胡偉 趙軍

200235上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院PET中心

小膠質(zhì)細(xì)胞在AD炎性機(jī)制中的作用及其常見(jiàn)PET顯像劑的應(yīng)用進(jìn)展

胡偉 趙軍

200235上海，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院PET中心

目前，阿爾茨海默?。ˋD）被認(rèn)為是一個(gè)連續(xù)動(dòng)態(tài)的病理生理過(guò)程，由β淀粉樣蛋白斑（Aβ）的聚集引發(fā)一系列瀑布樣的神經(jīng)元變性反應(yīng)，使得神經(jīng)元減少、突觸功能降低，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙并最終發(fā)展為癡呆。除了Aβ的病理過(guò)程外，許多研究表明，神經(jīng)炎性反應(yīng)在AD的發(fā)病過(guò)程中起到了至關(guān)重要的作用。其中，小膠質(zhì)細(xì)胞（MG）在神經(jīng)炎癥病理過(guò)程中被激活且線粒體外膜表達(dá)上調(diào)一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TSPO，18kDa），因此使用PET對(duì)MG上調(diào)的TSPO進(jìn)行顯像將有助于疾病的診斷和對(duì)治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。筆者對(duì)MG在神經(jīng)炎性機(jī)制中的作用及其常用的PET顯像劑進(jìn)行綜述。

阿爾茨海默??；小膠質(zhì)細(xì)胞；正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；神經(jīng)炎癥反應(yīng)；轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

Fund program:National Natural Science Foundation of China（81371625）

阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD）是一種以神經(jīng)認(rèn)知和功能逐漸下降為特征的神經(jīng)退行性疾病，主要病理標(biāo)志是神經(jīng)細(xì)胞間的β淀粉樣蛋白（Amyloid-beta，Aβ）沉積和細(xì)胞內(nèi)過(guò)度磷酸化tau蛋白聚集形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)（neurofibrillary tangles，NFTs）。Aβ和NFTs能引起神經(jīng)炎性改變，導(dǎo)致補(bǔ)體、細(xì)胞因子及其他的炎性因子釋放。PET能夠通過(guò)放射性生物標(biāo)志物對(duì)神經(jīng)炎性反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，其中，小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia，MG）激活后表達(dá)上調(diào)的一種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（translocator protein，18kDa，TSPO），以前又稱為外周型苯二氮 受體（peripheral benzodiazepine receptor，PBR），其在炎癥條件下主要存在于MG線粒體膜外表面，可利用放射性配體顯像劑對(duì)其進(jìn)行顯像。

1 MG在AD炎性機(jī)制中的作用

神經(jīng)炎性反應(yīng)是清除腦內(nèi)碎片與外來(lái)異物的重要防御機(jī)制，也是許多神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)共同特征。近年來(lái)，有研究表明，神經(jīng)炎性反應(yīng)能夠引起神經(jīng)元的變性與死亡，盡管病因不同，但神經(jīng)炎癥反應(yīng)卻是引起各種神經(jīng)退行性疾病的一個(gè)重要機(jī)制[1]。

