任萍

培門(mén)冬酶治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究

任萍

目的探討培門(mén)冬酶治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤(ENKTL)的臨床效果。方法52例結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者,隨機(jī)分為對(duì)照組(27例)和實(shí)驗(yàn)組(25例)。對(duì)照組接受左旋門(mén)冬酰胺酶聯(lián)合GEMOX方案治療,實(shí)驗(yàn)組接受培門(mén)冬酶聯(lián)合GEMOX方案治療。比較分析兩組總有效率及毒副反應(yīng)。結(jié)果實(shí)驗(yàn)組過(guò)敏反應(yīng)、高血糖、3～4度粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、胰腺炎、3～4度消化道反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05)。實(shí)驗(yàn)組有效率80.0%高于對(duì)照組51.9%(P<0.05)。結(jié)論結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者接受培門(mén)冬酶治療,具有較高的有效性和安全性。

培門(mén)冬酶；結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤；臨床效果；毒副反應(yīng)

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤具有高侵襲性、病情發(fā)展迅速、預(yù)后差等特征,對(duì)于普通藥物治療抗拒,放療的敏感度較高,其主要原因在于結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤存在多藥耐藥基因高表達(dá)現(xiàn)象,導(dǎo)致多藥耐藥蛋白含量升高。然而,左旋門(mén)冬酰胺酶的抗腫瘤作用則不會(huì)受到多藥耐藥蛋白影響,研究結(jié)果證實(shí),結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者接受含左旋門(mén)冬酰胺成分的藥物治療,具有較為顯著的效果。培門(mén)冬酶屬于新型門(mén)冬酰胺酶制劑的一種,對(duì)于急性白血病具有較為滿(mǎn)意的治療效果,且治療的安全性較高,但關(guān)于惡性淋巴瘤的臨床研究相對(duì)較少。本次醫(yī)學(xué)研究就對(duì)培門(mén)冬酶治療結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床療效進(jìn)行了分析,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇本院腫瘤科2012年1月～2015年1月收治的52例結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者為觀察對(duì)象,男32例,女20例,年齡23～68歲,中位年齡45歲。觀察對(duì)象均經(jīng)病理組織學(xué)檢查和免疫組化證實(shí)為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤。分組依據(jù)ASCO 2014中國(guó)西南臨床腫瘤協(xié)作組(CSWOG)的新鼻型結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤分期系統(tǒng),52例患者隨機(jī)分為對(duì)照組(27例)和實(shí)驗(yàn)組(25例)。實(shí)驗(yàn)組中Ⅰ～Ⅱ期15例,Ⅲ～Ⅳ期10例；對(duì)照組中Ⅰ～Ⅱ期16例,Ⅲ～Ⅳ期11例。兩組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：ECOG評(píng)分0～2分；無(wú)嚴(yán)重機(jī)體功能障礙和臟器功能異常；無(wú)明確的化療禁忌證。排除標(biāo)準(zhǔn)：淋巴瘤細(xì)胞侵犯顱腦的患者,有胰腺炎病史者,既往有明顯出血史者。

1.2 方法 對(duì)照組給予左旋門(mén)冬酰胺酶5000 U/m2靜脈滴注d1～7；奧沙利鉑130 mg/m2靜脈滴注d1；吉西他濱1000 mg/m2靜脈滴注d1,8。實(shí)驗(yàn)組給予培門(mén)冬酶2500 U/m2替代左旋門(mén)冬酰胺酶靜脈滴注d1,GEMOX方案與對(duì)照組相同。每3周為1個(gè)療程。Ⅰ期和Ⅱ期患者接受2～3個(gè)療程的治療,Ⅲ期和Ⅳ期患者接受6個(gè)療程的治療。同時(shí),兩組觀察對(duì)象均接受適形調(diào)強(qiáng)放療(IMRT)或受累野進(jìn)行輔助治療,評(píng)價(jià)療效。

