毛家峰，曹友漢

(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，湖南 衡陽(yáng) 421001)

FoxM1在泌尿系腫瘤中的研究進(jìn)展

毛家峰，曹友漢

(南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，湖南 衡陽(yáng) 421001)

叉頭框蛋白M1(FoxM1)是Fox轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員，在細(xì)胞增殖及細(xì)胞周期的進(jìn)展中扮演著重要角色。FoxM1特異性高表達(dá)于增殖期細(xì)胞和多數(shù)惡性腫瘤細(xì)胞中，但在細(xì)胞靜止、分化末期表達(dá)消失。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxM1在泌尿系腫瘤中呈高表達(dá)，且與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，抑制其表達(dá)可顯著減慢腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展。因此，F(xiàn)oxM1有望成為治療泌尿系腫瘤的新靶點(diǎn)。

FoxM1；轉(zhuǎn)錄因子；膀胱癌；腎癌；前列腺癌

叉頭框蛋白M1(Forkhead box protein M1，F(xiàn)oxM1)是進(jìn)化上高度保守的Fox轉(zhuǎn)錄因子家族中的一員，且是一種增殖相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子。研究人員發(fā)現(xiàn)FoxM1不僅具有調(diào)控細(xì)胞周期和維持基因組穩(wěn)定的作用，還可通過(guò)調(diào)節(jié)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)和血管內(nèi)皮生成因子(VEGF)的表達(dá)影響腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和血管形成[1-3]，對(duì)腫瘤的進(jìn)展起到重要作用。此外，最新研究顯示在泌尿系惡性腫瘤中FoxM1呈異常高表達(dá)，且與腫瘤的侵襲、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。另一方面，特異性FoxM1抑制劑腫瘤治療方面的研究也提示：FoxM1很有希望成為抗癌的新靶點(diǎn)。因此，進(jìn)一步研究FoxM1在泌尿系腫瘤中的分子作用機(jī)制具有重要意義，本文將對(duì)FoxM1的生物學(xué)功能以及其在泌尿系惡性腫瘤的研究進(jìn)展予以綜述。

1 FoxM1的分子生物學(xué)結(jié)構(gòu)

FoxM1是Forkhead家族中的一員，在前期的研究中曾被稱作Trident、HFH-11、Win、MPP-2和HNF-3[4-5]。人的FoxM1基因位于染色體12p13-3末端著絲粒區(qū)域，全長(zhǎng)約25 kb，包含10個(gè)外顯子，根據(jù)外顯子Va及VIIa選擇連接方式的不同，將人FoxM1基因分成3種亞型，即FoxM1a、FoxMlb、FoxM1c[4-5]。FoxM1a轉(zhuǎn)錄活化區(qū)域因存在額外的外顯子Va和VIIa而失去轉(zhuǎn)錄活性，反之FoxM1b(缺乏其中一種外顯子)和FoxM1c(只包含Va)具有轉(zhuǎn)錄活性[4-5]，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外的研究主要是FoxM1b。FoxM1蛋白的全長(zhǎng)由3部分構(gòu)成：中間的螺旋翼結(jié)構(gòu)域，N端的自主抑制區(qū)及C端的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)。螺旋翼結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)與靶基因啟動(dòng)子“TAAACA”串聯(lián)重復(fù)序列的特異性識(shí)別，但與其他亞家族成員相比，F(xiàn)oxM1的螺旋翼結(jié)構(gòu)域與其僅有毫摩爾分子的親和力。為研究其機(jī)制，Littler等[6]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxM1的螺旋翼結(jié)構(gòu)域具有復(fù)雜獨(dú)特的DNA結(jié)構(gòu)，而DNA與“Wings”螺旋翼折疊結(jié)合元件的丟失或遷移到FoxM1蛋白全長(zhǎng)的遠(yuǎn)處片段有關(guān)。此外，螺旋翼結(jié)構(gòu)域的上、下游區(qū)，可能直接或間接調(diào)節(jié)螺旋結(jié)構(gòu)域與靶基因啟動(dòng)子的親和力[6]。

