羅敏 石磊 張玲琳 王秀麗

痤瘡丙酸桿菌在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的進(jìn)展

羅敏 石磊 張玲琳 王秀麗

痤瘡丙酸桿菌在痤瘡發(fā)病機(jī)制中的作用受到越來越多的關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡丙酸桿菌在痤瘡患者及健康志愿者皮膚中分布具有菌株差異性，其中痤瘡患者主要是Ⅰ型，而健康志愿者主要是Ⅱ、Ⅲ型，痤瘡丙酸桿菌的這種菌株差異性在其發(fā)病機(jī)制中有所體現(xiàn)。不同類型痤瘡丙酸桿菌基因具有差異性。其中Ⅰ型缺乏完整的具有防御作用的CRISPR系統(tǒng)，具有某些致病基因特性，其致病能力較Ⅱ型強(qiáng)，Ⅰ、Ⅱ型之間可能存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，最終優(yōu)勢(shì)菌群的不同在痤瘡是否發(fā)病中可能占有重要作用，為進(jìn)一步研究痤瘡丙酸桿菌的發(fā)病機(jī)制及痤瘡的診治帶來了新的視角。

尋常痤瘡；痤瘡丙酸桿菌；皮脂腺；繁殖；炎癥

痤瘡是一種常見的毛囊皮脂腺疾病，臨床表現(xiàn)有粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫及不同程度的瘢痕等。痤瘡不僅好發(fā)于青少年，中年人也常見，盡管對(duì)人的生命不構(gòu)成威脅，但能影響人的外貌造成心身疾病，故亦需積極治療［1］。痤瘡的治療方法雖然多種多樣，從局部外用抗生素、維A酸類藥物到口服抗生素、激素、維A酸類藥物再到目前研究較多的光動(dòng)力療法，但總體療效仍欠理想［2］，主要原因是痤瘡的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、尚不完全清楚。近年來，痤瘡丙酸桿菌在痤瘡發(fā)病中的作用受到越來越多的關(guān)注，研究認(rèn)為，痤瘡丙酸桿菌在毛囊中大量繁殖在痤瘡發(fā)病機(jī)制中相對(duì)更為關(guān)鍵，而源于痤瘡丙酸桿菌基因差異的菌株差異性及不同類型痤瘡丙酸桿菌之間的相互競(jìng)爭(zhēng)，可能在痤瘡丙酸桿菌發(fā)病機(jī)制中起到重要作用。

1 痤瘡丙酸桿菌在痤瘡患者與健康志愿者皮膚中的分型差異

痤瘡丙酸桿菌是人類皮膚共生微生物群中的主要群體之一，尤其是在皮脂腺旺盛的部位［3］。痤瘡丙酸桿菌在醫(yī)學(xué)界引起學(xué)者的關(guān)注，主要源于其與痤瘡的關(guān)系。證據(jù)顯示，痤瘡丙酸桿菌能強(qiáng)烈誘導(dǎo)炎癥的發(fā)生并在痤瘡發(fā)病機(jī)制中起作用［4］。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，從痤瘡患者皮損處和健康志愿者皮膚分離出來的痤瘡丙酸桿菌數(shù)目差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［5-6］。目前通過多位點(diǎn)序列分型方法將痤瘡丙酸桿菌分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型，其中Ⅰ型又劃分為ⅠA、ⅠB和ⅠC［7］或Ⅰ-1a、Ⅰ-1b、Ⅰ-2［8］。McDowell等［7］發(fā)現(xiàn)，痤瘡患者皮損中的痤瘡丙酸桿菌主要是ⅠA型，且ⅠA型某些細(xì)胞表面相關(guān)抗原的特性尚未在ⅠB或Ⅱ、Ⅲ型中發(fā)現(xiàn)，其中已經(jīng)確認(rèn)的抗原為兩種硫酸膚質(zhì)素結(jié)合蛋白。作者認(rèn)為，ⅠA型痤瘡丙酸桿菌表達(dá)的這些蛋白可能與痤瘡丙酸桿菌引發(fā)痤瘡及痤瘡的復(fù)發(fā)有關(guān)。隨后其又通過擴(kuò)增的多位點(diǎn)序列分型方法進(jìn)一步證實(shí)，痤瘡患者皮損中的痤瘡丙酸桿菌主要是ⅠA型，而健康志愿者皮膚主要是Ⅱ、Ⅲ型，并推測(cè)致病型即ⅠA型與真正的共生型即Ⅱ、Ⅲ型之間存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，最終優(yōu)勢(shì)菌群的不同將導(dǎo)致結(jié)果的不同，或致病或健康［9］。有學(xué)者也認(rèn)為，痤瘡丙酸桿菌之間存在不同菌型，其中某種菌型主要與痤瘡相關(guān)，而其他型主要與健康者或其他機(jī)會(huì)感染性疾病相關(guān)［8，10］。