1.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組毒副反應(yīng)及治療效果。毒副反應(yīng)按WHO 制定的毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)分為0～4度。療效評(píng)定根據(jù)2007年版國(guó)際工作組修訂指南淋巴瘤療效標(biāo)準(zhǔn)［包括正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)檢查］：完全緩解(CR)：所有病灶證據(jù)均消失,肝脾不能觸及,影像學(xué)檢查顯示正常大小,淋巴瘤相關(guān)結(jié)節(jié)消失,治療前骨髓侵犯,重復(fù)活檢陰性；如果形態(tài)學(xué)不能明確診斷,需免疫組化結(jié)果陰性。①治療前18F脫氧葡萄糖(FDG)高親和性或PET陽(yáng)性；治療后任何大小殘留病灶的PET為陰性。②FDG親和性不定或PET陰性；治療后CT測(cè)量淋巴結(jié)恢復(fù)至正常大小。部分緩解(PR)：6個(gè)最大淋巴結(jié)或結(jié)節(jié)狀腫塊最大垂直徑乘積之和(SPD)縮小≥50%,沒(méi)有其他病灶結(jié)節(jié)增大(單病灶最大橫徑縮小≥50%),肝、脾無(wú)增大；如果治療前骨髓侵犯為陽(yáng)性,則確定PR時(shí)不涉及骨髓評(píng)價(jià)。但對(duì)于陽(yáng)性標(biāo)本細(xì)胞類(lèi)型應(yīng)明確；符合上述CR標(biāo)準(zhǔn)但骨髓形態(tài)學(xué)顯示持續(xù)陽(yáng)性,應(yīng)視為PR。①治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性,治療后原病灶中有1個(gè)或多個(gè)PET陽(yáng)性病灶。②FDG親和性不定或PET陰性；CT顯示病灶縮小。疾病穩(wěn)定(SD)：未達(dá)到CR/PR標(biāo)準(zhǔn),但不符合疾病進(jìn)展(PD)標(biāo)準(zhǔn)。①治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性；治療后原病灶仍為陽(yáng)性,CT或PET上沒(méi)有新病灶。②FDG親和性不定或PET陰性；CT測(cè)量先前病灶大小無(wú)改變。PD：出現(xiàn)新增病灶或原病灶,SPD增大≥50%；出現(xiàn)最大直徑>1.5cm的新病灶；多個(gè)病灶SPD增大≥50%；治療前最小徑>1cm的單病灶的最大徑增大≥50%；治療前FDG高親和性或PET陽(yáng)性者治療后病灶PET陽(yáng)性。有效率= (CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 毒副反應(yīng) 實(shí)驗(yàn)組過(guò)敏反應(yīng)、高血糖、3～4度粒細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、胰腺炎、3～4度消化道反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組(P<0.05),對(duì)照組出現(xiàn)1例爆發(fā)性胰腺炎死亡。兩組3～4度肝功能損害、3～4度血小板下降發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者毒副反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

2.2 臨床療效 實(shí)驗(yàn)組CR 12例,PR 8例,SD 5例,PD 0例,臨床治療有效率為80.0%；對(duì)照組CR 6例,PR 8例,SD 8例,PD 5例,臨床治療有效率為51.9%。實(shí)驗(yàn)組有效率高于對(duì)照組(χ2=4.544,P<0.05）。

3 討論

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤是一種具有明顯地域分布特征的非霍奇金淋巴瘤。亞洲相對(duì)多見(jiàn),我國(guó)所有淋巴瘤亞型中占6%,歐美國(guó)家少見(jiàn),好發(fā)于中年男性,中位發(fā)病年齡45歲。結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤屬于結(jié)外非霍奇金淋巴瘤的一種少見(jiàn)特殊類(lèi)型,惡性程度高,對(duì)常規(guī)化療敏感度相對(duì)較低,預(yù)后差?，F(xiàn)階段,臨床上對(duì)于結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤治療的共識(shí)為：Ⅰ期和Ⅱ期以擴(kuò)大淋巴瘤受累野放療為主的放化療綜合治療,其5年生存率高達(dá)50%～90%［1］； Ⅲ期和Ⅳ期以化療為主配合或者不配合放療的治療方法,中位生存時(shí)間通常為1年左右［2］?；煼桨钢休飙h(huán)類(lèi)方案效果不佳,含左旋門(mén)冬酰胺酶方案效果較好,遠(yuǎn)期生存40%［3］,SMILE或AspaMetDex、P-GEMOX是近年NCCN指南推薦的聯(lián)合方案［1］。