MG是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（centralnervesystem，CNS）中主要的免疫細(xì)胞，主要功能是監(jiān)視CNS的微環(huán)境，并釋放影響周圍神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞的因子。正常時(shí)MG處于靜止?fàn)顟B(tài)或呈分枝狀，病理刺激下則變?yōu)榘⒚装蜆踊虺始せ顟B(tài)。MG也是神經(jīng)炎性反應(yīng)介導(dǎo)神經(jīng)元免疫損傷的主要細(xì)胞，其在AD發(fā)病過(guò)程中具有免疫損傷和神經(jīng)保護(hù)作用。當(dāng)Aβ沉積而激活MG時(shí)稱為M1，M1能夠誘導(dǎo)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和核因子-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，產(chǎn)生許多活性細(xì)胞因子和分子并發(fā)揮神經(jīng)毒性作用。常見(jiàn)的細(xì)胞炎性因子包括TNF-α、IL-1β、IL-6和補(bǔ)體等。這些因子的主要作用是在AD的不同階段促進(jìn)炎性反應(yīng)和細(xì)胞毒性效應(yīng)的發(fā)展，最終通過(guò)慢性炎癥導(dǎo)致局部腦區(qū)膽堿能神經(jīng)元的變性和死亡[2]。M2在神經(jīng)炎癥反應(yīng)的早期被激活，其包括選擇性活化和獲得性失活兩種方式，分別由IL-4或IL-13和IL-10或生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化因子β誘導(dǎo)形成。M2既能夠促進(jìn)細(xì)胞碎片和錯(cuò)誤折疊蛋白的吞噬及細(xì)胞外基質(zhì)的重建和組織修復(fù)；又可以分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子支持神經(jīng)元的存活，從而對(duì)抗M1的致炎作用，發(fā)揮免疫抑制和神經(jīng)保護(hù)作用[3]。但在AD的慢性炎癥過(guò)程中，由于MG的持續(xù)激活，成為腦內(nèi)細(xì)胞類因子和活性自由基的持續(xù)來(lái)源而使得MG過(guò)度激活，最終導(dǎo)致其營(yíng)養(yǎng)障礙并失去神經(jīng)保護(hù)功能[4]。現(xiàn)在仍然不清楚MG激活后的這兩種表型在形態(tài)上是否存在區(qū)別以及它們是否可以同時(shí)存在，但這兩種表型卻可以互相轉(zhuǎn)變從而促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的炎癥病理進(jìn)程。在AD的進(jìn)展過(guò)程中，由于MG吞噬局部區(qū)域分布的Aβ沉積物和NFTs，使得這兩種表型之間的相互轉(zhuǎn)換變得較為復(fù)雜。因此，在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間窗內(nèi)掌握M1和M2表型相互轉(zhuǎn)換的特定階段將有助于為AD提供更好的治療效果。

2 MG的TSPO顯像原理

轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白TSPO（18kDa）又稱PBR，正常條件下其在合成類固醇激素的細(xì)胞中表達(dá)最高，在腎上腺、腎臟、肺和脾臟等器官中也呈高表達(dá)[5]。PBR在CNS中除了室管膜、脈絡(luò)叢以及嗅球的嗅神經(jīng)層高表達(dá)外，在其他部位的表達(dá)較低；但MG在應(yīng)對(duì)各種病原體和損害而被激活時(shí)其線粒體外膜上的TSPO表達(dá)上調(diào)[6]。在AD患者中，神經(jīng)炎癥出現(xiàn)在疾病的早期階段且MG在淀粉樣蛋白沉積物附近聚集并激活，TSPO表達(dá)上調(diào)并成為神經(jīng)炎癥可檢測(cè)的生物標(biāo)志物。因此，使用TSPO放射性配體對(duì)活化的MG進(jìn)行顯像被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)AD早期炎性反應(yīng)的一種有應(yīng)用價(jià)值的方法。

3 AD常見(jiàn)的TSPO顯像劑分類

3.111C標(biāo)記的TSPO配體

目前，11C標(biāo)記有機(jī)分子最常用的方法是通過(guò)使用放射性示蹤劑11C-甲基碘和11C-甲基磺酸酯對(duì)有機(jī)物進(jìn)行甲基化反應(yīng)。其他試劑也被使用，如11C-碳酸氯和11C-一氧化碳。11C-羰基能夠引入到不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)（如TSPO配體的制備）中，且具有多樣性；11C-酰胺類或11C-氨基甲酸酯類能夠標(biāo)記在同一分子的不同化學(xué)位置上[7]，有利于放射性藥物的合成。

3.1.1 N-[11C]甲基-N-（1-甲基丙基）-1-（2-氯苯基）異喹啉-3-氨甲酰（1-（2-chlorophenyl）-N-[11C] methyl-N-（1-meth-ylpropyl）-3-isoquinoline carboxamide，11C-PK11195）

