石 磊，王麗麗

(1.浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 杭州 310003；2.浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江 杭州 310003)

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NK-1抑制劑阿瑞匹坦治療化療所致惡心嘔吐的研究進(jìn)展

石 磊1，王麗麗2

(1.浙江省腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江 杭州 310003；2.浙江省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院檢驗(yàn)科，浙江 杭州 310003)

惡心、嘔吐是目前惡性腫瘤患者化療后產(chǎn)生的較為常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一，按照發(fā)生的時(shí)間可以將其分為急性、延遲性和全期。若對(duì)于該癥狀不予以及時(shí)控制，將導(dǎo)致患者的生活質(zhì)量急劇下降，還會(huì)導(dǎo)致患者的治療依從性降低，由此看來(lái)，及時(shí)、有效的控制惡性腫瘤患者化療所致惡心嘔吐，不僅能夠改善患者的臨床癥狀還能提高患者的生存質(zhì)量，提高臨床預(yù)后。NK-1抑制劑目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床中，其臨床治療效果也較為顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。

腫瘤患者；NK-1抑制劑；阿瑞匹坦；惡心、嘔吐；預(yù)防治療

據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，目前臨床治療惡性腫瘤的主要方法為化療，但一般患者經(jīng)過(guò)化療治療后會(huì)出現(xiàn)惡心、嘔吐的現(xiàn)象。不良反應(yīng)的發(fā)生不僅影響患者的身心健康，還降低患者的生活質(zhì)量，并且增加患者的心理負(fù)擔(dān)，繼而影響患者的后續(xù)治療[1]。近幾年來(lái)NK-1抑制劑能夠有效降低化療患者的胃腸道反應(yīng)，阿瑞匹坦是NK-1抑制劑中的一種代表性藥物，其能夠抑制惡心、嘔吐的信號(hào)向神經(jīng)中樞的發(fā)送的過(guò)程，繼而起到止吐的效果。本次研究特針對(duì)研究分析NK-1抑制劑阿瑞匹坦治療化療所致惡心嘔吐的臨床效果及其進(jìn)展進(jìn)行研究分析，研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 NK-1抑制劑的作用機(jī)制

P物質(zhì)及其受體是目前研究惡性腫瘤患者化療后惡心、嘔吐的臨床治療藥物的新靶點(diǎn)。所說(shuō)的P物質(zhì)實(shí)際是一種含有11個(gè)氨基酸的多肽鏈，其與NK(神經(jīng)激肽A)以及NK-B(神經(jīng)激肽B)均屬于速激肽家族。該家族的受體包括NK-1、NK-2、NK-3 三種亞型。P物質(zhì)及其免疫反應(yīng)物在嗜鉻細(xì)胞、孤束核、迷走神經(jīng)、最后區(qū)等化療后產(chǎn)生嘔吐的關(guān)鍵部位中廣泛存在。其主要結(jié)合位于腸、中樞神經(jīng)以及外周神經(jīng)處的NK-1受體，繼而呈現(xiàn)多種生物效應(yīng)。P物質(zhì)具有興奮NK-1引發(fā)嘔吐的作用，而NK-1受體拮抗劑主要是通過(guò)結(jié)合NK-1受體，繼而組織了P物質(zhì)的作用點(diǎn)。NK-1受體拮抗劑可以通過(guò)血腦屏障結(jié)合大腦中的NK-1受體，并且其具有較高的選擇性和親和力，而對(duì)于其他兩種壓型的親和力較低。通過(guò)選擇性拮抗NK-1受體，達(dá)到阻斷細(xì)胞毒性物質(zhì)導(dǎo)致的惡心、嘔吐。目前有臨床研究者表示，NK-1受體拮抗劑具有比5-HT3受體拮抗劑更加寬廣的對(duì)各種致吐物的活性譜，并且發(fā)現(xiàn)，其對(duì)于遲發(fā)性的嘔吐具有更加突出的臨床療效[2]。