2 FoxM1轉(zhuǎn)錄因子的生物學(xué)作用

2.1 FoxMI在細(xì)胞中的表達(dá) FoxMl的表達(dá)和轉(zhuǎn)錄活性依賴于細(xì)胞周期的進(jìn)展[7]。FoxM1mRNA和蛋白表達(dá)水平在細(xì)胞靜止期減少，但都在細(xì)胞G1末期表達(dá)上調(diào)，并持續(xù)于G2/M期[7]。此外，F(xiàn)oxM1表達(dá)與細(xì)胞的增殖密切相關(guān)。在胚胎發(fā)育期間，F(xiàn)oxM1廣泛表達(dá)于胚胎組織中[8]，尤其是在上皮或間質(zhì)組織來(lái)源的增殖細(xì)胞中，成年人僅在胸腺和睪丸組織中呈高表達(dá)，而在肺及腸組織中呈中等水平表達(dá)[9]。然而，F(xiàn)oxM1在成人細(xì)胞中的表達(dá)是通過(guò)促有絲分裂的刺激、組織損傷或氧化應(yīng)激[7]。FoxM1已被證明是致癌基因，在多種人類惡性腫瘤組織及細(xì)胞中呈高表達(dá)[10]。研究人員通過(guò)RNAi干擾抑制FoxM1的表達(dá)，癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲、血管生成能力減弱，間接表明FoxM1表達(dá)的升高與腫瘤進(jìn)展、增殖、不良預(yù)后等密切相關(guān)[3，11]。

2.2 FoxMI轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)控 FoxM1的轉(zhuǎn)錄活性具有細(xì)胞周期特異性，且與磷酸化水平密切相關(guān)，轉(zhuǎn)錄活性在S期開(kāi)始增加且在G2/M過(guò)渡期達(dá)到高峰，這是由多個(gè)蛋白激酶的磷酸化在特定細(xì)胞周期作用的結(jié)果[7，12-14]。FoxM1的磷酸化開(kāi)始于細(xì)胞G1早期，通過(guò)多種蛋白激酶(包含Cdk-cyclin復(fù)合物、促有絲分裂激酶)介導(dǎo)了FoxMl的磷酸化，并持續(xù)至G2/M期[7，13-14]。FoxM1轉(zhuǎn)錄活性的抑制劑揭示了FoxM1一個(gè)獨(dú)特的轉(zhuǎn)錄調(diào)控模式。研究表明FoxM1抑制劑不僅抑制FoxM1轉(zhuǎn)錄活性，他們也下調(diào)FoxM1mRNA和蛋白的表達(dá)。這些數(shù)據(jù)表明，F(xiàn)oxM1積極參與自身的調(diào)節(jié)循環(huán)，其中FoxM1可以誘導(dǎo)自己的轉(zhuǎn)錄[15]。然而，F(xiàn)oxM1在正常細(xì)胞周期進(jìn)展中自我調(diào)節(jié)的功能意義仍未了解。

近來(lái)Ful等[12]認(rèn)為在S末期及G2期cyclinB/Cdkl使得FoxM1的C末端被初步磷酸化，進(jìn)而被G2/M期高表達(dá)的PIK-1激酶的C末端Polo-box結(jié)構(gòu)域所識(shí)別，形成PIK-1/FoxM1復(fù)合物，后者進(jìn)一步促進(jìn)FoxM1磷酸化及轉(zhuǎn)錄活性的提高，從而提高包括PIK-l在內(nèi)的下游靶基因cyclinB、AuroraB等的表達(dá)，形成促使G2/M轉(zhuǎn)化的PIK1-FoxM1正反饋循環(huán)。此外，F(xiàn)oxM1的轉(zhuǎn)錄活性也受Raf/MEK/MAPK、Hedgehog等信號(hào)通路的調(diào)控，并具有一定的協(xié)同作用[2]。

