0.106）g，應(yīng)用流式細(xì)胞學(xué)檢測發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞多停滯于G2/M期，同時(shí)行免疫組織化學(xué)染色法及逆轉(zhuǎn)錄PCR（RTPCR）檢測到抗凋亡因子XIAP蛋白及其mRNA的表達(dá)是下降的，促凋亡作用caspase-3蛋白及其mRNA的表達(dá)是上調(diào)的，證實(shí)了通過某種藥物作用于耐藥細(xì)胞時(shí)，降低XIAP抗凋亡因子的表達(dá)水平在提高卵巢癌化療的敏感性方面起著重要作用。若降低XIAP基因的表達(dá)或抑制其活性，可提高腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，針對XIAP與多藥耐藥產(chǎn)生機(jī)制的關(guān)系成為目前的研究熱點(diǎn)。Wang等［14］研究發(fā)現(xiàn)蒽貝素在胃癌細(xì)胞通過作用于重復(fù)序列BIR3結(jié)構(gòu)域抑制XIAP的表達(dá)，F(xiàn)ei等［15］應(yīng)用羥基喜樹堿，在結(jié)腸癌SW1116細(xì)胞中通過激活caspase-3、7、8、9活性，降低XIAP的表達(dá)進(jìn)而促進(jìn)凋亡。Washington等［16］在研究自噬機(jī)制中通過增加抑癌基因ARHI的表達(dá)來抑制XIAP和bcl-2的表達(dá)，增強(qiáng)鉑類化療的敏感性。有學(xué)者在研究提高卵巢癌細(xì)胞對鉑類化療藥的敏感性發(fā)現(xiàn)，PI3K可激活A(yù)kt及NF-κB，導(dǎo)致NF-κB抑制劑激酶α（IKKα）磷酸化同時(shí)激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，隨后上調(diào)IAP家族成員阻止細(xì)胞的凋亡，若PI3K/Akt途徑激活可導(dǎo)致XIAP的表達(dá)上調(diào)進(jìn)而抑制caspase活性，來源于植物中具有廣泛抗腫瘤活性的β-欖香烯［17］，可通過阻滯此信號途徑提高卵巢癌細(xì)胞對鉑類化療藥物的敏感性。AT-406抗凋亡蛋白抑制劑在針對化療耐藥中起重要作用，約60%的卵巢癌耐藥細(xì)胞對AT-406敏感，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)其能通過下調(diào)IAP家族成員（如XIAP）增強(qiáng)鉑類介導(dǎo)的凋亡率［18］。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)絲氨酸蛋白酶家族成員之一HtrA1能與卵巢癌細(xì)胞OV167 及OV202中表達(dá)的XIAP相互結(jié)合，采用免疫共沉淀實(shí)驗(yàn)檢測到在裸鼠體內(nèi)形成蛋白復(fù)合物，異常表達(dá)的HtrA1可導(dǎo)致卵巢癌細(xì)胞中XIAP表達(dá)水平的下調(diào)［19］。國外學(xué)者發(fā)現(xiàn)硫雙二氯酚，不僅治療肺吸蟲、絳蟲等寄生蟲疾病，還具有細(xì)胞毒性發(fā)揮抗腫瘤作用，在對順鉑耐藥的卵巢癌細(xì)胞A2780/CDDP、IGROV-1/CDDP作用中，其很大程度上通過產(chǎn)生活性氧簇（ROS）阻止細(xì)胞周期，發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，同時(shí)伴有caspase-3/7、細(xì)胞質(zhì)聚合酶（cPARP）、p38表達(dá)上調(diào)及磷酸化蛋白激酶B（pAkt）、XIAP、bcl-2等表達(dá)下調(diào)［20］。另外在經(jīng)過RNA干擾技術(shù)處理后的耐藥性腫瘤細(xì)胞中XIAP的表達(dá)量較RNA干擾前明顯減少，增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對化療藥物的敏感性，具有選擇性的小干擾RNA（siRNA）能夠有效并持續(xù)降低XIAP的mRNA及蛋白的表達(dá)水平，在轉(zhuǎn)錄后的水平上，非編碼區(qū)的微小RNAs（miRNAs）在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮根本性的作用，負(fù)性調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，其主要是通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄水平的基因表達(dá)阻止翻譯水平，Pang等［21］在此基礎(chǔ)上對miR-519d能否負(fù)向調(diào)控XIAP的表達(dá)來提高卵巢癌細(xì)胞的化療敏感性進(jìn)行驗(yàn)證，結(jié)果證實(shí)miR-519d與XIAP的表達(dá)水平存在負(fù)相關(guān)，并通過作用于XIAP的3′端非編碼區(qū)域（3′-UTR）抑制細(xì)胞的增殖，提高了順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的敏感性，同時(shí)提出miR-519d在人類卵巢癌細(xì)胞中起到抗腫瘤的效果。Chen等［22］發(fā)現(xiàn)在卵巢癌細(xì)胞中miR-509-3p通過作用3′-UTR降低內(nèi)源性XIAP的表達(dá)，增加對鉑類的敏感性，其他研究中發(fā)現(xiàn)miR-23a、miR-24都起著消除凋亡阻力的作用，尤其是針對XIAP的表達(dá)。