作者單位：200443上海，安徽醫(yī)科大學(xué) 上海皮膚病臨床學(xué)院（羅敏）；上海市皮膚病醫(yī)院光醫(yī)學(xué)治療科（羅敏、石磊、張玲琳、王秀麗）

2 痤瘡丙酸桿菌的發(fā)病機(jī)制

2.1 促進(jìn)皮脂腺導(dǎo)管細(xì)胞角化：微粉刺是痤瘡最基本的病理變化，主要表現(xiàn)為毛囊皮脂腺導(dǎo)管細(xì)胞的角化過度，即角質(zhì)形成細(xì)胞的角化過度。早有文獻(xiàn)報(bào)道，微粉刺內(nèi)存在大量痤瘡丙酸桿菌，痤瘡丙酸桿菌不僅能分泌脂酶將皮脂分解為游離脂肪酸從而刺激角質(zhì)形成細(xì)胞的角化，還能直接誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖［11］。有研究認(rèn)為，痤瘡丙酸桿菌可能通過激活胰島素樣生長(zhǎng)因子1及其受體系統(tǒng)來誘導(dǎo)角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖及分化［12］。有研究顯示，痤瘡丙酸桿菌對(duì)角質(zhì)形成細(xì)胞的作用具有菌株依賴性，主要發(fā)生在ⅠA型痤瘡丙酸桿菌［13］。

2.2 促進(jìn)皮脂腺分泌：皮脂分泌增加是痤瘡發(fā)病的重要因素，已有研究顯示，痤瘡丙酸桿菌能激活促腎上腺素釋放激素及其受體系統(tǒng)等刺激皮脂腺的分泌［14］。Nagy 等［15］通過體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Ⅰ型痤瘡丙酸桿菌能誘導(dǎo)皮脂腺細(xì)胞表達(dá)各種促炎癥因子及化學(xué)因子等，并影響皮脂腺細(xì)胞的增殖及分化，而Ⅱ型痤瘡丙酸桿菌則沒有此作用，且ⅠA型和ⅠB型對(duì)皮脂腺細(xì)胞的作用能力尚有差異。

2.3 促進(jìn)炎癥反應(yīng)：炎癥反應(yīng)是痤瘡發(fā)病的重要因素。既往認(rèn)為，痤瘡丙酸桿菌不僅能釋放脂酶、蛋白酶和透明質(zhì)酸酶等多種酶類物質(zhì)，破壞毛囊壁，損傷周圍組織，從而使炎癥擴(kuò)散，還能通過激活Toll樣受體刺激巨噬細(xì)胞、角質(zhì)形成細(xì)胞和皮脂腺細(xì)胞釋放各種炎癥因子加重痤瘡，且不同痤瘡丙酸桿菌的刺激能力不同［13］。最近研究發(fā)現(xiàn)，痤瘡丙酸桿菌還能通過NOD樣受體刺激中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、皮脂腺細(xì)胞等釋放大量炎癥體活化caspase-1，上調(diào)白細(xì)胞介素（IL）1的表達(dá)，最終加重或誘發(fā)炎癥，不同痤瘡丙酸桿菌的刺激能力亦有明顯的差異性［16-17］。研究還發(fā)現(xiàn)，痤瘡丙酸桿菌能誘導(dǎo)痤瘡患者Th17反應(yīng)，維生素A與維生素D能抑制這種反應(yīng)，而其所用的痤瘡丙酸桿菌細(xì)胞株可歸類入Ⅰ型［18-19］。最近有學(xué)者通過體外實(shí)驗(yàn)顯示，痤瘡丙酸桿菌釋放的蛋白酶通過與角質(zhì)形成細(xì)胞的蛋白酶激活受體2結(jié)合后能刺激角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)各種炎癥因子，而其痤瘡丙酸桿菌屬于ⅠA型［20］。這些研究均顯示，不同痤瘡丙酸桿菌在促炎癥方面具有差異。