2 NK-1受體拮抗劑在腫瘤化療所致嘔吐治療中的應(yīng)用

阿瑞匹坦作為第一個(gè)應(yīng)用于惡性腫瘤患者化療所致嘔吐治療的 NK-1受體拮抗劑，標(biāo)志著新一代的惡性腫瘤患者化療所致嘔吐治療藥物的正式進(jìn)入臨床。阿瑞匹坦對(duì)于白細(xì)胞毒性化療藥物所致的嘔吐具有一定的抑制作用，對(duì)于服用順鉑藥物后導(dǎo)致的嘔吐具有較好的致吐作用，且已經(jīng)成為目前弱代謝惡性腫瘤患者的首選止吐藥物。有臨床研究表示，在存在中、高度致吐的化療藥物中，與阿瑞匹坦聯(lián)合應(yīng)用能夠明顯改善化療后患者的惡心、嘔吐癥狀。目前臨床中也經(jīng)常將阿瑞匹坦與其他的化療藥物聯(lián)合應(yīng)用，結(jié)果也證實(shí)了，阿瑞匹坦的止吐效果較為顯著。除了阿瑞匹坦外，臨床中常用的NK-1受體拮抗劑還有馬羅吡坦、卡索吡坦、沃氟皮坦及維替吡坦等，馬羅吡坦是以一個(gè)用于防治動(dòng)物嚴(yán)重嘔吐的藥物，阿瑞匹坦的前體物質(zhì)是福沙吡坦，有臨床研究表示，口服125mg阿瑞匹坦與注射115mg福沙吡坦具有生物等效性。其目前主要用于改善對(duì)阿瑞匹坦口服耐受較差的患者。目前有研究者正在研發(fā)NK-1受體拮抗劑的新一代藥物—卡索吡坦。具報(bào)道目前已經(jīng)完成II期及III期的臨床試驗(yàn)，研究者在中度化療所致嘔吐治療研究中，采用卡索吡坦150mg,加入地塞米松和昂丹司瓊，研究發(fā)現(xiàn)，有85%患者產(chǎn)生完全療效反應(yīng)，然而單獨(dú)使用地塞米松和昂丹司瓊治療的患者僅有70%有效。綜合數(shù)據(jù)得出，卡索吡坦的臨床療效明顯優(yōu)于地塞米松和昂丹司瓊，其可以明顯改善化療所致的嘔吐。并且口服、靜脈注射均可，其而安全性較高。

目前，有關(guān)其與阿瑞匹坦致吐效果的研究還比較少。因此還有待進(jìn)一步研究。

3 NK-1受體拮抗劑類(lèi)藥物的不良反應(yīng)

NK-1受體拮抗劑較5-HT3受體拮抗劑而言，普遍存在較好的耐受性，一般在前期的臨床應(yīng)用中未見(jiàn)明顯的毒副作用。目前臨床中常用的NK-1受體拮抗劑 阿瑞匹坦，據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料報(bào)道，其主要的臨床不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度介于輕度和中度之間，常見(jiàn)的不良反應(yīng)為困倦、打嗝、便秘、頭痛、厭食以及肝指數(shù)谷丙轉(zhuǎn)氨酶值升高等，此外還包括惡心、脫發(fā)及腹瀉等。此外，鑒于藥物在代謝途徑中對(duì)CYP3A4產(chǎn)生的抑制作用，因此阿瑞匹坦還有可能對(duì)異環(huán)磷酰氨的代謝造成一定的影響，因此應(yīng)該避免兩種藥物同時(shí)應(yīng)用。福沙吡坦的主要不良反應(yīng)為藥物輸注局部疼痛、輸注部位硬結(jié)及頭痛。并且福沙匹坦二甲葡胺輸注后，在患者體內(nèi)轉(zhuǎn)化為阿瑞匹坦，所以一般口服制劑發(fā)生的不良反應(yīng)在輸注的過(guò)程中也可能會(huì)發(fā)生。

4 討論

惡心、嘔吐是惡性腫瘤患者經(jīng)過(guò)化療治療后的不良反應(yīng)之一，由于化療導(dǎo)致的惡心、嘔吐按照發(fā)生的時(shí)間不同分為急性期、延遲期以及全期。若對(duì)患者的惡心、嘔吐不進(jìn)行正確的處理極有可能?chē)?yán)重影響患者的生存質(zhì)量，同時(shí)還會(huì)降低惡性腫瘤患者對(duì)于治療的依從性。目前臨床中常采用神經(jīng)激肽受體拮抗劑(NK-1受體拮抗劑)以及5-羥色胺-3受體拮抗劑(5-HT3受體拮抗劑)進(jìn)行預(yù)防性治療。其中，NK-1受體拮抗劑在目前臨床中應(yīng)用最為廣泛，其用于消化系統(tǒng)的止吐以及抑郁、焦慮等不良癥狀的緩解，并且其臨床療效較為顯著。NK-1受體拮抗劑憑借其在臨床應(yīng)用中的耐受性較好，毒副作用少而備受關(guān)注。大量的臨床研究也證實(shí)，NK-1受體拮抗劑能夠有效的緩解惡性腫瘤患者因化療產(chǎn)生的急性惡心、嘔吐等癥狀，而對(duì)于延遲性的止吐作用也較5-HT3受體拮抗劑效果好[3]。