2.3 FoxM1調(diào)節(jié)細(xì)胞周期的進(jìn)展 FoxM1作為有絲分裂中關(guān)鍵的正調(diào)控蛋白之一，不僅特異性表達(dá)于增殖期細(xì)胞，也促進(jìn)細(xì)胞的增殖，在細(xì)胞G1/S及G2/ M轉(zhuǎn)變過(guò)程、有絲分裂進(jìn)程和維持染色體穩(wěn)定具有重要意義，與細(xì)胞的衰老、組織器官發(fā)育的缺陷等密切相關(guān)[16-17]。Cdk抑制劑p21Cip1和p27Kip1通過(guò)干擾Cdks的活性阻止細(xì)胞周期進(jìn)展。FoxM1通過(guò)多個(gè)作用機(jī)制抑制p27Kip1蛋白的表達(dá)，例如激活Skp2和Cks1基因后，F(xiàn)oxM1促進(jìn)p27Kip1蛋白的降解[17]。此外，生長(zhǎng)因子直接刺激FoxM1后激活激酶結(jié)合蛋白(KIS)的轉(zhuǎn)錄，p27Kip1進(jìn)一步磷酸化，從而促進(jìn)其核轉(zhuǎn)移和蛋白水解作用，推動(dòng)細(xì)胞周期進(jìn)展[18]。在鼠胚胎成纖維細(xì)胞中，F(xiàn)oxM1的表達(dá)缺失導(dǎo)致G2/M期促動(dòng)蛋白cyclinB、PIK-1、Cdc25B磷酸酶、Aurora激酶的表達(dá)下調(diào)，并通過(guò)抑制SCF泛素連接酶復(fù)合物中Skp2、Cksl的表達(dá)而減少Cdk抑制分子p21Cip1、p27kipl的降解，阻止了G2/M的進(jìn)展[17]。

2.4 FoxM1參與DNA損傷修復(fù) 研究顯示，Chk2催化FoxM1蛋白的第361位絲氨酸殘基磷酸化介導(dǎo)其穩(wěn)定表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)基因XRCC1、BRCA2的轉(zhuǎn)錄，參與DNA損傷修復(fù)過(guò)程。在FoxM1基因敲除的鼠胚胎成纖維細(xì)胞及骨肉瘤細(xì)胞U2OS中發(fā)現(xiàn)DNA斷裂的增加及p53基因轉(zhuǎn)錄活性的上調(diào)，XRCC1、BRCA2的表達(dá)下降，支持了上述結(jié)論[19]。這些研究結(jié)果證明了FoxM1在DNA損傷修復(fù)的過(guò)程中具有重要意義。

3 FoxM1轉(zhuǎn)錄因子在泌尿系腫瘤中的表達(dá)

3.1 FoxM1與膀胱癌 在我國(guó)膀胱癌是泌尿系系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，且隨著工業(yè)化、城鎮(zhèn)化、老齡化的加速及吸煙人口的增加，我國(guó)膀胱癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[20]。Liu等[21]研究表明，F(xiàn)oxM1異常高表達(dá)于膀胱癌，與TNM分期、組織學(xué)分級(jí)、轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)密切相關(guān)，應(yīng)用Western blot及RT-PCR對(duì)30例正常對(duì)照組和100例膀胱癌手術(shù)標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)，顯示FoxM1的mRNA和蛋白表達(dá)水平在膀胱癌組織中明顯高于膀胱正常組織，且隨組織分化程度而表達(dá)增高。免疫組化分析也證實(shí)，腫瘤組織具有豐富的FoxM1蛋白表達(dá)，與正常組織中FoxM1表達(dá)缺失或降低有關(guān)。Inoguch等[22]研究發(fā)現(xiàn)miRNA-124通過(guò)靶向下調(diào)膀胱癌細(xì)胞FoxM1的表達(dá)抑制細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡，間接證明了FoxM1具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的作用。最新研究顯示，通過(guò)基因探針(例如Twist、Vimen-tin、Snail、E-cadherin等)檢測(cè)尿液中的特異性標(biāo)記物，根據(jù)特異性標(biāo)記物的結(jié)果(數(shù)值、比值)，可能成為膀胱癌的普查及預(yù)后檢測(cè)指標(biāo)，而FoxM1在膀胱癌中的特異性高表達(dá)使其可能成為今后膀胱癌檢測(cè)指標(biāo)之一。綜上所述，在不久的將來(lái)，F(xiàn)oxM1很有潛能成為膀胱癌預(yù)防和治療的一個(gè)重要靶點(diǎn)。