2.4 痤瘡丙酸桿菌繁殖的正反饋機(jī)制：痤瘡丙酸桿菌在毛囊中的大量繁殖會(huì)促進(jìn)皮脂腺角質(zhì)形成細(xì)胞的過度角化及皮脂的分泌；角質(zhì)形成細(xì)胞的過度角化會(huì)堵塞皮脂腺導(dǎo)管為痤瘡丙酸桿菌生長(zhǎng)提供一個(gè)有利的環(huán)境，同時(shí)促進(jìn)皮脂堆積；皮脂分泌的增加則會(huì)加重角質(zhì)形成細(xì)胞的角化過度并為痤瘡丙酸桿菌提供營(yíng)養(yǎng)促進(jìn)其在毛囊繁殖。這就使得毛囊皮脂腺導(dǎo)管細(xì)胞的角化過度，皮脂分泌量的增加及痤瘡丙酸桿菌在毛囊的大量繁殖三大因素相互促進(jìn)呈一個(gè)惡性循環(huán)。

由此可見，痤瘡丙酸桿菌之間確實(shí)存在不同類型，有些會(huì)致病，有些則與人類處于共生關(guān)系不致病。不同類型之間可能存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，最終優(yōu)勢(shì)菌群的不同可能導(dǎo)致結(jié)果的不同。其中，ⅠA型痤瘡丙酸桿菌可能是痤瘡的主要致病菌株，在痤瘡致病環(huán)節(jié)中占有重要作用。

3 痤瘡丙酸桿菌基因差異對(duì)痤瘡發(fā)病的影響

所有痤瘡丙酸桿菌均含有一個(gè)相同的高度保守的基因序列區(qū)稱核心區(qū)域，而不同菌型痤瘡丙酸桿菌含有不同的插入序列。有學(xué)者認(rèn)為，這些插入序列可能和痤瘡丙酸桿菌的表型多樣性及功能多樣性有關(guān)，從而導(dǎo)致痤瘡丙酸桿菌或作為健康者的共生菌，或作為痤瘡患者的致病菌［21］。其中研究較多是CRISPR，CRISPR為規(guī)律成簇間隔的短回文重復(fù)序列，廣泛分布于細(xì)菌和古生菌的基因組中，被認(rèn)為是原核生物的獲得性免疫系統(tǒng)，能抵抗噬菌體、質(zhì)粒等外源基因的入侵［22］。 Brüggemann 等［23］篩查Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型痤瘡丙酸桿菌的基因組后，發(fā)現(xiàn)完整的CRISPR只存在于Ⅱ型痤瘡丙酸桿菌中。分析CRISPR間隔序列后，發(fā)現(xiàn)其不僅對(duì)痤瘡丙酸桿菌特異性噬菌體有抵抗力，還對(duì)兩個(gè)移動(dòng)元件即細(xì)菌素合成簇BCN和緊密黏附系統(tǒng)TAD有抵抗力，而這兩個(gè)移動(dòng)元件幾乎只存在于Ⅰ型痤瘡丙酸桿菌基因中。其中TAD可能來自質(zhì)粒，其在Flp菌毛的裝配和輸出過程中起作用，從而有助于細(xì)菌在宿主中的定植并導(dǎo)致疾病；BCN也可能來自質(zhì)粒，其生物功能有待進(jìn)一步研究。

Brzuszkiewicz等［24］比較不同菌型痤瘡丙酸桿菌的基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄物組學(xué)后，不僅發(fā)現(xiàn)Ⅰ-1a和Ⅰ-2型痤瘡丙酸桿菌的基因有差異性，其中Ⅰ-1a型痤瘡丙酸桿菌毒力相關(guān)基因的表達(dá)明顯上調(diào)，如硫酸皮膚素黏附素、多不飽和脂肪酸異構(gòu)酶等；還發(fā)現(xiàn)處于不同生長(zhǎng)時(shí)期痤瘡丙酸桿菌的基因表達(dá)有所不同。在指數(shù)生長(zhǎng)期內(nèi)呼吸鏈及毒力相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，而在穩(wěn)定生長(zhǎng)期內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)及氨基酸代謝相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)。因此，作者還認(rèn)為，痤瘡丙酸桿菌的表型多樣性及功能多樣性不僅與不同菌型的基因差異性有關(guān)，還與不同生長(zhǎng)時(shí)期基因表達(dá)的差異性有關(guān)。

