鄭博洋，丁家偉 綜述，徐益恒，邰文琳 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科/云南省分子診斷研究中心，昆明 650101)

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循環(huán)纖維細(xì)胞與肺部疾病相關(guān)性研究進(jìn)展

鄭博洋，丁家偉 綜述，徐益恒，邰文琳△審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科/云南省分子診斷研究中心，昆明 650101)

循環(huán)纖維細(xì)胞；特發(fā)性肺纖維化；急性肺損傷；哮喘

循環(huán)纖維細(xì)胞是一類(lèi)來(lái)源于骨髓存在于外周血中的間充質(zhì)祖細(xì)胞，主要表達(dá)成纖維細(xì)胞、單核細(xì)胞以及造血祖細(xì)胞的表面標(biāo)志，可以遷移定居于組織中進(jìn)一步分化為纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞，生成和分泌膠原蛋白和其他基質(zhì)蛋白，參與組織損傷、修復(fù)和重建[1]。近年來(lái)大量實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，循環(huán)纖維細(xì)胞的數(shù)量、遷移以及分化與以炎癥和大量膠原沉積為特征的肺部疾病密切相關(guān)。

1　循環(huán)纖維細(xì)胞

1994年，人們首次在創(chuàng)傷修復(fù)的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)了循環(huán)纖維細(xì)胞。在受傷后24 h內(nèi)，外周血液中出現(xiàn)一種獨(dú)特的梭形細(xì)胞，表達(dá)Ⅰ型膠原和CD34，占所有外周血單個(gè)核細(xì)胞的0.1%。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些細(xì)胞是骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞，具有獨(dú)特的生長(zhǎng)特性和表面表型，主要表達(dá)單核細(xì)胞、造血祖細(xì)胞以及成纖維細(xì)胞表面標(biāo)志，命名為循環(huán)纖維細(xì)胞。循環(huán)纖維細(xì)胞可以遷移定居到損傷組織部位，進(jìn)一步分化成熟為效應(yīng)成纖維細(xì)胞或肌成纖維細(xì)胞，具有分泌細(xì)胞外基質(zhì)的功能[1]。此外，循環(huán)纖維細(xì)胞還表達(dá)其他的細(xì)胞標(biāo)記物，包括趨化因子受體和黏附分子[2-3]。循環(huán)纖維細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生細(xì)胞外基質(zhì)蛋白如Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原和波形蛋白，以及分泌基質(zhì)金屬蛋白酶參與組織重塑[4]。目前鑒定循環(huán)纖維細(xì)胞公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)是同時(shí)具有膠原生成和血源性標(biāo)記，即collagen 1和CD45雙陽(yáng)性或collagen 1和CD34雙陽(yáng)性。循環(huán)纖維細(xì)胞主要參與組織損傷修復(fù)和炎性纖維化過(guò)程，在損傷修復(fù)過(guò)程中促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)沉積，在局部炎癥纖維增生性疾病中急劇增加。最新研究證實(shí)循環(huán)纖維細(xì)胞在各種局灶性和彌漫性纖維化疾病進(jìn)程中發(fā)揮重要作用,與特發(fā)性肺纖維化、急性肺損傷、哮喘等肺部疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后關(guān)系密切[5]。

2　循環(huán)纖維細(xì)胞與肺部疾病

2.1循環(huán)纖維細(xì)胞與特發(fā)性肺纖維化特發(fā)性肺纖維化是一種不明原因的進(jìn)行性發(fā)展肺間質(zhì)纖維化疾病，其主要特征是膠原過(guò)度沉積，正常肺組織散布在間質(zhì)纖維化、蜂窩肺和成纖維細(xì)胞灶之間，患者出現(xiàn)限制性通氣功能障礙，預(yù)后較差，生存期約為3年[6]。在纖維化過(guò)程中，活化的成纖維細(xì)胞主要有3個(gè)來(lái)源：(1)肺泡組織成纖維細(xì)胞；(2)肺泡上皮細(xì)胞，通過(guò)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化；(3)外周循環(huán)血液中骨髓來(lái)源的循環(huán)纖維細(xì)胞[7]。目前有研究發(fā)現(xiàn)，循環(huán)纖維細(xì)胞可以預(yù)測(cè)患者肺纖維化早期病死率。