11C-PK11195是在1994年被發(fā)現(xiàn)[8]和命名的，用11C標(biāo)記的非苯二氮 類的TSPO選擇性配體（Ki=9.3nM）。11C-PK11195包括R型和S型兩種對(duì)應(yīng)異構(gòu)體，在大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，R型的親合力比相應(yīng)S型高兩倍，因此R型11C-PK11195比S型11CPK11195和外旋11C-PK11195更具顯像應(yīng)用價(jià)值[8]。盡管R型11C-PK11195對(duì)MG進(jìn)行PET顯像研究已經(jīng)有20多年，但仍然存在方法和動(dòng)力學(xué)的問(wèn)題：①與TSPO結(jié)合的特異性低，影響圖像質(zhì)量及MG活化的定量分析；②與外周受體的大量結(jié)合，使得其與腦內(nèi)受體的親合力降低，結(jié)合潛能下降；③脂溶性高，不僅使其被動(dòng)進(jìn)入腦內(nèi)的速率減慢，還使得其與腦內(nèi)脂肪和蛋白的非特異性結(jié)合增加，降低靶本底比值；④與血清中炎性反應(yīng)急性期蛋白結(jié)合，影響對(duì)受體活化的定量分析；⑤靈敏度低，對(duì)于神經(jīng)炎癥性疾病的早期診斷及干預(yù)治療后輕微療效的評(píng)估不適用；⑥11C的半衰期較短（T1/2=20.4 min），需要現(xiàn)場(chǎng)的回旋加速器進(jìn)行核素制備，限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。但是，R型11C-PK11195作為神經(jīng)炎性的經(jīng)典顯像劑，目前在不同CNS疾病的動(dòng)物模型和人類試驗(yàn)研究中仍是最常用的顯像劑。

3.1.211C-N-（2，5-dimethoxybenzyl）-N-（5-fluoro-2-phenoxyphenyl）acetamide（11C-DAA1106）

11C-DAA1106通過(guò)11C-CH3I甲基化反應(yīng)而合成。11C-DAA1106具有較高的親合力，比11CPK11195高 10倍；11C-DAA1106對(duì)大鼠（Ki= 0.043 nM）和猿猴（Ki=0.188 nM）的PBR具有選擇性，與其他的PBR配體結(jié)構(gòu)（如11C-PK11195和Ro5-4864）也不同，且11C-DAA1106（LogP=3.7）的親脂性也比11C-PK11195（LogP=2.7）高[9]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，11C-DAA1106能夠在小鼠腦內(nèi)濃聚[9]；在猿猴注射11C-DAA1106 30 min后，其在大腦內(nèi)的放射性是R型11C-PK11195的4倍，并且11C-DAA1106能被非標(biāo)記的DAA1106和PK11195明顯抑制，表明11C-DAA1106與PBR結(jié)合特異性高[10]。盡管這種放射性示蹤劑在血漿內(nèi)快速代謝，但其放射性代謝產(chǎn)物不易透過(guò)大鼠的血腦屏障[9]，從而減少了放射性代謝產(chǎn)物對(duì)圖像的影響。Yasuno等[11]在7例輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）、10例AD患者和10名健康受試者中發(fā)現(xiàn)，11C-DAA1106在MCI患者中的攝取明顯高于健康受試者，而MCI患者與AD患者的攝取相似或高于AD患者，表明MG激活發(fā)生在癡呆的臨床癥狀之前，11CDAA1106有利于對(duì)疾病的早期診斷，是一個(gè)具有臨床應(yīng)用前景的顯像劑。

3.1.3 N-Acetyl-N-（2-[11C]methoxybenzyl）-2-phenoxy-5-pyridinamine（11C-PBR28）

11C-PBR28是具有高親合力（是R型11C-PK11195的80倍[12]）和適合體內(nèi)動(dòng)力學(xué)的第二代TSPO配體。在對(duì)猿猴的實(shí)驗(yàn)中，11C-PBR28在腦內(nèi)的信噪比高于R型11C-PK11195[12]。Kreisl等[13]對(duì)MCI和AD患者進(jìn)行11C-PBR28顯像時(shí)發(fā)現(xiàn)，AD患者攝取增加，而MCI患者攝取未增加，故不利于對(duì)AD患者的早期診斷[13]。另外11C-PBR28還能與星形膠質(zhì)細(xì)胞的TSPO結(jié)合，故11C-PBR28高攝取既可以表示MG激活的急性損傷，也可以表示有星形膠質(zhì)細(xì)胞積聚的陳舊性病灶，如慢性癲癇[14]。因此，在AD患者中，11C-PBR28攝取增加并不一定反映持續(xù)活化的MG。

