包明月 劉玉龍

215004，蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院應(yīng)急中心

應(yīng)用間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性輻射損傷的研究現(xiàn)狀與進(jìn)展

包明月 劉玉龍

215004，蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院應(yīng)急中心

間充質(zhì)干細(xì)胞是一類來源廣泛的低免疫原性多能干細(xì)胞，具有多向分化、造血支持、免疫調(diào)控等特點，且易于分離、擴(kuò)增和外源基因轉(zhuǎn)染，在臨床治療中有廣泛的應(yīng)用價值，其用于急性放射損傷治療的報道也較多。筆者主要介紹了間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性放射損傷的研究現(xiàn)狀和相關(guān)進(jìn)展。

間充質(zhì)干細(xì)胞；修復(fù)；輻射損傷

Fund program:Clinical Medicine Science and Technology Projects of Jiangsu Province（BL2014040）；2014-2015 Annual Preventive Medicine Scientific Research Subject of the Health and Family Planning Commission of Jiangsu Province（Y2015024）

核能的迅速發(fā)展及核技術(shù)在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、軍事、醫(yī)療等各個領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用，已取得的社會效益和經(jīng)濟(jì)效益令人矚目，然而由于操作不當(dāng)、管理不善或者其他原因，核與輻射事故時有發(fā)生，會造成急性輻射損傷，利用干細(xì)胞修復(fù)損傷細(xì)胞，是治療急性輻射損傷的一個重要途徑。間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSC）具有易于外源基因轉(zhuǎn)染和表達(dá)、能分泌造血因子、抗原性小、組織修復(fù)能力強(qiáng)等特征。目前，MSC已廣泛應(yīng)用在急性心肌梗死[1]、炎癥性腸病[2]、急性肝衰竭[3]、血液系統(tǒng)疾病[4]、脊髓損傷[5]、骨缺損[6]、自身免疫性疾病[7]等臨床治療中，同時也可用于治療輻射損傷所致的多臟器功能不全[8]。

1 MSC對輻射損傷后造血免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用

1.1 MSC對輻射損傷后造血系統(tǒng)的支持作用

造血干細(xì)胞具有高度增殖能力，屬于輻射敏感組織，在機(jī)體受到輻射損傷后，造血干細(xì)胞十分容易凋亡，造血功能受到抑制，同時雖然體內(nèi)細(xì)胞因子的表達(dá)在輻射損傷后有一過性增高，但由于電離輻射對骨髓的殘留損傷，以及細(xì)胞因子在損傷修復(fù)過程中需求量的增加，使細(xì)胞因子數(shù)量相對不足[9]，除此之外，電離輻射對骨髓基質(zhì)細(xì)胞和造血微環(huán)境造成的損傷恢復(fù)緩慢，因此治療電離輻射引起的造血系統(tǒng)損傷十分復(fù)雜。

Hu等[10]給予8 Gy的X射線劑量照射BALB/c小鼠后，注射不同濃度的MSC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，適當(dāng)劑量的MSC可以促進(jìn)輻射損傷后造血系統(tǒng)的恢復(fù)，從而延長小鼠的生存時間。電離輻射對造血系統(tǒng)引起的持續(xù)性損傷主要是由升高的活性氧所致，活性氧通過激活P38蛋白激酶-絲裂原活化蛋白激酶及p53途徑，阻止細(xì)胞進(jìn)入S期，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。胡鍇勛等[11]將受到5．5 Gy照射的小鼠隨機(jī)分為兩組，分別注射MSC和生理鹽水，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MSC組細(xì)胞周期變化速度和程度均高于對照組。MSC可通過其分泌的細(xì)胞因子調(diào)節(jié)p53信號通路等，促使細(xì)胞跳出G0/G1阻滯，加速DNA合成和有絲分裂，減少細(xì)胞凋亡，促進(jìn)造血細(xì)胞增殖。

