吳嘉慧　胡　榮

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從薈萃分析結(jié)果看新型口服抗凝藥物在心房顫動卒中預(yù)防中的獲益

吳嘉慧胡榮

抗凝治療在非瓣膜病性心房顫動(房顫)患者的卒中預(yù)防中起關(guān)鍵作用。薈萃分析結(jié)果提示，在非瓣膜性房顫患者中，新型口服抗凝藥物與華法林相比風(fēng)險(xiǎn)獲益比更佳，卒中風(fēng)險(xiǎn)、顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)及死亡率均顯著降低。不同的新型口服抗凝藥物的藥代動力學(xué)及分子機(jī)制差異可能顯著影響藥物在特定人群如老年人、腎功能不全人群中的作用，臨床醫(yī)師應(yīng)選擇個(gè)性化治療方案，平衡血栓和出血風(fēng)險(xiǎn)，盡可能達(dá)到最佳的風(fēng)險(xiǎn)獲益平衡。

心房顫動；卒中；口服抗凝藥物；薈萃分析

抗凝治療在非瓣膜病性心房顫動(房顫)的卒中預(yù)防中起關(guān)鍵作用[1]。既往常用的經(jīng)典藥物包括華法林和阿司匹林，近年來大型臨床研究表明，新型口服抗凝藥物在有效性和安全性上較華法林更優(yōu)越[2]。

1　新型口服抗凝藥物與傳統(tǒng)抗凝藥物的比較

近十年來出現(xiàn)的新型口服抗凝藥物，治療劑量固定且無需常規(guī)監(jiān)測凝血功能，是房顫抗凝的新選擇[3]。新型口服抗凝藥物包括兩類，直接凝血酶抑制劑(達(dá)比加群酯)和直接Xa因子抑制劑(阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班等)。

1.1有效性：降低卒中發(fā)生與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)

新型口服抗凝藥物在非瓣膜病性房顫患者中較華法林有更好的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比。

Capodanno等[4]對RE-LY(達(dá)比加群酯110或150 mg 每日2次、n=18 113)[5]，ROCKET AF(利伐沙班20 mg 每日1次、n=14 264 )[6]和ARISTOTLE(阿哌沙班5 mg 每日2次、部分患者2.5 mg 每日2次，n=18 206)[7]等3項(xiàng)研究進(jìn)行了薈萃分析。結(jié)果顯示，與華法林相比，新型口服抗凝藥物可顯著降低患者卒中或體循環(huán)栓塞事件發(fā)生率及死亡率。新型口服抗凝藥物治療組卒中發(fā)生率降低的主要原因是出血性卒中事件減少，僅達(dá)比加群酯和阿哌沙班在降低卒中或系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)方面的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。新型口服抗凝藥物較華法林在降低全因死亡率的優(yōu)越性，主要是阿哌沙班顯著降低全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。

Ruff等[8]進(jìn)行的薈萃分析結(jié)論與上述研究一致。新型口服抗凝藥物較華法林減少了19%的卒中或體循環(huán)栓塞事件，主要減少出血性卒中。Senoo等[9]納入RE-LY、ROCKET AF和ARISTOTLE研究的日本亞組進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示新型口服抗凝藥物較華法林顯著降低患者卒中和系統(tǒng)性栓塞風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)降低患者嚴(yán)重出血、顱內(nèi)出血和消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。新型口服抗凝藥物在非瓣膜性房顫患者中較華法林有更好的風(fēng)險(xiǎn)/獲益比，是預(yù)防卒中的適宜候選藥物[10-11]。

1.2安全性：出血及其他并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)

Capodanno等[4]的薈萃分析顯示，新型口服抗凝藥與華法林相比大出血發(fā)生率相似，而消化道出血風(fēng)險(xiǎn)升高。消化道出血風(fēng)險(xiǎn)升高主要是由于利伐沙班和達(dá)比加群酯150 mg應(yīng)用的影響，而阿哌沙班和達(dá)比加群酯110 mg 的應(yīng)用并不升高消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)。

Touma等[12]將阿哌沙班與華法林對比的5項(xiàng)非隨機(jī)研究進(jìn)行薈萃分析(n=18 538)，結(jié)果顯示阿哌沙班降低了所有出血風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重或臨床相關(guān)非嚴(yán)重出血復(fù)合風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，阿哌沙班與較低的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Mitchell等[11]的薈萃分析也顯示，在出血風(fēng)險(xiǎn)(包括嚴(yán)重出血、消化道出血、臨床相關(guān)非嚴(yán)重出血及任意出血)與藥物所致試驗(yàn)終止方面，阿哌沙班與華法林相比有明顯降低趨勢，較利伐沙班、達(dá)比加群酯150 mg(不包括110 mg)也有優(yōu)勢。

AVERROES研究[13]是目前唯一一項(xiàng)比較阿哌沙班與阿司匹林的隨機(jī)對照研究，因阿哌沙班的卒中或體循環(huán)栓塞發(fā)生率較阿司匹林顯著降低55%而提前終止試驗(yàn)。該研究平均隨訪1.1年，在嚴(yán)重出血或顱內(nèi)出血方面二者無顯著差異，這從另一方面證實(shí)了阿哌沙班在安全性方面的優(yōu)勢。

