張　云　崔建嶺

骨肉瘤新輔助化療的療效評價

張云崔建嶺*

骨肉瘤是最常見的原發(fā)性骨惡性腫瘤，好發(fā)于兒童及青少年，年發(fā)病率約為3/100萬，早期即可發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，自然預(yù)后極差。隨著19世紀70年代新輔助化療（即術(shù)前化療）的引入，病人的5年生存率由不足20%提高到60%以上，保肢率由單純截肢提高到80%以上。新輔助化療已經(jīng)成為影響骨肉瘤病人預(yù)后的關(guān)鍵因素，因此對新輔助化療療效的評價成為目前研究的重點。就近年來骨肉瘤新輔助化療療效的評價方法進行綜述。

骨肉瘤；新輔助化療；評價；壞死率；體積；ADC值

DOI:10.19300/j.2016.Z3719

Int J Med Radiol，2016，39（3）：281-284

近年來，隨著新輔助化療加手術(shù)治療的方式被臨床廣泛接受，骨肉瘤病人的5年生存率由不足20%提高到60%以上［1］。對新輔助化療療效的評價有助于術(shù)后化療方案的選擇。如術(shù)后病理結(jié)果顯示化療反應(yīng)好的病人，術(shù)后化療可以繼續(xù)術(shù)前化療的方案；化療反應(yīng)差的病人則需要補救化療方案［2-3］。然而，對骨腫瘤化療療效的判斷與其他實體腫瘤不同，不適合采用國際通用的實體瘤療效評價指南（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）［4］。因為該指南主要是通過測量化療前后腫瘤體積的變化來確定是否能引起腫瘤的大量壞死，在軟組織或其他器官的實體腫瘤，其體積縮小的程度與病理組織學(xué)的壞死率呈正相關(guān)。但有研究［5］發(fā)現(xiàn)，有約1/3對化療有效的骨肉瘤，即病理組織學(xué)顯示壞死率在90%以上的，其體積不減小，反而增大。

1　病理組織學(xué)評價方法

目前，腫瘤壞死率是評估新輔助化療療效及病人預(yù)后的金標準［6-7］。一般來說，化療反應(yīng)好的，腫瘤壞死率高；化療反應(yīng)差的，腫瘤壞死率低。對于腫瘤壞死率的測定需要嚴格的操作，首先要精確地判斷腫瘤的切除緣，應(yīng)包括上下髓腔，殘留皮質(zhì)骨、周圍軟組織，然后將標本分割成2 cm2的組織塊，根據(jù)標本大小分成20～40個不等的組織塊，每個組織塊至少制作2張病理切片，最終根據(jù)殘存的腫瘤組織的百分比來確定組織的壞死率［8］。

壞死率的分級方法國外有很多報道，Huvos等［8］最早提出了分級方法，包括存活、部分壞死、大部分壞死、全部壞死4個等級。Rosen等［9］的分級方法較Huvos的分級方法更為詳細，包括Ⅰ級：化療無反應(yīng)或輕微反應(yīng)；Ⅱ級：部分有反應(yīng)，壞死率＞50%；Ⅲ級：壞死率＞90%，有局灶存活腫瘤；Ⅳ級：無存活細胞，并認為Ⅰ級和Ⅱ級為化療反應(yīng)差，Ⅲ級和Ⅳ級為化療反應(yīng)好。Raymond等［10］將腫瘤壞死率分為2個等級，≥90%為反應(yīng)好，＜90%為反應(yīng)差，并且這種分級的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.000 5）。

還有一些其他研究者提出的分級方法［11-12］，雖然這些分級方法不盡相同，但都能表明腫瘤壞死率與病人的預(yù)后具有明顯的相關(guān)性，且這種壞死率的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。但壞死率的評估只能在腫瘤切除后才能進行，其作用是滯后的，且操作繁瑣、成本高、費時費力，因此并非首選推薦的評價方法。