Shim等[12]給予7 Gy的亞致死劑量照射BALB/c小鼠后，將受照小鼠分別輸注臍血MSC及粒細(xì)胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MSC組的白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞以及單核細(xì)胞再生，造血重建作用均優(yōu)于G-CSF組，這是由于MSC可分化為脂肪細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等，因此增加微環(huán)境中的造血島數(shù)量，修復(fù)造血微環(huán)境，造血島中形成局部高濃度細(xì)胞因子，促進(jìn)殘存造血干細(xì)胞（hematopoietic stem cell，HSC）快速增殖分化，從而恢復(fù)造血。MSC經(jīng)過體外實驗證實可以分泌多種造血生長因子，如G-CSF、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞集落刺激因子、IL-6、IL-7、IL-8、IL-11、IL-12、IL-14、IL-15、干細(xì)胞生長因子、白血病抑制因子和血小板生成因子等，可以補充輻射損傷患者體內(nèi)細(xì)胞因子的不足。國內(nèi)有對非肥胖糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠經(jīng)γ射線照射后，進(jìn)行HSC聯(lián)合MSC移植的研究，其結(jié)果可明顯促進(jìn)造血重建，且不增加移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD）的發(fā)生率，這也表明MSC聯(lián)合HSC植入可以重建造血[13]。

從目前的研究進(jìn)展看，MSC對輻射損傷后的造血調(diào)節(jié)主要通過自身分化、改善造血微環(huán)境和促進(jìn)造血干/祖細(xì)胞增殖分化、分泌多種細(xì)胞因子、減少細(xì)胞凋亡、加強(qiáng)細(xì)胞增殖周期變化等機(jī)制，從而快速恢復(fù)造血。

1．2 MSC對輻射損傷后免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用

免疫器官對電離輻射高度敏感，低劑量的射線可能使免疫器官產(chǎn)生興奮效應(yīng)，而隨著劑量增加可造成免疫器官的損傷，導(dǎo)致免疫功能障礙。前蘇聯(lián)13例切爾諾貝利核事故中的受害者曾進(jìn)行了骨髓移植，除2例患者的骨髓自身恢復(fù)外，其余均死于GVHD以及并發(fā)的皮膚、腸道、肺部等感染。這是由于事故照射的劑量是不均勻的，患者體內(nèi)部分淋巴細(xì)胞逃避了死亡，供者骨髓中一定比例的淋巴細(xì)胞會視受者組織為異物產(chǎn)生GVHD。而MSC特有的免疫學(xué)特性可有利于這一問題的解決。

MSC在輻射損傷的修復(fù)中能發(fā)揮作用很大一部分原因是基于MSC強(qiáng)大的抗炎作用及其免疫抑制作用[14]。艾輝勝等[15]對2004年山東濟(jì)寧事故和2008年山西太原事故各1例患者在外周血造血干細(xì)胞移植后第14天進(jìn)行了供者骨髓來源的MSC骨髓內(nèi)注射，顯示出良好的抗GVHD效果。Baron等[16]在20例惡性血液病患者外周血造血干細(xì)胞移植前30～120min輸注MSC，結(jié)果顯示1年生存率（80%）明顯優(yōu)于未輸注MSC組（44%）。胡鍇勛等[17]用8 Gy60Co γ射線照射小鼠后，輸注MSC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-10（抑炎因子）血清濃度上升，IL-2、TNF-α（促炎因子）的濃度下降，證實了MSC可降低輻射損傷后多臟器衰竭的發(fā)生概率。Qiao等[18]研究表明，小鼠受到致死劑量照射后，輸注MSC可以使受照小鼠干擾素（INF-γ）、趨化因子受體5（CC chemokine receptor 5，CCR5）和趨化因子受體3（CXC chemokine receptor 3，CXCR3）表達(dá)下降，趨化因子受體7（CCR7）表達(dá)上升，從而減少活化T細(xì)胞向炎癥部位的遷移，抑制輔助性T淋巴細(xì)胞的免疫功能，減輕免疫損傷，最終提高了受照小鼠的存活率。

MSC通過調(diào)節(jié)炎性因子的釋放、下調(diào)抗免疫細(xì)胞增殖、免疫逃逸等途徑，從而有效地修復(fù)輻射損傷器官，減少輻射損傷后多臟器衰竭的發(fā)生。