4 結(jié)語

痤瘡丙酸桿菌在痤瘡患者和健康志愿者皮膚中分布具有菌株差異性，其中痤瘡患者皮損中主要是ⅠA型。這種差異性在痤瘡丙酸桿菌促進(jìn)毛囊皮脂腺導(dǎo)管細(xì)胞的角化、促進(jìn)皮脂腺分泌和促進(jìn)炎癥反應(yīng)過程中都有所體現(xiàn)。不同類型的痤瘡丙酸桿菌之間可能存在競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，最終優(yōu)勢(shì)菌群的不同，在疾病的發(fā)生與否中占有重要作用。若由于某些因素導(dǎo)致皮膚中致病能力更強(qiáng)的Ⅰ型較Ⅱ、Ⅲ型痤瘡丙酸桿菌占優(yōu)勢(shì)，則很可能會(huì)發(fā)生痤瘡或?qū)е吗畀弿?fù)發(fā)。

［1］ Tan JK,Bhate K.A global perspective on the epidemiology of acne ［J］.Br J Dermatol,2015,172 （Suppl 1）:3-12.DOI:10.1111/bjd.13462.

［2］ Das S,Reynolds RV.Recent advances in acne pathogenesis:implications for therapy ［J］.Am J Clin Dermatol,2014,15（6）:479-488.DOI:10.1007/s40257-014-0099-z.

［3］ Grice EA.The skin microbiome:potential for novel diagnostic and therapeutic approaches to cutaneous disease ［J］.Semin Cutan Med Surg,2014，33（2）:98-103.

［4］ Dessinioti C,Katsambas AD.The role ofPropionibacterium acnesin acne pathogenesis:facts and controversies ［J］.Clin Dermatol,2010,28 （1）:2-7.DOI:10.1016/j.clindermatol.2009.03.012.

［5］ Bhate K,Williams HC.Epidemiology of acne vulgaris［J］.Br J Dermatol,2013,168（3）:474-485.DOI:10.1111/bjd.12149.

［6］ Fitz-Gibbon S,Tomida S,Chiu BH,et al.Propionibacterium acnesstrain populations in the human skin microbiome associated with acne［J］.J Invest Dermatol,2013,133（9）:2152-2160.DOI:10.1038/jid.2013.21.

［7］ McDowell A,Gao A,Barnard E,et al.A novel multilocus sequence typing scheme for the opportunistic pathogen Propionibacterium acnes and characterization of type I cell surface-associated antigens［J］.Microbiology,2011,157（Pt 7）:1990-2003.DOI:10.1099/mic.0.049676-0.

［8］ Kilian M,Scholz CF,Lomholt HB.Multilocus sequence typing and phylogenetic analysis ofPropionibacterium acnes［J］.J Clin Microbiol,2012,50（4）:1158-1165.DOI:10.1128/JCM.r06129-11.

［9］ McDowell A1,Barnard E,Nagy I,et al.An expanded multilocus sequence typing scheme forPropionibacterium acnes:investigation of ′pathogenic′,′commensal′and antibiotic resistant strains［J/OL］.PLoS One,2012,7（7）:e41480.［2012-07-30］.http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0041480.DOI:10.1371/journal.

［10］ Tomida S,Nguyen L,Chiu BH,et al.Pan-genome and comparative genome analyses ofPropionibacterium acnesreveal its genomic diversity in the healthy and diseased human skin microbiome ［J］.MBio,2013,4 （3）:e00003-13.DOI:10.1186/2052-1839-13-10.

［11］ Jahns AC,Eilers H,Ganceviciene R,et al.Propionibacteriumspecies and follicular keratinocyte activation in acneic and normal skin ［J］.Br J Dermatol,2015,172 （4）:981-987.DOI:10.1111/bjd.13436.

［12］ Isard O,Knol AC,Ariès MF,et al.Propionibacterium acnesactivates the IGF-1/IGF-1R system in the epidermis and induces keratinocyte proliferation ［J］.J Invest Dermatol,2011,131（1）:59-66.DOI:10.1038/jid.2010.281.

［13］ Nagy I,Pivarcsi A,Koreck A,et al.Distinct strains ofPropionibacterium acnesinduce selective human beta-defensin-2 and interleukin-8 expression in human keratinocytes through tolllike receptors［J］.J Invest Dermatol,2005,124（5）:931-938.