通過(guò)對(duì)肺纖維化患者和肺纖維化動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)循環(huán)纖維細(xì)胞可以表達(dá)多種趨化因子受體，包括CXCR4、CCCR7和CCR2，這些受體可以介導(dǎo)細(xì)胞遷移[5，8-10]。激活不同受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路可以增加循環(huán)血液中和肺組織中纖維細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)肺組織纖維灶的面積擴(kuò)大[11]。2009年，Moeller等[12]發(fā)現(xiàn)特發(fā)性肺纖維化患者穩(wěn)定期循環(huán)纖維細(xì)胞數(shù)量明顯升高，急性發(fā)作期數(shù)量進(jìn)一步增加。該項(xiàng)研究首次提出循環(huán)纖維細(xì)胞數(shù)量的測(cè)定可以成為評(píng)估肺纖維化程度的有效生物指標(biāo)，同時(shí)也可用于監(jiān)測(cè)疾病的進(jìn)展。通過(guò)免疫熒光和共聚焦顯微鏡技術(shù)也發(fā)現(xiàn)了特發(fā)性纖維化患者肺組織中循環(huán)纖維細(xì)胞數(shù)量顯著升高，而在正常的肺組織中則沒(méi)有發(fā)現(xiàn)循環(huán)纖維細(xì)胞。有學(xué)者進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，特發(fā)性肺纖維化患者循環(huán)纖維細(xì)胞數(shù)量增多的同時(shí)，外周血和支氣管肺泡灌洗液中的趨化因子CXCL12也同樣增加，表明循環(huán)纖維細(xì)胞有可能通過(guò)CXCR4/CXCL12通路促進(jìn)特發(fā)性肺纖維患者肺部成纖維細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞的數(shù)量增加[13]。

Aono等[14]最近發(fā)現(xiàn)循環(huán)纖維細(xì)胞表達(dá)血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)受體，PDGF作為循環(huán)纖維細(xì)胞強(qiáng)大的趨化因子直接促進(jìn)循環(huán)纖維細(xì)胞遷移，特別是PDGF-BB和PDGFR-β生物軸可能在循環(huán)纖維細(xì)胞遷移到肺組織的過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是導(dǎo)致肺纖維化的主要因素。因此，PDGFR的抑制劑可以干預(yù)循環(huán)纖維細(xì)胞的遷移過(guò)程，有可能成為特發(fā)性肺纖維化治療的一種新靶點(diǎn)。

2.2循環(huán)纖維細(xì)胞與急性肺損傷急性肺損傷是各種直接和間接致傷因素導(dǎo)致的肺泡上皮細(xì)胞及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，造成肺間質(zhì)及肺泡彌漫性水腫，導(dǎo)致患者出現(xiàn)呼吸窘迫和頑固性低氧血癥。急性肺損傷以肺容積減少、肺順應(yīng)性降低、通氣/血流比例失調(diào)為主要病理生理特征，其發(fā)展至嚴(yán)重階段(氧合指數(shù)<200)被稱為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。急性肺損傷/ARDS患者的預(yù)后較差，病死率高達(dá)40%以上[15]。

急性肺損傷的病理變化主要分為兩個(gè)階段：第一階段是炎癥滲出階段，主要表現(xiàn)為出現(xiàn)肺泡水腫液，中性粒細(xì)胞滲出和透明膜形成；第二階段是纖維增生階段，主要表現(xiàn)為肺泡間成纖維細(xì)胞堆積和膠原沉積，這是肺損傷后的正常損傷修復(fù)反應(yīng)，如果這個(gè)時(shí)候修復(fù)無(wú)效或失控，則纖維增生持續(xù)，最終發(fā)展為肺纖維化。損傷肺部持續(xù)纖維化增生預(yù)示疾病惡化，預(yù)后不良[16]。

循環(huán)纖維細(xì)胞在創(chuàng)傷愈合過(guò)程中可產(chǎn)生大量的ECM成分、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，在組織損傷修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮重要作用[17-18]。在肺部損傷發(fā)生后，循環(huán)纖維細(xì)胞可遷移至損傷肺部增殖分化為肌成纖維細(xì)胞，并表達(dá)平滑肌肌動(dòng)蛋白(α-SMA)，同時(shí)分泌大量纖維素性滲出物填充肺泡[19-20]。

