沈潔，易東

(1.上海市嘉定區(qū)安亭醫(yī)院內科一病區(qū)，上海 201800；2.上海交通大學附屬第六醫(yī)院老年科，上海 200233)

雄激素與糖尿病和胰島素抵抗關系的研究進展

沈潔1，易東2

(1.上海市嘉定區(qū)安亭醫(yī)院內科一病區(qū)，上海 201800；2.上海交通大學附屬第六醫(yī)院老年科，上海 200233)

糖尿病和胰島素抵抗是代謝綜合征重要的組成部分，由于雄激素與糖尿病和胰島素抵抗關系及相關機制的證據(jù)越來越多，故本文從觀察性研究、雄激素去除療法（ADT）、睪酮替代治療、動物實驗和體外研究以及內在機制研究等方面對雄激素與糖尿病和胰島素抵抗關系的研究進展進行綜述。

雄激素；糖尿??；胰島素抵抗

糖尿病和胰島素抵抗是代謝綜合征重要的組成部分，糖尿病的發(fā)病率近年來急劇升高，更令人擔憂的是青少年中胰島素抵抗的患者病高達4.5%[1]。研究顯示雄激素缺乏癥與代謝紊亂有密切的聯(lián)系，睪酮濃度降低與糖尿病和胰島素抵抗有關[2-3]。在沉寂了數(shù)十年后，雄激素缺乏癥再次成為研究的熱點，其發(fā)病率比預想的要高得多，1項美國的研究顯示40～70歲男性人群雄激素低下患者的患病率約為6%，每9年這些人群的患病率會增加1倍[4]。由于雄激素與糖尿病和胰島素抵抗關系及相關機制的證據(jù)越來越多，對近年來這方面的研究進展做一綜述非常有必要。

1 雄激素與糖尿病和胰島素抵抗

近年來，大量研究證實雄激素與糖尿病的發(fā)病有密切的關系[5]，胰島素抵抗是其重要的發(fā)病環(huán)節(jié)，這些研究來自觀察性研究、ADT(Androgen deprivation therapy，ADT)相關觀察性研究、睪酮替代治療相關研究和動物實驗。

1.1 觀察性研究 流行病學研究顯示雄激素水平低下與患者代謝綜合征和糖尿病有密切的關系，在一項評估新發(fā)糖尿病、心血管疾病、雄激素缺乏患者的研究中，共納入4 700萬人，睪酮低下會促進110萬新發(fā)糖尿病[6]。同年，在一組30～70歲成年男性糖尿病的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，36.5%的患者睪酮水平＜3 ng/mL，且睪酮水平與糖化血紅蛋白和糖尿病相關并發(fā)癥密切相關[7]。同時，一項老年男性非糖尿病患者隨訪9年的前瞻性隊列研究顯示總睪酮和游離睪酮水平較高者糖尿病發(fā)病率較低，這一關系即使在排除性激素結合蛋白(sex hormonebinding globulin，SHBG)影響后依然存在[8]。來自我國防城港地區(qū)2361名男性的調查研究中代謝綜合征患者總睪酮、游離睪酮和SHBG較非糖尿病患者明顯降低，總睪酮水平和SHBG與胰島素抵抗負相關[9]。可見，這些觀察性研究證實糖尿病患者睪酮水平明顯低下，睪酮水平低下患者糖尿病發(fā)病率升高，睪酮水平與胰島素抵抗負相關，然而也有研究表明雄激素水平與胰島素抵抗正相關，但這些研究大部分是在病理情況下進行的，如多囊卵巢綜合征患者[10]。