Loffredo等[14]納入4項(xiàng)大型隨機(jī)對照研究的薈萃分析(RE-LY、ROCKET AF、ARISTOTLE和ENGAGE AF-TIMI 48，n=84 439)為新型口服抗凝藥物的安全性研究提供了新的視角，即心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果顯示，與華法林相比，抑制Ⅱa因子的新型口服抗凝藥物(如達(dá)比加群酯)與患者心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，但抑制Xa因子的新型口服抗凝藥物則無此影響。

2　各種新型口服抗凝藥物的獲益比較

盡管目前在新型口服抗凝藥物之間并無頭對頭隨機(jī)對照研究，但不同藥物之間的有效性和安全性確實(shí)存在差異，因此可能適用于不同的房顫亞組人群。

對整體人群，無論是達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班或依度沙班，均較華法林在卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)上表現(xiàn)出優(yōu)勢或非劣性，其中達(dá)比加群酯150 mg和阿哌沙班5 mg顯著降低患者卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。然而高劑量達(dá)比加群酯150 mg在具有明顯有效性的同時(shí)，也顯著增加了消化道出血風(fēng)險(xiǎn)。與華法林相比，阿哌沙班使患者獲益的同時(shí)，嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)降低最多；而利伐沙班與達(dá)比加群酯治療的嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)與華法林相比無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

Rui等[15]的薈萃分析比較了新型口服抗凝藥物之間(凝血酶抑制劑對Xa因子抑制劑)與不同用藥方案之間(每日1次對每日2次)有效性的差異，結(jié)果顯示，在卒中和體循環(huán)栓塞等主要終點(diǎn)方面，上述組別間均無顯著差異。Verdecchia等[16]對達(dá)比加群110 mg、達(dá)比加群150 mg、利伐沙班20 mg、阿哌沙班5 mg、依度沙班30 mg和依度沙班60 mg在房顫人群的有效性和安全性進(jìn)行排序。阿哌沙班在“最有效”方面(主要終點(diǎn)包括任意卒中及缺血性卒中)及“最安全”方面(嚴(yán)重出血、消化道出血和心肌梗死)均名列第二，在有效性和安全性之間達(dá)到最佳平衡；而有效性名列第一(達(dá)比加群150 mg)或安全性名列第一(依度沙班30 mg)的藥物在另一方面均表現(xiàn)欠佳。因此，對于新型口服抗凝藥物需個(gè)體化選擇，并著眼于藥物本身的差異，將有效性和安全性做到最佳平衡。

2.1腎功能受損人群

Sardar等[9,17]進(jìn)行的薈萃分析納入了10項(xiàng)臨床對照研究中的40 693例腎功能受損患者，其中4項(xiàng)研究與房顫人群相關(guān)。結(jié)果顯示，對腎功能受損患者新型口服抗凝藥物的安全性不劣于華法林。

Pathak等[18]開展的阿哌沙班腎功能不全亞組薈萃分析納入了6項(xiàng)研究(n=40 145)，其中2項(xiàng)與房顫相關(guān)(n=23 800)，對照組分別使用安慰劑、華法林與依諾肝素治療。結(jié)果顯示，對輕度腎功能不全的房顫患者，阿哌沙班出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低；對中重度腎功能不全的房顫患者，阿哌沙班出血風(fēng)險(xiǎn)不增加；但如僅在房顫人群中將阿哌沙班與華法林相比，則阿哌沙班組出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

2.2老年人群

房顫發(fā)生率隨著年齡的增長而增高[19]。不同新型口服抗凝藥物在老年人群應(yīng)用的獲益程度不同。Ruff等[8]的薈萃分析顯示，在≥75歲人群中，阿哌沙班治療獲益最為顯著。在安全性方面，除利伐沙班外，與華法林相比，≥75歲人群接受新型口服抗凝藥物治療，均不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。AVERROES試驗(yàn)[7]亞組結(jié)果顯示，老齡房顫人群應(yīng)用阿哌沙班治療獲益顯著，卒中和體循環(huán)栓塞率較阿司匹林顯著降低。

2.3其他特殊人群

新型口服抗凝藥物在治療合并糖尿病、既往有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作史的二級預(yù)防人群、有華法林治療史的人群及不同CHADS2評分人群中具有一致的有效性[8]。值得注意的是，在華法林治療窗內(nèi)時(shí)間[TTR，指患者在華法林治療下國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)控制在理想范圍內(nèi)的時(shí)間比例]<66%的人群中，新型口服抗凝藥物的獲益較華法林尤為顯著;同時(shí)與TTR≥66%的人群相比，新型口服抗凝藥物與嚴(yán)重出血事件的降低之間有明顯相關(guān)性。

3　小結(jié)

房顫診治的最終目的是減少房顫帶來的諸多危害[2,20]。臨床薈萃分析結(jié)果表明，與華法林相比，新型口服抗凝藥物對于非瓣膜病性房顫患者的卒中、顱內(nèi)出血以及死亡風(fēng)險(xiǎn)均顯著降低，且不增加主要出血事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其療效及安全性優(yōu)勢在各類患者中基本具有一致性。由于不同新型口服抗凝藥物的藥代動力學(xué)存在差異[21]，對某些特殊人群如老年、腎功能不全患者，其獲益程度、風(fēng)險(xiǎn)/收益比存在差異。在進(jìn)行藥物選擇時(shí)，應(yīng)根據(jù)患者狀況謹(jǐn)慎權(quán)衡用藥的風(fēng)險(xiǎn)與獲益。

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(收稿：2015-12-20修回：2016-05-20)

(本文編輯：丁媛媛)

100029首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科

胡榮,Email:huronggg@126.com

10.3969/j.issn.1673-6583.2016.04.004