2 MSC對電離輻射所致腸道損傷的修復(fù)作用

腸道是電離輻射重要的靶區(qū)，由于腸黏膜上皮生長代謝活躍，對電離輻射十分敏感，電離輻射可以導(dǎo)致小腸隱窩基底部的腸隱窩干細(xì)胞嚴(yán)重破壞，可產(chǎn)生多種并發(fā)癥，臨床上尚無顯著有效的治療手段，患者生存率很低，而通過注射外源性MSC，能夠幫助放射性腸道損傷的修復(fù)。

靶細(xì)胞損傷和炎癥因子失衡是腸道輻射損傷發(fā)生、發(fā)展的主要因素，MSC可以植入受損的腸道組織，炎性環(huán)境可激活MSC的旁分泌機(jī)制[19]，促進(jìn)腸道組織結(jié)構(gòu)的修復(fù)。Okamoto等[20]證實，MSC可以植入腸道組織，他們在輸注了骨髓MSC的受體鼠腸道組織內(nèi)發(fā)現(xiàn)了來自供體的MSC。Semont等[21]對免疫缺陷的非肥胖糖尿病/重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠進(jìn)行腹部照射后注射MSC，PCR結(jié)果顯示，受照射的小腸上皮組織中有外源性的MSC植入，除此之外，照射后的小鼠小腸絨毛高度和隱窩深度的恢復(fù)速度明顯快于對照組。Saha等[22]研究了小鼠接受全身10．4 Gy單次照射或者腹部18 Gy單次照射后，輸注骨髓基質(zhì)細(xì)胞，其中的MSC可有效趨化至輻射損傷的腸上皮，參與形成干細(xì)胞龕（即干細(xì)胞的集中儲存部位，骨髓的造血微環(huán)境）。Devine等[23]對幼年狒狒進(jìn)行致死劑量照射后輸入MSC進(jìn)行治療，采用RT-PCR技術(shù)進(jìn)行分析，照射區(qū)域內(nèi)腎臟、肺、肝臟、胸腺、皮膚組織中均有相對較高的MSC植入量，其中胃腸道MSC的含量最高，解剖發(fā)現(xiàn)平均16個組織恢復(fù)至正常。Guo等[24]報道，MSC可以通過抑制Ⅰ型和Ⅲ型膠原的沉積以及基質(zhì)金屬蛋白酶1和金屬蛋白酶組織抑制劑1等基因和蛋白的表達(dá)，從而發(fā)揮抑制組織器官纖維化的功能，將MSC植入受照小鼠體內(nèi)，其存活率明顯高于對照組，表明MSC對放射性腸損傷有治療作用。

然而Zhang等[25]進(jìn)行的骨髓來源的MSC修復(fù)小鼠放射性腸損傷研究中，給予小鼠腹部單次13 Gy的射線照射后，立即輸注MSC，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然MSC可以植入于受損的腸道，但由于植入率太低，發(fā)揮的治療作用微乎其微。但是，他們發(fā)現(xiàn)，在受到照射的腸道組織中，可高表達(dá)基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1蛋白，它們是一種能夠聚集協(xié)調(diào)血管上皮生成的上皮前體細(xì)胞的蛋白，可以促進(jìn)新生血管的形成，CXCR4是基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1的唯一受體，而MSC通過趨化表達(dá)CXCR4可靶向遷移歸巢至受損部位，所以轉(zhuǎn)染了趨化因子受體的MSC在腸道含量顯著增加，并促進(jìn)放射性腸損傷的修復(fù)。但是，也有學(xué)者質(zhì)疑，雖然在放射性損傷的腸道中觀察到MSC，但其在腸道中的移植率非常低，只有0．17%～0．27%，數(shù)量過少的MSC不足以修復(fù)受損組織[26]。

目前MSC修復(fù)腸道損傷的機(jī)制尚不明確，現(xiàn)有研究表明，MSC有可能通過直接在生物體內(nèi)分化為腸上皮細(xì)胞及腸上皮下成肌纖維細(xì)胞、抑制腸道損傷局部的自身免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)、促進(jìn)新生上皮結(jié)構(gòu)的血液供應(yīng)，以及靶向歸巢到受損腸道組織等機(jī)制來參與修復(fù)放射性腸損傷。