3　展望

臨床上腫瘤細(xì)胞對順鉑耐藥性的產(chǎn)生成為治療卵巢癌的最大障礙，盡管目前在體內(nèi)研究中對順鉑耐藥的機(jī)制沒有明確的定論，但就目前的研究成果，腫瘤細(xì)胞耐藥性發(fā)生的機(jī)制主要是多種抗凋亡基因共同作用的結(jié)果，而非單一因素的影響，故更多有效提高化療藥物敏感性的研究中應(yīng)以作用于抗凋亡相關(guān)因子為目標(biāo)。Kunze等［23］在針對膀胱癌化療耐藥的研究中提出，XIAP直接結(jié)合并抑制capases活性，而survivin蛋白又可以增強(qiáng)XIAP的穩(wěn)定性和活性。對化療藥物敏感性差的患者往往預(yù)后較差，針對抗凋亡蛋白主要成員XIAP的深入研究對逆轉(zhuǎn)人上皮性卵巢癌化療耐藥提供新的研究前景，研制針對XIAP及其相關(guān)基因表達(dá)的分子靶向藥物，將為克服腫瘤細(xì)胞耐藥性提供希望。

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［本文編輯王琳］

·論著·

Relationship between Antiapoptotic Related Protein XIAP and Platinum Resistance of Ovarian Cancer

YU Jin-yu，SHI Xiao-rong，LI Juan. The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University，Taiyuan 030001，China

【Abstract】Tumor cell resistance to chemotherapeutic drugs has become more and more concerned in the clinical treatment，the tumor cells to escape apoptotic mechanisms become focusing points about the ongoing research in the resistance mechanism，XIAP is one of the chain of anti-apoptotic pathway of apoptosis protein family IAPs，respectively，play a key role in the development of kidney cancer，liver cancer，colon cancer，lung cancer，pancreatic cancer，ovarian cancer and other human tumor cell resistance，and studies have shown that high expression of XIAP in ovarian resistance cytoplasm of cancer cells can affect the growth of tumor cells through a variety of ways，but over the whole of the mechanism and countermeasures is not yet clear，now summarizes the current research progress about new progresses of XIAP gene are reviewed for the clinical treatment ovarian cancer drug resistance studies，and also provide new ideas.

【Keywords】Ovarian neoplasms；Drug resistance，neoplasm；Multidrug resistance -associated proteins；Platinum compounds；X-linked inhibitor of apoptosis protein

基金項(xiàng)目：2012年山西省科學(xué)技術(shù)發(fā)展計(jì)劃（社會(huì)發(fā)展部分）項(xiàng)目（20120313019-13）

通信作者：史小榮，E-mail：shixiaorong135@163.com

Corresponding author：SHI Xiao-rong，E-mail：shixiaorong135@163.com

收稿日期：（2015-08-11）