3.2 FoxM1與腎癌 Wu等[23]通過(guò)免疫組化檢測(cè)腎透明細(xì)胞癌和正常腎組織的FoxM1蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)腎透明細(xì)胞癌中FoxM1蛋白呈高表達(dá)，且與腫瘤分期、腫瘤復(fù)發(fā)相關(guān)，與患者的年齡、性別、腫瘤的分級(jí)、大小無(wú)顯著相關(guān)性。此外，腎透明細(xì)胞癌患者中FoxM1異常高表達(dá)者的RFS(無(wú)復(fù)發(fā)生存率)明顯較FoxM1低表達(dá)患者縮短[(53.5±3.6)vs(67.8±1.5)]，OS (總生存率)也較FoxM1低表達(dá)患者降低[(52.7±3.5)vs (64.9±2.1)]，進(jìn)一步提示FoxM1的表達(dá)在腎透明細(xì)胞癌患者中是唯一的獨(dú)立預(yù)后因素。Kocarslan等[24]通過(guò)檢測(cè)多種病理類型腎細(xì)胞癌的FoxM1表達(dá)，也揭示腎細(xì)胞癌FoxM1的表達(dá)與腫瘤的大小相關(guān)，與患者年齡、性別、淋巴轉(zhuǎn)移無(wú)顯著相關(guān)。Xue等[25]研究人員利用siRNA下調(diào)腎透明細(xì)胞癌FoxM1的表達(dá)，減少cyclinB1、cyclinD1和Cdk2的表達(dá)和增加p21和p27的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞的增殖和阻斷腫瘤的進(jìn)程。此外，抑制腎透明細(xì)胞癌FoxM1的表達(dá)，具有降低MMP-2、MMP-9和VEGF的活性進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移和血管形成的作用。

3.3 FoxM1與前列腺癌 王建等[26]應(yīng)用免疫組化檢測(cè)118例前列腺癌和22例前列腺良性增生組織中FoxM1蛋白的表達(dá)，前列腺癌組織的FoxM1蛋白表達(dá)率(63.6%)顯著高于良性前列腺增生組織(27.3%) (P＜0.05)，且與腫瘤的TNM分期、Gleason評(píng)分顯著相關(guān)，表明FoxM1的高表達(dá)與前列腺癌的發(fā)生及進(jìn)展顯著相關(guān)。在動(dòng)物研究中，Kalin等[27]發(fā)現(xiàn)FoxM1在TRAMP或LADY轉(zhuǎn)基因小鼠這兩種模型中高表達(dá)，并且加速了前列腺癌的進(jìn)展。FoxM1基因敲除的小鼠模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)，前列腺癌細(xì)胞的增殖及血管生成能力減弱，同時(shí)Cdc25b、Cyclin B1、Lox的表達(dá)減少，而它們?cè)谀[瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移中扮演著重要角色[28]，這進(jìn)一步說(shuō)明FoxM1在前列腺癌的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，但其誘發(fā)腫瘤發(fā)生及促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的分子機(jī)制尚未完全闡明。Aytes等[29]研究表明，F(xiàn)oxM1與CENPF具有協(xié)同功能，通過(guò)靶基因的表達(dá)和激活與前列腺癌的惡性程度相關(guān)的關(guān)鍵信號(hào)通路的調(diào)節(jié)協(xié)調(diào)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，其可能成為前列腺癌預(yù)后的重要檢測(cè)指標(biāo)。

