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        熱療聯(lián)合5氟尿嘧啶對裸鼠移植性MKN45胃癌細(xì)胞凋亡的研究

        2016-03-09 17:50:54楊衛(wèi)東張祎安琳許敏李海飛李磊郭芳朱紅偉王素絹湯若琪
        貴州醫(yī)藥 2016年9期
        關(guān)鍵詞:熱療氟尿嘧啶河北

        楊衛(wèi)東 張祎 安琳 許敏 李海飛 李磊 郭芳 朱紅偉 王素絹 湯若琪

        (1.保定市第二醫(yī)院,河北 保定 071000;2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院,河北 保定 071000;3.河北醫(yī)科大學(xué),河北 石家莊 050017)

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        熱療聯(lián)合5氟尿嘧啶對裸鼠移植性MKN45胃癌細(xì)胞凋亡的研究

        楊衛(wèi)東1張祎1安琳2△許敏1李海飛1李磊1郭芳1朱紅偉1王素絹1湯若琪3

        (1.保定市第二醫(yī)院,河北 保定 071000;2.河北大學(xué)附屬醫(yī)院,河北 保定 071000;3.河北醫(yī)科大學(xué),河北 石家莊 050017)

        目的 探討熱療聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-FU)化療對小鼠MKN45腫瘤模型細(xì)胞凋亡的影響。方法 建立裸鼠模型,分為空白對照組、5-FU、熱療組和熱療聯(lián)合5-FU。流式細(xì)胞儀測定凋亡率,免疫組化分析技術(shù)(ICH)測定瘤組織表皮細(xì)胞生長因子受體(EGFR)和凋亡抑制因子Bcl-2蛋白表達(dá)變化。結(jié)果:熱療聯(lián)合5-FU組小鼠MKN45細(xì)胞凋亡率最明顯(P<0.05),EGFR和Bcl-2蛋白降低最顯著(P<0.05)。二者表達(dá)呈正相關(guān)關(guān)系(R=0.914)。結(jié)論 熱療聯(lián)合5氟尿嘧啶能增加MKN45腫瘤細(xì)胞凋亡可能通過下調(diào)EGFR和Bcl-2的表達(dá)有關(guān)。

        熱化療; 凋亡; EGFR; Bcl-2

        腫瘤熱療是利用恒溫?zé)崴〖訜崮[瘤組織,殺滅癌細(xì)胞治療惡性腫瘤的方法,近幾年得到快速發(fā)展[1-2]。因此熱療聯(lián)合化療治療腫瘤可以發(fā)揮協(xié)同作用[3]。本實(shí)驗(yàn)觀察熱療聯(lián)合5-氟尿嘧啶(5-FU)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用。

        1 材料及方法

        1.1 實(shí)驗(yàn)動物及分組 健康的雄性裸鼠40只,體質(zhì)量18~20 g,人胃癌細(xì)胞株MKN45。

        1.2 實(shí)驗(yàn)方法 裸鼠接種MKN45腫瘤細(xì)胞懸液,測瘤體生長至1 cm3時(shí)處理。空白對照組裸鼠常規(guī)飼養(yǎng), 5-FU化療組裸鼠腹腔注射5-FU 0.2 mg/只,熱療組予(43±0.2)℃恒溫水浴加熱1 h。熱化療組處理同上。處死小鼠,70%乙醇4 ℃固定保存瘤組織,用于流式細(xì)胞分析; 10%中性甲醛固定免疫組織化學(xué)染色分析。

        1.3 檢測方法 流式細(xì)胞術(shù)分析 取1.0 mL單細(xì)胞懸液,加入10%雞紅細(xì)胞為內(nèi)參標(biāo)準(zhǔn),加碘化丙啶(PI),4 ℃冰箱中染色,上機(jī)測細(xì)胞凋亡率。免疫組織化學(xué)測定EGFR和Bcl-2蛋白表達(dá) 10%中性甲醛固定瘤組織,70%乙醇梯度脫水,石蠟包埋,4 μm連續(xù)切片,二甲苯脫蠟至水,抗原修復(fù),加EGFR和Bcl-2單克隆抗體,DAB顯色,蘇木精復(fù)染,脫水,透明,中性樹膠封片。以PBS代替一抗作為空白陰性對照,EGFR和Bcl-2陽性表達(dá)在細(xì)胞胞膜或胞漿呈棕黃色。染色范圍分0~4級:陰性為0,陽性細(xì)胞1%~25%為1, 26%~50%為2, 51%~75%為3,76%~100%為4。染色強(qiáng)度分為0~3級:陰性為0分,弱陽性為1分,中等強(qiáng)度為2分,強(qiáng)陽性為3分,積分為二者之和。計(jì)數(shù)10個(gè)視野。EGFR、Bcl-2指數(shù)PI=陽性細(xì)胞數(shù)/腫瘤細(xì)胞總數(shù)×100%

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS軟件進(jìn)行單因素方差分析、直線相關(guān)與回歸分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié) 果