1.2 ADT 前列腺癌是男性最常見的腫瘤之一，晚期前列腺癌患者以內分泌治療為主，內分泌治療的方法包括去勢手術治療和抗雄激素治療，后者主要包括應用雄激素受體阻斷劑(如氟他胺)或促性腺激素釋放激素激動劑治療，其機制均為抑制雄激素作用，統(tǒng)稱為ADT。ADT治療是研究雄激素作用重要的模型，一項納入12 191例35～100歲的前列腺癌患者的回顧性隊列研究隨訪4.8年顯示，9.9%的患者發(fā)展為糖尿病，其中ADT患者糖尿病的發(fā)病率是非ADT的1.61倍，且年齡小于70歲患者的發(fā)病率較年齡較長者更高[11]。另外一項納入3 526例無轉移的前列腺癌的前瞻性隊列研究，2 985例既往無糖尿病，3 112例既往無心血管疾病，隨訪15年的結果顯示70歲之前診斷為前列腺癌的患者ADT不會增加糖尿病和心血管疾病的風險，而延后的ADT或年齡超過75歲均顯著增加糖尿病和心血管疾病的發(fā)病風險，且有并存疾病的患者糖尿病和心血管疾病的風險更高[12]?？梢姡奂に亟档涂梢源龠M胰島素抵抗，促發(fā)糖尿病的發(fā)生發(fā)展。

1.3 睪酮替代治療 男性血清睪酮和去氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)濃度隨著年齡的增長發(fā)生改變，嬰幼兒時期處于較低水平，青春期快速升高，大概25歲濃度左右達到峰值水平，隨后每年以1%左右的速度逐年下降，DHEA濃度下降更快，每年約下降2.3%[13]，除了這種生理性下降，先天性性腺發(fā)育不良等疾病也可以引起的病理性雄激素缺乏。雄激素替代治療為研究雄激素的生理和藥理作用提供了新的途徑。一項納入261例患者的5年的前瞻性觀察性研究顯示，對老年雄激素低下患者補充睪酮可以降低總膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、空腹血糖、糖化血紅蛋白和血壓，升高高密度脂蛋白，改善生活質量，同時并沒看到補充睪酮增加前列腺癌發(fā)病率[14]。在一項小的隨機雙盲對照研究中，對133名65～75歲的人群補充50 mg的DHEA，結果研究DHEA可以改善糖耐量患者的胰島素抵抗，降低血清甘油三酯、白介素-6和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等炎癥因子[15]。而后，一項納入5個隨機對照研究共計351名雄激素低下的糖尿病患者隨訪6.5個月的Meta分析中睪酮替代治療降低空腹血糖1.1 mmol/L，空腹胰島素2.73 mmol/L，糖化血紅蛋白0.87%，甘油三酯0.35 mmol/L，可見睪酮替代治療可以改善胰島素抵抗和脂質代謝[16]。雄激素替代治療可以改善胰島素抵抗和糖代謝狀態(tài)，各個研究間結果存在差異，可能與樣本量大小、開始治療的時間和納入人群的疾病狀態(tài)有關。

1.4 動物實驗和體外研究 動物實驗和體外研究由于干擾因素少，實驗周期短，倫理限制少等優(yōu)勢在雄激素作用及機制的研究中有不可替代的作用。大鼠去勢能升高空腹血糖，引起葡萄糖誘導的胰島素分泌減弱，胰島素耐受實驗顯示全身胰島素敏感性升高，30周后葡萄糖生成、甘油和糖異生顯著增加，而肌肉的外源性葡萄糖灌注和糖吸收均顯著降低。補充雄激素可以抑制這些改變，可見睪酮可以顯著改善肝內和肝外的胰島素抵抗[17]。

2 相關機制研究

大量的研究證實，雄激素可以改善胰島素抵抗，減緩或改善糖尿病的發(fā)生發(fā)展，研究人員對其機制進行了深入的研究，可能主要是通過葡萄糖轉運蛋白改善葡萄糖的轉運，抑制炎癥反應，改善線粒體功能，抑制脂肪細胞和脂肪前體細胞增殖等機制實現(xiàn)的。

2.1 葡萄糖轉運 葡萄糖轉運蛋白是細胞膜上的跨膜糖蛋白，介導細胞內外的葡萄糖以易化擴散的方式相互轉運。研究發(fā)現(xiàn)DHEA可以促進活化的蛋白激酶磷酸化，誘導增殖體活化受體γ共激活劑-1α (peroxisome proliferator activated receptor-γ coactivator-1α，PGC-1α)和葡萄糖轉運蛋-4(glucose transporter 4，GLUT4)表達上調，促進C2C12肌細胞的葡萄糖吸收[18]。在鏈脲佐菌素誘導的1型糖尿病大鼠注射薯蕷皂素，一種DHEA類似物，可以升高DHEA水平，而降低空腹血糖，同時還發(fā)現(xiàn)薯蕷皂素可以顯著升高GLUT4表達，上調蛋白激酶B和蛋白激酶C磷酸化水平。而5α還原酶抑制劑抑制了睪酮向雙氫睪酮轉化，抑制了薯蕷皂素對血糖和GLUT4的作用，證明DHEA可能通過激活GLUT4信號通路改善高血糖[19]。雄激素可能通過改善葡萄糖的吸收轉運，改善血糖代謝。