2　影像評價方法

2.1常規(guī)MRI的體積測量法有研究者利用MR掃描進行化療前后腫瘤體積的測量，希望將腫瘤體積減小作為化療反應(yīng)良好的依據(jù)，多位研究者［13-14］對腫瘤體積變化與腫瘤壞死率的相關(guān)性進行了研究。首先根據(jù)體積公式：腫瘤體積=π/6×長×寬×高，計算出腫瘤的體積，然后計算化療后腫瘤體積與化療前腫瘤體積的比值，并規(guī)定體積比＜0.95為減小，＞1.05為增大，在0.95～1.05之間為體積不變。經(jīng)過數(shù)據(jù)分析，均得出了腫瘤體積的變化與腫瘤壞死率具有顯著相關(guān)性的結(jié)論。其中Kim等［14］的研究顯示，腫瘤體積減小預(yù)測化療反應(yīng)好的敏感度為80.2%，特異度為68.6%；腫瘤體積不變或增大預(yù)測化療反應(yīng)差的敏感度為68.6%，特異度為80.2%。從而認為腫瘤體積變化可以作為評價化療療效的重要指標。

但另有研究［15］結(jié)果顯示腫瘤體積的改變與化療療效之間沒有相關(guān)性，同時發(fā)現(xiàn)60%化療反應(yīng)好的病人骨內(nèi)腫瘤的體積反而增大，而88%化療反應(yīng)欠佳病人的骨內(nèi)腫瘤的體積不同程度減小。實際上，化療后腫瘤內(nèi)部成分復(fù)雜，腫瘤壞死、出血、炎性改變及水腫同時存在，這可能使化療后的腫瘤體積改變各異。

2.2擴散加權(quán)成像的ADC值測量法擴散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）主要是針對不同組織內(nèi)水分子的布朗運動而言，在人體內(nèi)水分子的擴散運動與細胞數(shù)量、細胞間隙及細胞膜的完整性有關(guān)［16］。當(dāng)細胞數(shù)量少、細胞內(nèi)外間隙大、細胞膜不完整時水分子擴散越快，擴散系數(shù)越大；反之，擴散系數(shù)越小。通過這種擴散運動可以反映組織結(jié)構(gòu)以及病理生理狀態(tài)。精確的擴散系數(shù)難以測得，但可用表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）來代替。

對于ADC是否能夠作為檢測化療療效的一個參數(shù)，國外研究者進行了許多研究。1998年Lang等［17］利用骨肉瘤的動物模型進行了DWI與術(shù)后標本的對照研究，術(shù)后病理切片直觀地顯示了腫瘤的壞死區(qū)及腫瘤的存活區(qū)，而不同區(qū)域的ADC值顯著不同，壞死組織的ADC值為（0.46±0.20）×10-3mm2/s，存活腫瘤組織的ADC值為（0.16±0.05）×10-3mm2/s，而且這兩種ADC值差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.000 1），因此可以用ADC來鑒別壞死組織及存活腫瘤組織。

Hayashida等［18］進一步做了骨肉瘤病人化療后ADC變化率與壞死率相關(guān)性的研究，結(jié)果顯示，A組（壞死率＜90%）的ADC變化率為0.21，B組（壞死率≥90%）的ADC變化率為0.95，壞死率高的B組的ADC變化率顯著比A組的高，且這種ADC變化率的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003）。因此認為化療后ADC變化率的不同可以反映化療后壞死率的不同，進而可以反映病人的化療療效。還有一些國內(nèi)研究者［19-20］也做過類似的研究，所得到的結(jié)果與國外的研究有良好的一致性，這些研究結(jié)論均說明了ADC可以作為檢測化療療效的一個重要指標。但應(yīng)當(dāng)注意以下兩點：①ADC的測量受很多因素的影響，如化療后腫瘤內(nèi)成分復(fù)雜，出血、壞死、囊變、鈣化等可同時存在，這些均會影響ADC的測量。②這些研究樣本量往往較小。因此，還需要更多的研究來確立其觀察療效的可靠性。但ADC作為一項無創(chuàng)、快速、方便的檢測化療療效的方法具有很大的應(yīng)用價值。