4 以FoxM1為靶點(diǎn)的泌尿系惡性腫瘤的基因治療

FoxM1在泌尿系腫瘤組織中異常高表達(dá)，其通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞周期及上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化、維持細(xì)胞的間質(zhì)形態(tài)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移、侵襲，因此FoxM1極有希望成為抗腫瘤治療的新靶點(diǎn)[30-32]。趙濤等[33]研究發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染FoxM1 siRNA的PC3和DU145細(xì)胞中FoxM1蛋白水平較對(duì)照組降低，且細(xì)胞增殖和侵襲能力較對(duì)照組明顯降低(P＜0.01)，提示miRNA-149通過(guò)靶向FoxM1基因抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)和侵襲，具有抑癌基因的作用，可成為前列腺癌分子治療的有效靶點(diǎn)。此外，膀胱癌基因治療的研究中，miRNA-124通過(guò)靶向抑制FoxM1表達(dá)也可阻礙腫瘤的發(fā)生進(jìn)展。另研究報(bào)道，F(xiàn)oxM1信號(hào)通路與多種致癌信號(hào)通路存在串?dāng)_，例如PI3K/Akt、EGFR、NF-κB信號(hào)通路等，因此研究FoxM1與各信號(hào)通路之間的協(xié)同作用，對(duì)腫瘤基因治療具有重要意義。Aytes等[29]研究人員利用癌癥研究超級(jí)計(jì)算機(jī)分析出FoxM1和CENPF是人類侵襲性前列腺癌的一個(gè)成對(duì)協(xié)同驅(qū)動(dòng)因子，共同控制了兩個(gè)物種中最顯著的腫瘤標(biāo)志相關(guān)的一些遺傳程序，兩種基因共同起作用時(shí)，嚴(yán)重破壞癌細(xì)胞，將其轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)侵襲性的腫瘤，研究人員在4種前列腺癌細(xì)胞系中逐個(gè)及共同沉默基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)沉默一種基因都只會(huì)對(duì)腫瘤細(xì)胞的形成影響較小，而同時(shí)沉默兩種基因則終止腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，說(shuō)明FoxM1與CENPT具有協(xié)同作用，增加前列腺癌的侵襲轉(zhuǎn)移能力，可能為前列腺癌的基因治療提供一種新思路。

5 展 望

FoxM1作為一種增殖特異性轉(zhuǎn)錄因子，在癌癥的發(fā)病與發(fā)展中扮演著重要角色。FoxM1選擇性地高表達(dá)于泌尿系腫瘤，且與腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，使其可能成為一個(gè)有前景的腫瘤基因治療的靶點(diǎn)，發(fā)展以FoxM1為靶點(diǎn)的抑制劑可能對(duì)泌尿系腫瘤的治療具有顯著影響，而這需要進(jìn)一步深入研究FoxM1調(diào)控腫瘤發(fā)生與進(jìn)展的分子機(jī)制。在不久的將來(lái)，F(xiàn)oxM1可能成為泌尿系腫瘤靶向治療的關(guān)鍵。

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Advances of FoxM1 transcription factor in urological cancer.

MAO Jia-feng,CAO You-han.Department of Urinary Surgery,the First Affiliated Hospital of University of South China,Hengyang 421001,Hunan,CHINA

Forkhead box protein M1(FoxM1)is a transcription factor of the Forkhead family and has a crucial role in cell proliferation and cell-cycle progression.Expression of FoxM1 is excluded in quiescent or differentiated cells, but its level is highly elevated in proliferating and most of the malignant cells.Recent studies discovered that the expression of FoxM1 increased in urological cancers,and there was a significant correlation between FoxM1 expression and the tumor proliferation,invasion and metastasis.Inhibiting the expression of FoxM1 can reduce the proliferation of tumor cells.Therefore,FoxM1 is expected to be a novel target for the treatment of urological cancers.

FoxM1;Transcription factor;Bladder cancer;Renal carcinoma;Prostate cancer

R737.1

A

1003—6350（2016）14—2328—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.14.031

2015-10-17)

曹友漢。Email：756055112@qq.com