2.2 炎癥反應 在一項小的隨機雙盲對照研究中，對133名65～75歲的人群補充50 mg的DHEA，結果研究DHEA可以改善糖耐量患者的胰島素抵抗，降低血清甘油三酯和IL-6、TNF-α等炎癥因子[16]。對有癥狀的雄激素缺陷男性患者給予睪酮替代治療能減少血清TNF-α和白細胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)，增加白細胞介素-10(interleukin-10，IL-10)[20]。這些研究證明雄激素可能通過抑制炎癥反應改善糖代謝。

2.3 線粒體功能 糖代謝的主要場所是線粒體，一項評估睪酮水平和胰島素敏感性和線粒體功能的研究顯示，睪酮水平與胰島素敏感性和線粒體功能均正相關，提示睪酮水平下降可能影響線粒體功能進而促進男性糖尿病的發(fā)生發(fā)展[21]。在大鼠心肌梗死的模型，去勢可以上調過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活劑α和線粒體融合蛋白表達，下調發(fā)動蛋白相關蛋白1表達，而補充睪酮可以逆轉這一作用，提示睪酮可以保護心梗后線粒體功能[22]。睪酮處理小鼠可以增加骨骼肌氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活劑α、三磷酸腺苷5B(adenosine triphosphate 5B，ATP 5B)、和細胞色素C氧化酶亞基4(cytochrome C oxidase subunit 4，Cox4)等線粒體合成相關酶的表達，而雄激素受體阻斷劑阻斷了睪酮的作用[23]，這些研究提示睪酮可以通過保護線粒體功能發(fā)揮調節(jié)糖代謝作用[24]。

2.4 細胞增殖與凋亡 脂肪組織目前已被認為是一個內分泌器官，可以分泌一系列的激素和細胞因子，進而調節(jié)胰島素和睪丸基質細胞的功能。在脂肪前體細胞的研究中發(fā)現(xiàn)，DHEA可以通過在G1期誘導細胞周期抑制顯著地減少細胞增殖。同時DHEA還可以顯著增強胰島素依賴的糖吸收?？梢?，DHEA可以抑制脂肪前體細胞增殖和分化促進糖吸收[25]。在先天性肥胖型2型糖尿病模型大鼠的脂肪組織血管基質部分，出現(xiàn)衰老相關β半乳糖酐酶，補充DHEA可以抑制衰老的發(fā)生。進一步的實驗表明睪酮和DHEA注射4周可以同等地降低大鼠體重和附睪脂肪組織重量，同時減少血管基質部分5-溴-2脫氧尿核苷(5-bromo-2'-deoxyuridine，BrdU)的攝取，即抑制脂肪細胞增殖。表明DHEA和睪酮誘導的脂肪組織減少與血管基質部分生長減少有關。同時雄激素受體阻斷劑氟他胺或雄激素受體siRNA能阻斷DHEA和睪酮對脂肪組織增殖的抑制作用，而雌激素受體阻斷劑無影響，即睪酮和DHEA均可以通過雄激素受體發(fā)揮抑制脂肪前體細胞增殖的作用[26]。這些研究表明睪酮可以抑制脂肪細胞和組織的增殖，進而改善胰島素抵抗，發(fā)揮血糖調控作用。

總之，到目前為止雄激素缺乏和2型糖尿病間有明確的關系，然而，確切的因果關系卻不得而知，兩者雙向調節(jié)，睪酮水平降低既是促進尿病發(fā)生發(fā)展的一種機制，也是糖尿病發(fā)展到一定階段的臨床表現(xiàn)。

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10.3969/j.issn.1003-6350.2016.18.036

2015-10-11)

易東。E-mail：439235000@qq.com