3.1.411C-N，N-diethyl-2-[2-（4-methoxyphenyl）-5，7-dimethyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-3-yl]-acetamide（11C-DPA713）

11C-DPA713是具有高親合力并且是第一個(gè)用11C進(jìn)行標(biāo)記的吡唑并嘧啶類的PBR配體。James等[15]在健康狒狒體內(nèi)注射11C-DPA713后發(fā)現(xiàn)，顯像劑在腦內(nèi)和外周器官都有大量的攝?。欢A(yù)先用非標(biāo)記的PK11195對(duì)動(dòng)物進(jìn)行處理后腦內(nèi)對(duì)11CDPA713的攝取減少，但用氟馬西尼進(jìn)行預(yù)處理后則對(duì)11C-DPA713的攝取沒(méi)有影響。該研究表明，11C-DPA713是TSPO的特異性配體，有助于研究體內(nèi)TSPO結(jié)合位點(diǎn)密度的改變。在健康大鼠實(shí)驗(yàn)中，腦組織內(nèi)11C-DPA713的SUV明顯低于R型11C-PK11195，表明其非特異性攝取低[16]。在神經(jīng)退行性疾病的大鼠模型實(shí)驗(yàn)中，11C-DPA713的信噪比高于R型11C-PK11195，有利于對(duì)TSPO的定量分析[17]，這可能與11C-DPA713（LogP=2.4）的脂溶性比R型11C-PK11195（LogP=3.4）低有關(guān)[15]。Endres等[18]首次將11C-DPA713應(yīng)用到健康人體的研究發(fā)現(xiàn)，11C-DPA713在腦內(nèi)的攝取和信噪比要優(yōu)于R型11C-PK11195，認(rèn)為其是一個(gè)具有臨床應(yīng)用前景的TSPO配體。但目前尚未有關(guān)11C-DPA713在AD患者中的研究報(bào)道，故其在臨床中的實(shí)用價(jià)值還需要進(jìn)一步的驗(yàn)證。

3.218F標(biāo)記的TSPO配體

較11C標(biāo)記的藥物而言，用18F進(jìn)行標(biāo)記的藥物具有以下優(yōu)點(diǎn)：①18F（T1/2=109.7 min）的半衰期比11C（T1/2=20.4 min）長(zhǎng)，可以進(jìn)行更復(fù)雜的化學(xué)合成，并允許藥物在不同醫(yī)療單位使用，同時(shí)其相對(duì)緩慢的動(dòng)力學(xué)過(guò)程有利于需要較長(zhǎng)掃描時(shí)間的PET顯像研究；②18F的標(biāo)記合成反應(yīng)相對(duì)簡(jiǎn)單，并且可標(biāo)記大多數(shù)的配體；③18F發(fā)射的正電子射線能量較低且衰變距離（2.3 mm）短，具有更好的空間分辨率，并且在所有可用于PET顯像的正電子核素中，18F也是具有最高圖像分辨率的核素。

3.2.118F-N，N-diethyl-2-（2-[4-（2-fluoroethoxy）-phenyl]-5，7-dimethylpyrazolo[1，5-a]pyrimidine-3-yl）-acetamide（18F-DPA714）

18F-DPA714是具有高親合力的吡唑并嘧啶類的TSPO配體，且目前已廣泛應(yīng)用到動(dòng)物和人類的PET顯像研究中。18F-DPA714是TSPO激動(dòng)劑，由正電子核素18F標(biāo)記，在由喹啉酸損傷紋狀體激活MG的大鼠模型實(shí)驗(yàn)中，18F-DPA714在損傷側(cè)的親合力是對(duì)側(cè)的8倍[19]，表明這種高攝取有選擇性地結(jié)合TSPO。在急性炎癥的大鼠模型中，在確定神經(jīng)炎癥位置時(shí)18F-DPA714和11C-DPA713在體外具有相似的信噪比，但18F-DPA714在體內(nèi)病灶處的攝取比11C-DPA713和R型11C-PK11195都高，并且具有最高的結(jié)合潛能[20]，表明18F-DPA714在腦組織中比R型11C-PK11195有更好的生物利用度和更低的非特異性結(jié)合。在健康人體的初步研究中，18F-DPA714在體內(nèi)的代謝穩(wěn)定性和生物分布較好，并且有效劑量（17.2 uSv/MBq）適中，認(rèn)為其可能是一種對(duì)神經(jīng)炎癥敏感的具有臨床實(shí)驗(yàn)應(yīng)用前景的PET顯像劑[21]。但最近，Golla等[22]首次將18FDPA714應(yīng)用到了AD患者的臨床研究中，對(duì)10例AD患者和6名健康受試者分別注射適量的18FDPA714（250±10）MBq進(jìn)行動(dòng)態(tài)掃描，發(fā)現(xiàn)在AD患者和健康受試者之間，局部區(qū)域的示蹤劑攝取并沒(méi)有顯著的差別，認(rèn)為18F-DPA714可能不利于對(duì)AD的早期診斷，但還需要進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