左旋門(mén)冬酰胺酶能使門(mén)冬酰胺水解,使腫瘤細(xì)胞缺乏對(duì)生長(zhǎng)必要的氨基酸門(mén)冬酰胺,從而起到抑制生長(zhǎng)的作用。它是一個(gè)蛋白來(lái)源的藥物,患者首次應(yīng)用后的第二次或后期的反復(fù)治療中,會(huì)不可避免地產(chǎn)生不同程度的過(guò)敏反應(yīng),這導(dǎo)致部分患者因過(guò)敏反應(yīng)而停止應(yīng)用門(mén)冬酰胺酶,化療期間需每天使用或隔天一次,用藥時(shí)間較長(zhǎng)。培門(mén)冬酶屬于對(duì)門(mén)冬酰胺酶進(jìn)行聚乙二醇化學(xué)偶聯(lián)修飾后新型門(mén)冬酰胺酶制劑的一種,主要通過(guò)選擇性耗竭血漿中的門(mén)冬酰胺而殺傷腫瘤細(xì)胞。其 t1/2為左旋門(mén)冬酰胺酶的4～6倍,具有治療方便、藥物作用時(shí)間長(zhǎng)等優(yōu)勢(shì)。同時(shí),培門(mén)冬酶還具有較低的免疫原性,過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率較低,對(duì)于左旋門(mén)冬酰胺酶過(guò)敏的患者也可以接受培門(mén)冬酶治療［2］。但是,仍然有部分患者存在過(guò)敏反應(yīng)危險(xiǎn),治療前可適當(dāng)接受地塞米松治療,從而降低過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率。國(guó)外研究報(bào)道,門(mén)冬酰胺酶制劑引發(fā)急性胰腺炎發(fā)生率高達(dá)10%,治療中應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血、尿淀粉酶、凝血功能,防止胰腺炎、明顯凝血功能異常,纖維蛋白原降低則給予輸注血漿、纖維蛋白原或冷沉淀以防出血發(fā)生［3］。

奧沙利鉑聯(lián)合吉西他濱治療的GEMOX方案是現(xiàn)階段臨床上較為常用的非霍奇金淋巴瘤二線治療方案,其中,奧沙利鉑和吉西他濱對(duì)于非霍奇金淋巴瘤均有效。2013年美國(guó)血液學(xué)年會(huì)上,中山大學(xué)腫瘤防治中心黃慧強(qiáng)教授團(tuán)隊(duì)首次報(bào)道采用培門(mén)冬酶聯(lián)合GEMOX方案治療初治和晚期復(fù)發(fā)的結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤61例,有效率86.4%,CR率50.0%,其中ⅠE和Ⅱ期患者2年總生存率和無(wú)進(jìn)展生存率高達(dá)100.0%和87.1%；無(wú)治療相關(guān)死亡；無(wú)因過(guò)敏停止治療；該研究認(rèn)為,與目前NCCN指南推薦的SMILE或AspaMetDex方案相比,前兩者治療強(qiáng)度高,3～4度毒副反應(yīng)明顯,治療代價(jià)高,P-GEMOX與SMILE療效相當(dāng),毒副反應(yīng)明顯減少,安全性高［4］。

綜上所述,培門(mén)冬酶聯(lián)合化療方案用于結(jié)外 NK/T 細(xì)胞淋巴瘤的治療,尤其是聯(lián)合GEMOX方案,具有高效、低毒、方便、性?xún)r(jià)比高的效果,有助于患者藥物治療耐受性的提高,促進(jìn)腫瘤的縮小,減輕毒副反應(yīng),延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

［1］萬(wàn)純黔.培門(mén)冬酰胺酶聯(lián)合吉西他濱治療結(jié)外NK /T細(xì)胞淋巴瘤的安全性和療效觀察.實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志,2015,19(11):19-20.

［2］ 梁賾隱,岑溪南,邱志祥,等．利妥昔單抗聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植治療彌漫大B 細(xì)胞淋巴瘤的療效觀察.中華血液學(xué)雜志,2012,33(12):1034-1035．

［3］ 馮繼鋒,吳劍秋,宋永平,等．利妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療初治彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的臨床現(xiàn)狀.中華血液學(xué)雜志,2014,35(4):309-310．

［4］ 牛家華,王椿,萬(wàn)理萍,等．自體造血干細(xì)胞移植對(duì)淋巴瘤患者緩解率及生存率的影響.內(nèi)科理論與實(shí)踐,2010,5(1):44-45.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.22.070

2016-09-20］

471000 河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院