□李香菊

病理解讀：乳腺癌
—— 小世界大乾坤系列之（十九）

□李香菊

2013年5月,當安吉麗娜·朱莉爆出因檢測出自己存在BRCA1基因突變，為預防乳腺癌做了雙側(cè)乳腺切除術(shù)時，全世界一片嘩然。我們知道，乳腺癌發(fā)病率居女性惡性腫瘤的首位,是威脅全球女性健康的頭號殺手，在中國乳腺癌發(fā)病率也呈逐年增長趨勢，而且發(fā)病年齡年輕化，比歐美提前10～15年。那么BRCA1是什么？與乳腺癌有什么關(guān)系？朱莉這么做能夠預防乳腺癌嗎？本期我們就來談一下乳腺癌病理，并就相關(guān)問題作一簡單介紹。

我們先來復習一下乳腺的基本結(jié)構(gòu)：乳腺的基本結(jié)構(gòu)和功能單位是終末導管-小葉單元（TDLU）（圖1），TDLU由小葉和終末導管構(gòu)成，并與亞段導管相連，然后匯入乳段導管、輸乳管，最后開口于乳頭。正常乳腺上皮是由內(nèi)層上皮細胞和外層肌上皮細胞構(gòu)成的雙層結(jié)構(gòu)，附著于連續(xù)的基底膜上。需要注意的是乳腺組織除正常位于胸肌前方外，還可見于腋窩與腹股溝連線處(副乳腺)，最常見的是胸壁與外陰。副乳腺組織同樣可以發(fā)生乳腺癌。

圖1 正常成人女性TDLU顯微鏡下圖像（摘自《阿克曼外科病理學》第10版）

乳腺癌可以發(fā)生在任何年齡，但絕大多數(shù)是育齡期女性，極少數(shù)發(fā)生于男性，單側(cè)雙側(cè)均可發(fā)生。據(jù)報道，一側(cè)患過乳腺癌的患者對側(cè)乳腺發(fā)生癌的幾率比普通人高5倍，有家族史會更高。通常以乳頭為中心把乳腺分為四個象限，50％左右的乳腺癌發(fā)生在外上象限。根據(jù)腫瘤是否突破基底膜進入間質(zhì)，乳腺癌可分為原位癌（未突破基底膜）和浸潤癌（已突破基底膜）。按發(fā)生于導管還是小葉又分為小葉癌、導管癌和其他特殊類型癌。

首先我們來了解一下小葉原位癌（LCIS）：此病變最常發(fā)生在絕經(jīng)前婦女，可雙側(cè)多發(fā)。小葉結(jié)構(gòu)存在，但1個或多個小葉的腺泡有不同程度的膨大或變形；膨大的腺泡內(nèi)病變細胞小，黏附性差，細胞邊界不清，胞漿較少；核圓形，染色質(zhì)細小均勻，核仁不明顯，罕見核分裂象；可累及鄰近導管，但基底膜完整，肌上皮細胞多位于原位。瘤細胞還有其他形態(tài)如多形性細胞、透明細胞、印戒細胞樣等。原位小葉癌可分為實體型（腺泡內(nèi)充滿瘤細胞，無腔隙、無壞死）、篩狀型（腺泡擴大呈篩狀）和腺樣型（有腺腔樣結(jié)構(gòu)）。

再來說一下導管原位癌（DCIS）：此病變發(fā)展為浸潤癌的危險是正常組織的8～11倍。根據(jù)顯微鏡下形態(tài)分為以下幾種：①粉刺型。導管明顯擴大，上皮增生明顯，細胞多形性明顯，排列紊亂，核異型性顯著，核分裂象多見，中心可見壞死。②篩狀型。導管增生形成次級篩孔，篩孔樣腔隙圓而整齊，瘤細胞邊界清楚，細胞核圓形 ，輕度到中度異型，核分裂象少見，可有壞死。③實體型。導管實性增生，細胞形態(tài)較一致，界限清楚，細胞核輕度異型，中央可見壞死。④微乳頭型。導管增生形成多量微小乳頭，細胞異型性不明顯。⑤混合型。同時具有以上兩種形態(tài)者。DCIS可分為三個級別：低級別(DCIS 1級)表現(xiàn)為篩狀、微乳頭或?qū)嶓w型，細胞核輕度異型，無壞死；中級別（DCIS 2級）表現(xiàn)為細胞核輕度異型伴有壞死，或中度異型不伴有壞死；高級別（DCIS 3級）表現(xiàn)為癌細胞顯著異型，核分裂活性高（圖2）。因以上兩種病變屬原位癌，未突破基底膜，及時治療均有很好的預后。

圖2 乳腺導管原位癌，高級別

浸潤性小葉癌：在浸潤性癌中占5％～15％，常伴有小葉原位癌。肉眼觀腫物常常是不規(guī)則的，與周圍正常組織界限不清。顯微鏡下顯示癌細胞散在分布，排列呈單行或圍繞殘存的導管呈同心圓或靶環(huán)狀排列；細胞小，黏附性差，胞漿很少，細胞核圓形，核仁不清楚，核分裂象少，壞死少見。浸潤性小葉癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比浸潤性導管癌低，預后好于后者。