2.3動態(tài)對比增強MRI動態(tài)對比增強MRI （DCE-MRI）是運用快速掃描序列，連續(xù)采集靜脈團注對比劑前、中、后的影像，對比劑首次進入靶器官，反映了組織的灌注情況。

DCE-MRI的數(shù)據(jù)分析主要包括半定量和定量兩種［21］，常用的半定量分析參數(shù)包括最大信號強度、達峰時間、最大強化斜率等。Amit等［22］進行了強化斜率值與腫瘤壞死率相關(guān)性的研究，發(fā)現(xiàn)化療后平均強化斜率變化率與組織壞死率有明顯相關(guān)性（R= 0.735，P=0.01），并發(fā)現(xiàn)化療后強化斜率減少超過60%預(yù)測化療反應(yīng)好的陽性預(yù)測值為66.67%，強化斜率減少低于60%可以預(yù)測化療反應(yīng)差的陰性預(yù)測值為87.5%。

目前最常用的定量參數(shù)主要包括：流入容積轉(zhuǎn)移常數(shù)（Ktrans）、流出率常數(shù)（kep）、血漿間隙（vp）、血管外細胞外間隙容積分數(shù)（ve）等，Guo等［23］應(yīng)用這些參數(shù)對骨肉瘤病人的化療療效進行早期評價，分別在病人化療開始前、化療第9周、化療第12周時進行DCE-MRI掃描。研究發(fā)現(xiàn)在化療第9周時，Ktrans、vp、kep變化率在反應(yīng)好組和反應(yīng)差組之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義，分別為P=0.046、0.021、0.008。從而認為可以在化療進行中就對化療療效進行評價，但該研究并沒有檢測其敏感性及特異性。半定量的研究較多，原理簡單，測量方法容易掌握。定量研究結(jié)合了藥代動力學(xué)模型，提高了研究間的可對比性，但目前的研究較少，具有很大的研究潛力。

2.418F-FDG PET/CT掃描的評價方法18F-FDG PET與CT融合的PET/CT可以提供代謝顯像和解剖結(jié)構(gòu)兩方面的信息。18F-FDG為葡萄糖類似物，可以被存活細胞當(dāng)做葡萄糖吸收，但不能完成三羧酸循環(huán)，而長時間滯留于細胞內(nèi)被PET探測到。腫瘤細胞的葡萄糖代謝活躍，F(xiàn)DG的攝取率高，而化療使腫瘤細胞壞死后，其代謝減慢，F(xiàn)DG攝取率下降。因此FDG攝取量的改變，可以用于骨肉瘤新輔助化療療效的評估。

標準攝取值（standardized uptake value，SUV）是目前最常用的評價病灶FDG攝取程度的半定量分析指標，它是根據(jù)興趣區(qū)的攝取值與FDG注射量及體質(zhì)量標準化而得到，SUV包括最大標準攝取值（SUVmax）和平均標準攝取值（SUVmean）。

基于以上原理，Costelloe等［24］做了SUVmax與腫瘤壞死率的相關(guān)性研究，分別測量化療前、后的SUVmax及 SUVmax差值（ΔSUV），與壞死率進行相關(guān)性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療前的SUVmax為3.2～36.1 g/mL，化療后的SUVmax為2.0～23.9 g/mL，化療后的SUVmax顯著下降，ΔSUV為-33.2～1.2 g/mL。SUVmax減小與腫瘤壞死率＞90%有顯著相關(guān)性（P=0.015，OR=0.657）。從而認為SUV可以作為判斷病人化療療效的指標。