［14］ Ganceviciene R,Graziene V,Fimmel S,et al.Involvement of the corticotropin-releasing hormone system in the pathogenesis of acne vulgaris ［J］.Br J Dermatol,2009,160 （2）:345-352.DOI:10.1111/j.1365-2133.2008.08959.x.

［15］ Nagy I,Pivarcsi A,Kis K,et al.Propionibacterium acnesand lipopolysaccharide induce the expression of antimicrobial peptides and proinflammatory cytokines/chemokines in human sebocytes ［J］.Microbes Infect,2006,8 （8）:2195-205.DOI:10.1016/j.micinf.2006.04.001.

［16］ Qin M,Pirouz A,Kim MH,et al.Propionibacterium acnesInduces IL-1β secretion via the NLRP3 inflammasome in human monocytes.J Invest Dermatol,2014,134 （2）:381-388.DOI:10.1038/jid.2013.309.

［17］ Li ZJ,Choi DK,Sohn KC,et al.Propionibacterium acnesactivates the NLRP3 inflammasome in human sebocytes.J Invest Dermatol,2014,134（11）:2747-2756.DOI:10.1038/jid.2014.221.

［18］ Kistowska M,Meier B,Proust T,et al.Propionibacterium acnespromotes Th17 and Th17/Th1 responses in acne patients ［J］.J Invest Dermatol, 2015, 135 （1）: 110-118. DOI:10.1038/jid.2014.290.

［19］ Agak GW,Qin M,Nobe J,et al.Propionibacterium acnesInduces an IL-17 Response in Acne Vulgaris that Is Regulated by Vitamin A and Vitamin D ［J］.J Invest Dermatol,2014,134（2）:366-373.

［20］ Lee SE,Kim JM,Jeong SK,et al.Protease-activated receptor-2 mediates the expression of inflammatory cytokines,antimicrobial peptides,and matrix metalloproteinases in keratinocytesin response toPropionibacterium acnes［J］.Arch Dermatol Res,2010,302（10）:745-756.DOI:10.1007/s00403-010-1074-z.

［21］ Kasimatis G,Fitz-Gibbon S,Tomida S,et al.Analysis of complete genomes ofPropionibacterium acnesreveals a novel plasmid and increased pseudogenes in an acne associated strain［J］. Biomed Res Int, 2013, 2013: 918320. DOI:10.1155/2013/918320.

［22］ Makarova KS,Haft DH,Barrangou R,et al.Evolution and classification of the CRISPR-Cas systems［J］.Nat Rev Microbiol,2011,9（6）:467-477.DOI:10.1038/nrmicro2577.

［23］ Brüggemann H,Lomholt HB,Kilian M.The flexible gene pool ofPropionibacterium acnes［J］.Mob Genet Elements,2012,2（3）:145-148.DOI:10.4161/mge.21204.

［24］ Brzuszkiewicz E,Weiner J,Wollherr A,et al.Comparative genomics and transcriptomics ofPropionibacterium acnes［J/OL］.PLoS One,2011,6 （6）:e21581 ［2011-06-27］.DOI:10.4161/mge.21204 http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0021581.

Propionibacterium acnesin the pathogenesis of acne

Luo Min*,Shi Lei,Zhang Linglin,Wang Xiuli.*Shanghai Skin Disease Clinical College of Anhui Medical University,Shanghai 200443,China

The role ofPropionibacterium acnesin the pathogenesis of acne has attracted more and more attention.Recent studies have demonstrated that there is a significant difference in the type ofPropionibacteriumacnesdistributed in the skin between acne patients and healthy volunteers.Propionibacterium acnestype I exists most frequently in patients with acne,while types II andⅢexist in healthy volunteers.This difference inPropionibacterium acnesstrains is also reflected in the pathogenesis of acne.In addition,the genome sequences are different between different types ofPropionibacterium acnes.Due to the lack of the intact defense system CRISPR,Propionibacterium acnestype I show characteristics of some pathogenic genes,and have a stronger pathogenecity than the type II strains.Moreover,there may be competitions betweenPropionibacterium acnestypes I and II,and the dominant type may determine whether acne occurs.These findings may offer new ideas for further studies on the role ofPropionibacterium acnesin the pathogenesis of acne and for acne treatment.

Acne vulgaris;Propionibacterium acnes;Sebaceous glands;Breeding;Inflammation

Wang Xiuli,Email:xlwang2001@aliyun.com

2015-01-15）

10.3760/cma.j.issn.1673-4173.2016.01.011

王秀麗，Email:xlwang2001@aliyun.com