Quesnel等[21]發(fā)現(xiàn)急性肺損傷患者支氣管肺泡灌洗液中含有表達(dá)CD45+和collagen 1+循環(huán)纖維細(xì)胞，而健康人的支氣管肺泡灌洗液中幾乎檢測(cè)不到循環(huán)纖維細(xì)胞，急性肺損傷患者肺泡纖維細(xì)胞的數(shù)量與病死率密切相關(guān)，可以作為急性肺損傷的一個(gè)預(yù)后指標(biāo)。同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)急性肺損傷患者的支氣管肺泡灌洗液中培養(yǎng)得到的細(xì)胞強(qiáng)表達(dá)CD45和脯氨?；?4-羥化酶，弱表達(dá)CD34，說(shuō)明急性肺損傷的危重患者循環(huán)纖維細(xì)胞可以聚集到損傷肺部，循環(huán)纖維細(xì)胞的存在可能與預(yù)后不良有關(guān)[21]。而Dik[22]也認(rèn)同以上觀點(diǎn)，認(rèn)為觀察急性肺損傷患者的循環(huán)纖維細(xì)胞數(shù)量可以作為一種纖維化傾向的預(yù)示。

大量研究表明纖維細(xì)胞從骨髓釋放經(jīng)循環(huán)血液到達(dá)急性肺損傷肺部是通過(guò)多種趨化因子的信號(hào)通路完成的，主要包括CXCL12/CXCR4，CCL2/CCR2，CCL19/CCR7，CCL21/CCR7，CCL3/CCR5等[23]。CXCR4是小鼠和人骨髓干細(xì)胞遷移至受損組織的主要趨化因子受體，損傷組織高水平的CXCL12是吸引表達(dá)CXCR4骨髓細(xì)胞遷移至損傷組織的主要機(jī)制[24]。急性肺損傷后低氧、炎癥等因素會(huì)導(dǎo)致肺組織CXCL12表達(dá)增加，募集表達(dá)CXCR4的循環(huán)纖維細(xì)胞遷移到肺部，CXCL12/CXCR4可能是循環(huán)纖維細(xì)胞的主要募集信號(hào)通路。

2.3循環(huán)纖維細(xì)胞與哮喘哮喘是一種異質(zhì)性的慢性氣道炎癥疾病，可自發(fā)緩解或經(jīng)治療緩解，但復(fù)發(fā)率高[25]。大多數(shù)哮喘患者表現(xiàn)為激活的T淋巴細(xì)胞、CD14+單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的炎性浸潤(rùn)支氣管黏膜，損傷上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能，導(dǎo)致氣道組織結(jié)構(gòu)的重建。反復(fù)的氣道炎癥和修復(fù)最終導(dǎo)致支氣管上皮細(xì)胞下基底膜內(nèi)血管增生，成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞堆積，ECM分子沉積，支氣管平滑肌細(xì)胞增生,氣道壁增厚，肺功能不可逆下降[26]。研究證實(shí)過(guò)敏性哮喘患者與過(guò)敏原接觸后過(guò)敏反應(yīng)刺激上皮細(xì)胞產(chǎn)生大量的趨化因子和生長(zhǎng)因子,募集大量的CD14+單核細(xì)胞、Th2淋巴細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞到支氣管黏膜，在24 h內(nèi)上皮下基底膜開(kāi)始出現(xiàn)新的肌成纖維細(xì)胞，肌成纖維細(xì)胞的出現(xiàn)與炎癥浸潤(rùn)密切相關(guān)。Schmidt等[27]發(fā)現(xiàn)過(guò)敏性哮喘患者在吸入過(guò)敏原2～24 h氣道內(nèi)出現(xiàn)一定數(shù)量的CD34+pro-collagen 1 mRNA+纖維細(xì)胞，24 h內(nèi)分化為表達(dá)α-SMA的肌成纖維細(xì)胞，說(shuō)明循環(huán)纖維細(xì)胞是肌成纖維細(xì)胞的主要來(lái)源。在哮喘小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn),當(dāng)血液循環(huán)中輸入標(biāo)記的循環(huán)纖維細(xì)胞后,發(fā)現(xiàn)其在哮喘誘發(fā)的同時(shí)就進(jìn)入支氣管。實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn),在轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)或內(nèi)皮素-1(ET-1) 的影響下,循環(huán)纖維細(xì)胞自身CD34的表達(dá)減少,α-SMA的表達(dá)增加，說(shuō)明可分化為肌成纖維細(xì)胞。其他研究者也在未經(jīng)治療的過(guò)敏性哮喘患者支氣管上皮細(xì)胞下基底膜內(nèi)檢出CD34+CD45+α-SMA+細(xì)胞，并在患者肺泡炎癥浸潤(rùn)區(qū)發(fā)現(xiàn)同一類(lèi)型細(xì)胞，也證明循環(huán)纖維細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為肌成纖維細(xì)胞促進(jìn)了新的ECM分子在上皮細(xì)胞下沉積。哮喘患者支氣管重建過(guò)程中，生成過(guò)量的ECM形成纖維灶的主要細(xì)胞是肌成纖維細(xì)胞，而骨髓來(lái)源的循環(huán)纖維細(xì)胞是肌成纖維細(xì)胞的主要來(lái)源。所以，循環(huán)纖維細(xì)胞通過(guò)抗原提呈、促血管生成等參與了哮喘的炎性反應(yīng)階段，也通過(guò)轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞分泌ECM參與了哮喘的纖維修復(fù)階段。