3.2.2 N-（5-fluoro-2-phenoxyphenyl）-N-（2-[18F] fluoroethyl-5-methoxybenzyl）acetamide（18FFEDAA1106）

18F-FEDAA1106對(duì)大鼠線粒體的PBR親合力較高，至少是11C-PK11195的10倍，且具有高選擇性[23]。18F標(biāo)記的N-（2，5-dimethoxybenzyl）-N-（5-fluro-2-phtnoxyphenyl）acetamide（DAA1106）包括N-（5-fluoro-2-phenoxyphenyl）-N-（2-[18F]fluoromethyl-5-methoxybenzyl）acetamide（18F-FMDAA1106）（代謝不穩(wěn)定）和18F-FEDAA1106；其中FEDAA1106在大鼠中的親合力至少是DAA1106的兩倍，易通過(guò)血腦屏障，且與PBR結(jié)合的特異性高[24]。在靈長(zhǎng)類動(dòng)物的研究中發(fā)現(xiàn)，18F-FEDAA1106在腦組織中的攝取較R型11C-PK11195和11C-DAA1106高，并且代謝穩(wěn)定性好[25]。18F-FEDAA1106在已開展的健康人體研究中，對(duì)其在人體內(nèi)的生物分布和輻射劑量都進(jìn)行了量化分析[26]，這種放射性配體在人腦組織中表現(xiàn)出高攝取并從中緩慢清除，輻射劑量也與其他18F標(biāo)記的放射性配體相似（略高于18FFDG）。但Varrone等[27]對(duì)9例AD患者和7名健康受試者研究中發(fā)現(xiàn)，他們的攝取并沒(méi)有明顯的區(qū)別，表明18F-FEDAA1106并不是一種探測(cè)AD患者腦內(nèi)激活MG的有效顯像劑。

3.2.3 2-（6-Chloro-2-（4-（3-[18F]fluoropropoxy）phenyl）imidazo[1，2-a]pyridin-3-yl）-N，N-diethylacetamide（18F-PBR111）

18F-PBR111是由18F標(biāo)記的咪唑并吡啶類的TSPO受體，F(xiàn)ookes等[28]報(bào)道了18F-PBR111在大鼠體內(nèi)生物分布的情況，其放射性分布與PBR在體內(nèi)的密度分布情況基本一致，其中在腦部區(qū)域里嗅球部位的放射性分布最高，且能被非標(biāo)記的PK11195明顯抑制，表明18F-PBR111是一種特異性的PBR受體顯像劑。Van Camp等[29]在大鼠急性炎癥的PET顯像中發(fā)現(xiàn)，18F-PBR111易透過(guò)血腦屏障，穩(wěn)定性較好，且在體內(nèi)外與TSPO結(jié)合的特異性均高，認(rèn)為這是一個(gè)有應(yīng)用前景的TSPO神經(jīng)炎癥顯像劑。但 Verschuer等[30]研究發(fā)現(xiàn)，18FPBR111在靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型體內(nèi)的生物分布劑量學(xué)參數(shù)要比大鼠模型的參數(shù)更適合于人類的臨床研究。Guo等[31]在 21名健康受試者中發(fā)現(xiàn)，18FPBR111在腦內(nèi)表現(xiàn)為特異性的高信號(hào)，且在個(gè)體間信號(hào)差異較大，可能是由于TSPO基因表型差異和年齡不同造成的，表明18F-PBR111能夠用于腦內(nèi)TSPO表達(dá)的定量分析。另外，18F-PBR111在TRACERLAb FX-FN合成器上的自動(dòng)合成和質(zhì)量控制不僅使得產(chǎn)率增加，而且藥物質(zhì)量得到提高，能夠滿足臨床和實(shí)驗(yàn)研究的需求[32]。所以，18F-PBR111在神經(jīng)炎癥顯像中的價(jià)值很有實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用前景。