化療藥物能夠刺激患者胃腸道的黏膜上嗜鉻細(xì)胞，釋放刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的物質(zhì)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)做出相應(yīng)的應(yīng)答反應(yīng)，繼而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)胃腸刺激癥狀。止吐藥物雖然屬于消化系統(tǒng)藥物的范疇，而不屬于抗腫瘤藥物范疇，但其用于惡性腫瘤的輔助治療效果十分顯著。順鉑是臨床中常見(jiàn)的化療藥物之一，其具有較高的抗癌活性，并且交叉耐藥性較低，但其能使患者發(fā)生惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，進(jìn)而增加患者的身心負(fù)擔(dān)[4]。以往主要采用第一代5-羥色胺-3受體拮抗劑進(jìn)行預(yù)防性治療，但該類(lèi)藥物對(duì)延遲期的惡心、嘔吐的預(yù)防效果并不理想[5]。阿瑞匹坦是一種主要針對(duì)神經(jīng)激肽-1受體的一種阻斷劑，其具有較高的選擇性和親和力，能夠穿過(guò)血腦屏障，進(jìn)一步通過(guò)中樞機(jī)制抑制化療所致的不良反應(yīng)(惡心、嘔吐)。其能夠長(zhǎng)時(shí)間維持中樞的活性，有效提高惡心、嘔吐的控制率。采用該藥物進(jìn)行治療，患者可以不用再進(jìn)行其他的止吐藥物的應(yīng)用和靜脈補(bǔ)液，不僅能夠提升患者的舒適度，還能縮短住院時(shí)間[6]。

有研究者通過(guò)對(duì)比的方法，綜合評(píng)價(jià)NK-1受體拮抗劑對(duì)于惡性腫瘤患者化療所致的惡心、嘔吐的緩解作用。研究結(jié)果現(xiàn)實(shí)，兩組患者均成功進(jìn)行一個(gè)周期的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組患者在急性期、延遲期以及全期的嘔吐發(fā)生率分別為13.3%、30.0%、33.3%；對(duì)照組患者分別為26.7%、56.7%、60.0%。由此看來(lái)，應(yīng)用阿瑞匹坦預(yù)防性治療的一組患者對(duì)化療藥物所致的惡心、嘔吐在急性期、延遲期以及全期的緩解率分別為86.7%、70.0%和66.7%，這一結(jié)果也可以初步證實(shí)其臨床療效較為顯著。而對(duì)比觀察兩組患者的其他不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，其中主要的不良反應(yīng)為頭暈、頭痛、口干以及呃逆等，但其不良反應(yīng)的總發(fā)生率比較，研究組為20.0%，對(duì)照組為23.3%，兩組患者的不良反應(yīng)比較差異不具有顯著性，不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。并且上述的不良反應(yīng)均較輕微，不予處理即可自行緩解。由此看來(lái)，阿瑞匹坦不僅對(duì)惡性腫瘤患者化療所致的惡心、嘔吐具有明顯的緩解作用，同時(shí)還不會(huì)增加患者其他不良反應(yīng)的發(fā)生率。更進(jìn)一步說(shuō)明了其治療效果。有研究者通過(guò)研究分析了阿瑞匹坦與格拉司瓊聯(lián)合治療在惡性腫瘤患者化療中的臨床應(yīng)用價(jià)值，研究結(jié)果顯示，在急性期、延遲期的緩解率分別為10.0%、65.0%。與單純的格拉司瓊用藥組患者比較差異具有顯著性，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，這一研究結(jié)果提示阿瑞匹坦聯(lián)合格拉司瓊能夠有效緩解因化療所致的嘔吐癥狀，并且患者的耐受性較好。本次研究與大多數(shù)的研究結(jié)果一致，應(yīng)此本次研究具有一定的臨床依據(jù)。

5 展望

NK-1受體拮抗劑對(duì)于惡性腫瘤患者化療后產(chǎn)生的惡心、嘔吐癥狀的緩解效果較為顯著，該類(lèi)藥物的臨床研究及其臨床應(yīng)用前景明確，能夠較好的實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，其在化療藥物所致的嘔吐的控制能夠達(dá)到用藥的合理性以及經(jīng)濟(jì)性統(tǒng)一。值得注意是隨著醫(yī)學(xué)經(jīng)濟(jì)學(xué)在臨床中地位的不斷突出，阿瑞匹坦的價(jià)格也隨之提升，目前這種藥物還尚未列入醫(yī)保報(bào)銷(xiāo)的范疇。目前，隨著人們對(duì)NK-1受體拮抗劑的不斷深入研究，已經(jīng)研發(fā)出一系列的選擇性NK-1受體拮抗劑，并且還構(gòu)建了與NK-1受體拮抗劑以及功能相關(guān)的疾病模型。深信在不久的將來(lái)一定能夠研發(fā)出不良反應(yīng)更少、選擇性更高的藥物。

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石磊(1981～)男，山東臨沂人，碩士，主治醫(yī)師。

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1008-0104(2016)06-0158-02

2016-05-05)