2.4循環(huán)纖維細(xì)胞與其他肺部疾病根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，循環(huán)纖維細(xì)胞也參與其他肺部疾病如閉塞性細(xì)支氣管炎、間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。閉塞性細(xì)支氣管炎是一種由于細(xì)支氣管及其周?chē)装Y和纖維化導(dǎo)致的肺細(xì)支氣管閉塞性疾病，患者表現(xiàn)為進(jìn)行性呼吸困難[28-29]。Lapar等[30]發(fā)現(xiàn)肺移植后發(fā)生閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征時(shí)循環(huán)纖維細(xì)胞數(shù)量升高，并且CD45和COL-1表達(dá)強(qiáng)度明顯增加，循環(huán)纖維細(xì)胞數(shù)量的增加與肺移植后閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征的發(fā)生密切相關(guān)。說(shuō)明循環(huán)纖維細(xì)胞可以作為一種新型的閉塞性細(xì)支管炎綜合征的生物標(biāo)志物，可以成為肺移植后閉塞性細(xì)支氣管炎綜合征患者的治療靶點(diǎn)。間質(zhì)性肺疾病基本病理特點(diǎn)是彌漫性肺實(shí)質(zhì)、肺泡炎癥和間質(zhì)纖維化，漸進(jìn)性的肺纖維化最終導(dǎo)致患者肺功能減退和呼吸衰竭。成纖維細(xì)胞聚集以及肌成纖維細(xì)胞的活化是肺間質(zhì)疾病主要的致病環(huán)節(jié)。Fujiwara等[31]發(fā)現(xiàn)循環(huán)纖維細(xì)胞數(shù)量在間質(zhì)性肺疾病患者顯著增加，尤其是特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、間質(zhì)性肺炎與膠原血管病發(fā)生的時(shí)候，同時(shí)，肺間質(zhì)疾病患者血漿趨化因子CCL2和CXCL12水平較對(duì)照組顯著增加，本研究結(jié)果進(jìn)一步揭示了循環(huán)纖維細(xì)胞在間質(zhì)性肺疾病發(fā)展中的作用，為循環(huán)纖維細(xì)胞應(yīng)用于間質(zhì)性肺病的病情監(jiān)測(cè)和預(yù)后判斷提供了實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

3　小　　結(jié)

循環(huán)纖維細(xì)胞是一種循環(huán)血液中的間充質(zhì)祖細(xì)胞，具有增生與多能分化的潛能。循環(huán)纖維細(xì)胞在炎癥刺激作用下可通過(guò)各種不同趨化因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)從外周血遷移進(jìn)入受損的肺組織，在損傷組織分化為肌成纖維細(xì)胞合成ECM，發(fā)揮生理性損傷修復(fù)和病理性的纖維化作用，參與多種肺部疾病炎癥和纖維化過(guò)程。

目前，循環(huán)纖維細(xì)胞參與不同肺部疾病的作用機(jī)制尚未完全闡明，因此尚需深入研究循環(huán)纖維細(xì)胞的活化、游走、分化和合成分泌功能等生物學(xué)特性，進(jìn)一步研究循環(huán)纖維細(xì)胞在肺部疾病進(jìn)程中不同階段的作用機(jī)制和表型，研究循環(huán)纖維細(xì)胞應(yīng)用于肺部疾病的監(jiān)測(cè)和預(yù)后價(jià)值，研究調(diào)控循環(huán)纖維細(xì)胞到靶器官的趨化以及自身向效應(yīng)細(xì)胞的分化作用對(duì)于減輕炎性反應(yīng)和減少膠原蛋白沉積的影響，為未來(lái)利用循環(huán)纖維細(xì)胞監(jiān)測(cè)和治療肺部疾病提供一種新手段。

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