下面我們來談一下浸潤性導管癌，此病變又稱為非特殊類型浸潤癌，是最常見的浸潤性癌，占浸潤性乳腺癌的40％～70％。肉眼觀腫物不規(guī)則或結(jié)節(jié)狀，切面常有凹陷，并可有砂礫感。顯微鏡下表現(xiàn)為癌細胞形態(tài)和排列結(jié)構(gòu)多樣，細胞核異型性也程度不一，根據(jù)腺管形成（超過75％計1分、10％～75％計2分、不足10％計3分）、核多形性異型性（輕度計1分、中度計2分、重度計3分）及核分裂象（10個高倍鏡視野中0～5個分裂象計1分、6～10個計2分、11個及以上計3分）分為三個級別：Ⅰ級（以上每項分值相加為3～5分，高分化）、Ⅱ級（以上每項分值相加為6～7分，中分化）、Ⅲ級（以上每項分值相加為8～9分，分化差）。如果在病理報告中看到“浸潤性導管癌Ⅱ級”，應(yīng)該知道這是指病變組織病理學類型是浸潤性導管癌，中分化。浸潤性導管癌的預后與其級別、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、周圍浸潤情況以及ER、HER2表達狀態(tài)等有關(guān)。需要說明的是要報告浸潤性導管癌，以上所說的非特殊型癌成分應(yīng)超過50％；如果非特殊性癌成分少于50％，而特殊性癌成分為主，則應(yīng)稱為浸潤性導管癌與特殊類型癌的混合癌。

當單一特殊類型癌成分超過90％時稱為特殊性癌，有小管癌、髓樣癌、篩狀癌、黏液癌、乳頭狀癌、大汗腺癌、化生性癌、神經(jīng)內(nèi)分泌癌等。

以下簡要談幾種：①小管癌肉眼觀一般為直徑0.2～2 cm的腫塊，邊界不清，可有瘢痕外觀，切面灰白或淺黃色。顯微鏡下表現(xiàn)為內(nèi)襯單層上皮的小腺管雜亂無章分布，管腔開放，管腔圓形、卵圓形或不規(guī)則成角形；細胞小，較一致，核異型性不明顯，罕見核分裂象。需要注意的小管癌的小管腔沒有肌上皮細胞，基底膜有時也不完整。此類型癌預后好，很少淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。②髓樣癌肉眼觀為邊界清楚的結(jié)節(jié)或分葉狀腫塊，質(zhì)軟，切面呈灰白色髓樣，常可見出血、壞死。顯微鏡下表現(xiàn)為腫瘤細胞排列成大片狀或?qū)拵?，缺乏腺管結(jié)構(gòu)，且病變內(nèi)及病變周圍有大量密集的淋巴細胞、漿細胞浸潤；癌細胞分化差，大多數(shù)細胞呈合胞體樣，胞漿豐富，核空泡狀，異型性明顯，可見核仁，分裂象多見。此種類型癌有BRCA1突變，預后比一般浸潤性導管癌好。③黏液癌肉眼觀為境界清楚的圓形或分葉狀腫塊，切面呈膠樣。顯微鏡下表現(xiàn)為癌細胞呈團巢、腺樣或條帶樣漂浮于大量黏液中；癌細胞圓形，核異型性不明顯，罕見核分裂象。此類型預后好，10年生存率可達80％以上。

說到乳腺癌不得不提一下靶向治療：曲妥珠單抗（赫賽?。┦且粋€重要的分子靶向治療藥物，在乳腺癌中應(yīng)用于表皮生長因子受體2（HER2）陽性乳腺癌，其作用機制是與HER2受體細胞外區(qū)結(jié)合后阻礙HER2受體二聚體化，抑制信號傳導系統(tǒng)的激活，從而抑制腫瘤細胞的增殖；同時，曲妥珠單抗在人體內(nèi)誘導腫瘤細胞的抗體介導的細胞毒效應(yīng)。研究顯示，曲妥珠單抗可明顯降低乳腺癌復發(fā)風險和延長患者的生存期。能否應(yīng)用這種靶向藥物的關(guān)鍵在于腫瘤細胞HER2是否陽性，這需要病理科來檢測，通常先采用免疫組化方法，如結(jié)果呈陽性（3+），可應(yīng)用曲妥珠單抗治療；如果結(jié)果呈陽性（2+），則繼續(xù)行FISH檢測，如FISH同時陽性方可應(yīng)用。

回到文章開篇提出的問題——BRCA1是什么？與乳腺癌究竟什么關(guān)系？朱莉能夠通過切除乳腺的方式避免乳腺癌的發(fā)生嗎？BRCA1是Breast Cancer Susceptibility Gene 1的縮寫，即乳腺癌易感基因1，此外還有BRCA2。這兩個基因突變導致抑癌功能的喪失，從而導致乳腺癌、卵巢癌或其他一些腫瘤發(fā)病率就會明顯升高。據(jù)報道約1％的乳腺癌患者有家族史，并可能存在BRCA1或BRCA2突變，這些女性一生中乳腺癌的發(fā)病幾率會增高5～7倍，達60％～90％。即使切除乳房或乳腺，也不能保證絕對不會再發(fā)生癌，因為乳腺組織總會有少量的殘留，但因為可發(fā)生癌變的組織量大幅度減少，癌變的風險也隨之降低，所以安吉麗娜·朱莉切除雙側(cè)乳腺后發(fā)生乳腺癌的風險降到了5％左右。但有這個基因缺陷并不意味著就一定會得癌癥，要理性對待預防性切除術(shù)。此外，還可選擇密切觀察以早期發(fā)現(xiàn)癌變，使用他莫西芬等藥物預防或調(diào)整生活習慣來減少患癌的風險。

綜上所述，乳腺癌的預后與病理類型密切相關(guān)，女同胞們要通過自檢、B超、鉬靶等手段觀察有無乳腺腫塊、皮膚改變、有無乳頭溢液等相關(guān)的癥狀與體征，然后通過病理活檢確定病理類型，如果確定為乳腺癌再通過乳腺科臨床醫(yī)師尋求適當?shù)闹委煛Ｍ瑫r應(yīng)了解靶向治療、BRCA1和BRCA2基因，理性對待預防性乳腺切除術(shù)。