邵幼林 吳劍明 張鎖才 周根法 史羅明 馬春明 鄭劍 郭風(fēng)彩

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·病例報(bào)道·

長(zhǎng)期服用苯妥英鈉致肝硬化1例

邵幼林 吳劍明 張鎖才 周根法 史羅明 馬春明 鄭劍 郭風(fēng)彩

患者，男，56歲，23歲時(shí)車禍“顱腦外傷”后開始出現(xiàn)“癲癇”發(fā)作，29歲開始服用苯妥英鈉(phenytoin, PHT)治療，持續(xù)使用至34歲后間斷服用，至48歲時(shí)因癲癇發(fā)作頻繁再開始每天服用(療程中PHT100～300 mg/d)，至2015年12月患者因“上消化道出血”住院，診斷為“肝硬化”?；颊咂綍r(shí)能參加工廠一般工作，患者否認(rèn)肝炎病史，無其他疾病史，無肝炎家族史，不飲酒，不長(zhǎng)期使用其他藥物。入院查體：慢性肝病面容，貧血貌、肝掌蜘蛛痣陽性，脾臟腫大，腹水征陽性，雙下肢凹陷性水腫，無K-F環(huán)，余無異常。入院后檢查肝功能顯示低白蛋白血癥，血常規(guī)顯示三系下降，排除甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒，EB病毒、巨細(xì)胞病毒感染，排除自身免疫性肝病，排除銅/鐵代謝異常，排除心臟、下腔靜脈/肝靜脈異常。彩超提示肝硬化、腹水，脾臟腫大，胃鏡顯示食管胃底靜脈曲張。臨床診斷“1.藥物性肝硬化(失代償期)，2. 門脈高壓性上消化道出血；3.癲癇”，給予生長(zhǎng)抑素、止血敏、利尿、支持等治療，出血停止后予普萘洛爾預(yù)防出血，經(jīng)精神科會(huì)診后改用“丙戊酸鈉”抗癲癇治療。

討論P(yáng)HT通常被稱為二苯乙內(nèi)酰脲，是最為常見的一種抗癲癇藥。因其血藥濃度的治療劑量和中毒劑量十分接近，臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)多，部分患者服用PHT會(huì)發(fā)生藥物過敏，典型的皮疹、淋巴結(jié)腫大和發(fā)熱，如果繼續(xù)使用可發(fā)生藥物性肝損傷[1，2]，服用PHT 1至8周后約1/10 000至1/1 000患者發(fā)生明顯肝臟炎癥[3]。可從輕微的肝損傷到大片的肝壞死，雖然膽汁淤積型肝損傷和混合型肝損傷也報(bào)道，但通常為肝細(xì)胞型肝損傷[1，4，5]。本文首次報(bào)道1例長(zhǎng)期服用PHT導(dǎo)致肝硬化的病例，并簡(jiǎn)單綜述PHT致肝損傷的機(jī)制。

一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，盡管在ICU標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥的情況下，PHT血藥濃度仍存在巨大差異(最高濃度是最低濃度的2倍)。PHT標(biāo)準(zhǔn)劑量給藥(15～20 mg/kg負(fù)荷劑量，按50 mg/min的速度靜脈注射在給藥，300 mg維持劑量分次靜脈給藥)的情況下第1天只有38.24%的患者為治療濃度，而20%的患者達(dá)毒性濃度，到第5天時(shí)，達(dá)治療濃度和毒性濃度的患者分別為29.41%和23%。其差異潛在的機(jī)制包括血清白蛋白水平改變和多藥相互影響中藥物代謝的改變[6]。

PHT為零級(jí)藥代動(dòng)力學(xué)的典型，易造成血藥濃度不成比例地升高，出現(xiàn)劑量相關(guān)的毒性。血清中90% PHT以白蛋白結(jié)合形式存在，當(dāng)血清白蛋白降低時(shí)必須調(diào)整給藥劑量。在低蛋白血癥時(shí)，游離PHT濃度可改變臨床情況。在監(jiān)測(cè)治療和毒性濃度時(shí)，游離PHT濃度較總PHT濃度更為可靠[7]。血清PHT水平應(yīng)在靜脈注射2～4 h或口服給藥后24 h后測(cè)量。

PHT經(jīng)CYP羥基化形成的羥基苯妥因鈉(HPPH)，HPPH可進(jìn)一步氧化形成的PHT鄰苯二酚[8]。體外研究表明，PHT鄰苯二酚可以在人類肝微粒體經(jīng)由CYP2C19和CYP2C9催化形成蛋白加合物，后者可能與PHT誘發(fā)的超敏反應(yīng)有關(guān)[9]。還原性谷胱甘肽(GSH)和半胱氨酸可抑制PHT鄰苯二酚蛋白加合物共價(jià)鍵形成而改善肝功能[10]。CYP依賴的反應(yīng)代謝物形成是藥物性肝損傷的最常見機(jī)制，其導(dǎo)致免疫性組織損傷或靶細(xì)胞死亡[11]。

初始損傷或死亡的肝細(xì)胞觸發(fā)釋放損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)，DAMPs通過Toll樣受體(TLR)激活如T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之類的先天性免疫細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子和趨化因子，參與免疫介導(dǎo)的肝損傷[12,13]。

體內(nèi)外研究均表明PHT代謝可產(chǎn)生活性氧自由基(ROS)[14-15]。PHT為CYP3A4的誘導(dǎo)劑，二者聯(lián)用可誘發(fā)對(duì)乙酰氨基酚的肝毒性[23]。由此可見，PHT可以被CYP的抑制劑抑制而導(dǎo)致毒性增加，也可以作為CYP的誘導(dǎo)劑而引起其他藥物的毒性。

總之，PHT誘導(dǎo)的肝損傷與血清白蛋白水平、肝臟GSH水平、CYP氧化代謝、固有免疫反應(yīng)、Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥和藥物的相互作業(yè)有關(guān)。PHT導(dǎo)致的肝損傷多是自限性的，可停藥后1至2個(gè)月內(nèi)恢復(fù)。然而，如果輕微的肝損傷未受重視，在肝損傷之后仍持續(xù)或反復(fù)使用，肝損傷可能較嚴(yán)重，甚至致死。本例患者進(jìn)展至門脈高壓性上消化道出血才首次被診斷為肝硬化，排除其他導(dǎo)致肝損傷的原因后，綜上PHT導(dǎo)致肝損的機(jī)制，考慮藥物性肝硬化應(yīng)該成立，如患者病情更早被發(fā)現(xiàn)，在病理學(xué)的支持下或許更有說服力。

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(本文編輯：茹素娟)

213001 江蘇省常州市第三人民醫(yī)院肝病科

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2016-07-04)