3 MSC對皮膚輻射損傷的修復(fù)作用

皮膚是人體接受外照射的必經(jīng)途徑，國內(nèi)外研究普遍發(fā)現(xiàn)大劑量照射引起的輻射損傷易形成皮膚潰爛，經(jīng)久不愈，甚至導(dǎo)致截肢。MSC可通過增加創(chuàng)面局部組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞、表皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等細(xì)胞的數(shù)量，促進(jìn)堿性成纖維細(xì)胞生長因子的分泌，從而促進(jìn)放射性皮膚損傷創(chuàng)面的愈合。

朱紅燕等[27]將骨髓MSC移植于小鼠Ⅲ度輻射損傷模型皮損處，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，骨髓MSC可加速創(chuàng)面新生血管形成，促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)。劉曉玉等[28]研究了MSC皮內(nèi)移植對小鼠創(chuàng)面修復(fù)的作用發(fā)現(xiàn)，MSC可以顯著提高創(chuàng)面愈合速度，移植的外源性的MSC也沒有引起明顯的免疫反應(yīng)。有臨床研究觀察到對一些臀部放射性皮膚損傷較重的患者，受損部位反復(fù)出現(xiàn)的壞死和炎癥，用手術(shù)聯(lián)合干細(xì)胞治療手段起到了很好地效果[29]。王東平等[30]對1例由于頸部放射治療引起的Ⅳ度放射性皮膚損傷的患者在常規(guī)治療創(chuàng)面無效的情況下，進(jìn)行了局部MSC注射，結(jié)果在注射12 d后皮膚損傷完全愈合。

MSC通過分化成為表皮及真皮細(xì)胞、促進(jìn)新生血管形成、分泌生長因子等從而對輻射損傷引起的創(chuàng)面有良好的愈合作用。

4 展望與進(jìn)展

MSC在輻射損傷治療中的應(yīng)用研究仍處于起步階段，具體的損傷修復(fù)機(jī)制尚不明確，但是其獨特的生物學(xué)特性可以彌補急性輻射損傷傳統(tǒng)治療手段的不足，臨床應(yīng)用前景十分廣闊。目前的研究表明，利用一些細(xì)胞因子與MSC結(jié)合，可能會更好地發(fā)揮MSC的療效。如王濤等[31]發(fā)現(xiàn)利用血管內(nèi)皮生長因子基因修飾骨髓MSC能有效修復(fù)肌肉組織的輻射損傷。Gan等[32]研究表明，用超氧化歧化酶修飾的MSC對輻射損傷引起的造血抑制有著很好的恢復(fù)作用。臧宇等[33]發(fā)現(xiàn)輸注CXCR4基因修飾的MSC可以增加MSC植入，促進(jìn)輻射損傷小鼠的造血重建。盡管如此，仍有很多問題值得探討，例如輻射損傷后MSC的最佳治療時機(jī)、最佳細(xì)胞數(shù)量問題尚不明確；不同來源的MSC生物學(xué)特性方面和療效差別有待進(jìn)一步明確；輸注MSC后，其安全性也有待驗證。

利益沖突 本綜述由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 包明月負(fù)責(zé)論文撰寫等工作，劉玉龍負(fù)責(zé)論文命題的提出及論文審閱等工作。

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Recent advances in the application of mesenchymal stem cells for treatment of acute radiation injury

Bao Mingyue,Liu Yulong
Emergency Center,the Second Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215004,China

Mesenchymal stem cells（MSCs）are a source of various multipotent stromal cells with low inherent immunogenicity.These cells can undergo multi-directional differentiation,support hematopoiesis,and regulate immune responses.MSCs can be easily collected and amplified.These cells can also be transfected using an exogenous gene.MSCs have been extensively applied in clinical treatments,such as in the therapy for acute radiation injury.This study was primarily performed to investigate the effect and mechanism of MSCs in acute radiation injury.

Mensenchymal stem cell;Repair;Radiation injury

劉玉龍，Email：yulongliu2002@126.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.01.013

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項（BL2014040）；江蘇省衛(wèi)生計生委2014-2015年度預(yù)防醫(yī)學(xué)科研課題（Y2015024）

2015-10-14）

Correspondiong author:Liu Yulong,Email:yulongliu2002@126.com