3　SUV值與ADC值及體積測量相結(jié)合的評價方法

為了提高化療療效評價的敏感性及特異性，有一些研究者將兩種評估方法綜合起來，進行化療療效評價的研究。Byun等［25］分別評估化療后ADC變化率、SUVmax變化率，當(dāng)單獨以ADC變化率為評估指標時，當(dāng)ADC變化率＞13%時可以得到最大的敏感度與特異度，為83%與73%；當(dāng)單獨以SUVmax變化率為評估指標時，SUVmax變化率≤-52%時，最大敏感度與特異度為67%與87%。進一步研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把ADC變化率＞13%和SUVmax變化率≤-31%作為標準時，敏感度與特異度可以進一步提高，分別為83%與87%。不難發(fā)現(xiàn)，用SUV與ADC相結(jié)合的方法可以有效地預(yù)測化療療效。

還有研究者進行了SUV值與體積測量相結(jié)合的研究，得到化療后SUVmax（SUV2）與化療后代謝體積變化率（metabolic volume change ratio，MVCR）：MVCR=SUV變化率×腫瘤體積變化率［26］。研究發(fā)現(xiàn)用SUV2≤2預(yù)測化療反應(yīng)好的預(yù)測值為100%，SUV2＞5預(yù)測化療反應(yīng)差的預(yù)測值為93%，而當(dāng)2＜SUV2≤5時，用MVCR＜0.65預(yù)測化療反應(yīng)好的預(yù)測值為96%，MVCR≥0.65預(yù)測化療反應(yīng)差的預(yù)測值為100%。用SUV2與MVCR相結(jié)合，對化療反應(yīng)好的預(yù)測值可達97%（31/32），對化療反應(yīng)差的預(yù)測值達95%（36/38）。

Bajpai等［27］發(fā)現(xiàn)單位體積的ADC值與腫瘤壞死率有顯著的相關(guān)性?；熐皢挝惑w積ADC≥0.6預(yù)測化療反應(yīng)好的敏感度與特異度分別為80%和81%；化療后單位體積ADC≥1.73預(yù)測化療反應(yīng)好的敏感度與特異度分別為90%和86%；化療后單位體積ADC減少≥0.6預(yù)測化療反應(yīng)好的敏感度與特異度分別為80%和76%。結(jié)果表明單位體積ADC是一個有意義的預(yù)測化療療效的指標。

綜上所述，在評價骨肉瘤新輔助化療療效方面，測量腫瘤壞死率是評價化療療效的金標準。通過MRI測量化療前后腫瘤的體積變化不能準確顯示化療的療效，但體積變化與其他參數(shù) （ADC值、SUV值）結(jié)合可以提高療效評估的敏感性及特異性。MR灌注成像可以顯示血管化程度，從而間接反映骨肉瘤化療療效。18F-FDG PET/CT是一項有效的可選手段，但PET檢查費用昂貴，且有輻射。而ADC的測量僅需要MRI檢查，且耗時少，不需要對比劑，臨床適用性好。ADC值作為新輔助化療療效評價的指標是值得臨床推廣的方法之一，但還缺乏系統(tǒng)研究，以確定其可靠性及確立臨床質(zhì)量控制標準。

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（收稿2015-09-10）

Assessment of the response to neoadjuvant chemotherapy in osteosarcoma

ZHANG Yun，CUI Jianling. Department of CT，the Third Hospital of Hebei Medical University，Shijiazhuang 050051，China

Osteosarcoma is the most common primary malignant bone tumor in children and adolescents，with an estimated incidence of 3 cases/million population per year.The prognosis is very poor because of pulmonary metastasis.With neoadjuvant chemotherapy，the therapeutic efficacy of osteosarcoma has been greatly improved since 1970s，five-year disease-free survival rate has been raised from less than 20%to 60%-70%，and limb salvage rate has been increased to more than 80%.The neoadjuvant chemotherapy has been shown to be the most significantly prognostic factor in patients with osteosarcoma.Thus，neoadjuvant chemotherapy evaluation methods are becoming a hot topic.This review summarized the evaluation methods of neoadjvant chemotherapy in recent years.

Osteosarcoma；Neoadjuvant chemotherapy；Evaluation；Necrosis rate；Volume；ADC value

河北醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院CT室，石家莊 050051

崔建嶺，E-mail：jianlingcui@sina.com
*審校者