3.2.4 其他18F標(biāo)記的顯像劑

最近，James等[33]第一次在AD小鼠模型中進(jìn)行N-[18F]Fluoroacetyl-N-（2，5-dimethoxybenzyl）-2-phenoxyaniline（18F-PBR06）研究發(fā)現(xiàn)，15～16個(gè)月大的淀粉樣前體蛋白轉(zhuǎn)基因小鼠在皮質(zhì)和海馬部位的18F-PBR06攝取增加與MG激活上調(diào)TSPO表達(dá)的部位一致，認(rèn)為18F-PBR06對(duì)激活的MG的顯像有助于對(duì)AD的疾病進(jìn)程和治療效果的監(jiān)測(cè)。Suridjan等[34]用N-Acetyl-N-（2-[18F]fluoroethoxybenzyl）-2-phenoxy-5-pyridinamine（18F-FEPPA）對(duì)33名不同年齡（19～82歲）的健康受試者中進(jìn)行了關(guān)于TSPO結(jié)合位點(diǎn)數(shù)量的改變與年齡相關(guān)性的研究，結(jié)果表明18F-FEPPA可用于檢測(cè)與年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病所存在的炎癥反應(yīng)，如AD患者等。

4 小結(jié)

綜上所述，神經(jīng)炎性反應(yīng)在神經(jīng)退行性疾病中起著重要作用，盡管其具體機(jī)制仍不明確，但MG在疾病過(guò)程中的激活已經(jīng)得到認(rèn)可。故對(duì)激活的MG進(jìn)行顯像有助于疾病進(jìn)展的評(píng)估和治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，但MG只占腦內(nèi)非神經(jīng)細(xì)胞的15%，激活部分則更少。所以，開發(fā)具有高親合力、高信噪比且生物分布性好和代謝穩(wěn)定的顯像劑很有必要。另一方面，可對(duì)MG激活時(shí)上調(diào)表達(dá)的2型大麻素受體進(jìn)行顯像，該受體只表達(dá)在MG上[35]，不僅對(duì)于顯像具有特異性，而且可以避免TSPO基因多態(tài)性對(duì)受體親合力的影響，是一個(gè)很有前景的治療和顯像靶點(diǎn)。

利益沖突 本綜述由署名作者按以下貢獻(xiàn)聲明獨(dú)立開展，不涉及任何利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明 胡偉負(fù)責(zé)對(duì)文獻(xiàn)的查閱、數(shù)據(jù)分析和綜述的撰寫；趙軍負(fù)責(zé)該綜述命題的提出、框架的設(shè)計(jì)以及論文的審閱。

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（收改日期：2015-07-20）

Microglia′s Alzheimer disease inflammatory mechanisms and progress of its common application in PET imaging agents

Hu Wei,Zhao Jun
PET Center,Huashan Hospital,Fudan University,Shanghai 200235,China

ZhaoJun,Email:petcenter@126.com

Alzheimer disease（AD）is considered a continuous and dynamic pathophysiological process.The disease is characterized by a series of neuronal degeneration reactions caused by amyloid plaque（i.e.,amyloid-beta,A beta）aggregation leading to decreased neurons,reduced synaptic function, cognitive dysfunction,and,eventually,dementia.Besides the pathological process of A beta,numerous studies have shown that neuroinflammation performs a crucial function in the pathogenesis of AD.The in vivo use of PET to monitor the translocator protein（TSPO）upregulation of activated microglia during inflammation is helpful in diagnosing the disease and detecting treatment responses.This article will review the functions of microglia in neural inflammation and commonly used PET imaging agents.

Alzheimer disease;Microglia;Positron-emission tomography;Neuroinflammation; Translocator protein

趙軍，Email：petcenter@126.com

10.3760/cma.j.issn.1673-4114.2016.01.009

國(guó)家自然科學(xué)基金（81371625）