        2.1 各組流式細(xì)胞儀檢測情況 各組凋亡率分別為(2.00±0.02),(16.91±0.09),(7.50±0.16),(28.64±0.09)熱療聯(lián)合5-FU的細(xì)胞凋亡率分別顯著高于熱療、5-FU化療組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

        2.2 EGFR、Bcl-2蛋白表達(dá)測定 各組EGFR蛋白表達(dá)分別為(4.66±0.47),(4.05±0.54),(3.52±0.62),(3.02±0.58); Bcl-2蛋白分別為(4.00±0.76)、(3.70±0.77),(3.40±0.74),(3.00±0.53);熱療聯(lián)合5-FU明顯降低EGFR 和Bcl-2蛋白表達(dá) (P<0.05)。

        3 討 論

        胃癌是一種異質(zhì)性較強(qiáng)的消化系統(tǒng)常見腫瘤,其發(fā)病率居我國惡性腫瘤第三位,全球胃癌患者中約40%為中國居民[4]。5-FU為臨床主要應(yīng)用于消化系統(tǒng)腫瘤的化療藥。5-FU可在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成細(xì)胞毒性代謝產(chǎn)物,并與DNA和RNA結(jié)合,抑制DNA合成導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。5-FU抑制NF-kappaB信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和阻斷血管形成而抑制破骨細(xì)胞形成阻斷巨大細(xì)胞生長[5]。

        EGFR是表皮細(xì)胞生長因子,它的過表達(dá)和腫瘤細(xì)胞的侵潤、種植、轉(zhuǎn)移、病人預(yù)后差有關(guān)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果[6-7]表明靶向EGFR/VEGFR2通路治療肺癌可誘導(dǎo)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞凋亡。Francisco Azuaje[8]發(fā)現(xiàn)靶向EGFR通路治療膠質(zhì)細(xì)胞瘤抑制耐藥。A.M Unni[9]研究表明降低聯(lián)合減低EGFR和RAS二者表達(dá)治療肺癌。Z.Zhang[10]應(yīng)用YM155降低骨肉瘤細(xì)胞Bcl-2表達(dá)誘導(dǎo)凋亡。YM155成為治療骨肉瘤的新藥物[10]。

        本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明各處理組都可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,均可降低EGFR和Bcl-2的蛋白表達(dá),熱療聯(lián)合5-FU化療組細(xì)胞凋亡率最高,EGFR和Bcl-2的蛋白表達(dá)最低。由此可提示熱療聯(lián)合化療有可能是通過下調(diào)EGFR和Bcl-2表達(dá)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

        [1] Lee SH,Jeong D,Han YS.Pivotal role of vascular endothelial growth factor pathway in tumor angiogenesis[J].2015,89(1):1-8.

        [2] Shinya T,Yokota T,Nakayama S.Orally administered mucolytic drug L-carbocisteine inhibits angiogenesis and tumor growth in mice[J]. Pharmacol Exp Ther,2015,30:27.

        [3] Schmitt O,Schubert C,Feyerabend T.Preferential topography of proteins regulating vascularization and apoptosis in a MX1 xenotransplant after treatment with hypoxia, hyperthermia, ifosfamide, and irradiation[J]. Am J Clin Oncol, 2002 ,25(4):325-336.

        [4] 王勇,于應(yīng)筠.進(jìn)展期胃癌根治術(shù)后患者預(yù)后Cox分析[J].貴州醫(yī)藥,2015,9(39):813-815.

        [5] Song D,Meng T,Xu W.5-Fluoruracil blocked giant cell tumor progression by suppressing osteoclastogenesis through NF-kappaB signals and blocking angiogenesis[J].Bone, 2015, 78: 46-54.

        [6] Harish CP,Samriti S,Leah R.Delphinidin Reduces Cell Proliferation and Induces Apoptosis of Non-Small-Cell Lung Cancer Cells by Targeting EGFR/VEGFR2 Signaling Pathways[J].PLoS ONE,2013,8(10):e77270.

        [7] Zhang G,Ye X,Ji D.Inhibition of lung tumor growth by targeting?EGFR/VEGFR-Akt/NF-κB pathways with novel theanine derivatives[J]. Oncotarget, 2014,5(18):8528-8543.

        [8] Francisco A,Katja T.Simone P Niclou Therapeutic control and resistance of the EGFR-driven signaling network in glioblastoma[J].Cell Commun Signal,2015,13: 23.

        [9] Unni AM,Lockwood WW,Zejnullahu K,et al.Evidence that synthetic lethality underlies the mutual exclusivity of oncogenic KRAS and EGFR mutations in lung adenocarcinoma[J].2015,4:321.

        [10] Zhang Z,Ma L,Wang J .YM155 exerts a growth inhibitory effect on human osteosarcoma in vitro and in vivo[J].Oncol Rep,2015,34(2):1074-1080.

        R735.2,R730.58

        B

        1000-744X(2016)09-0926-02

        2016-04-01)

        科研立項(xiàng)號:熱化療及基因治療對胃癌抑制、凋亡及血管生成的研究(16ZF039)

        △通信作者,E-mail:173745817@qq.com

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