陳延寶

哈藥集團(tuán)制藥總廠科研開發(fā)中心 150000

淺談生產(chǎn)工藝對(duì)氨芐西林鈉質(zhì)量的影響

陳延寶

哈藥集團(tuán)制藥總廠科研開發(fā)中心 150000

目的：以雜質(zhì)水平和穩(wěn)定性作為主要考察因素，探討不同生產(chǎn)工藝條件下氨芐西林鈉的質(zhì)量。方法：在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)溫度和相對(duì)濕度條件下，分別開展為期6個(gè)月的加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)，對(duì)溶媒結(jié)晶工藝與冷凍干燥工藝條件下不同產(chǎn)品的含量、有關(guān)物質(zhì)、水分以及晶形特征等進(jìn)行對(duì)比分析。結(jié)果：溶媒結(jié)晶工藝條件下的氨芐西林鈉的雜質(zhì)水平低于冷凍干燥工藝的產(chǎn)品雜質(zhì)水平，溶媒結(jié)晶工藝的穩(wěn)定性更高。溶媒結(jié)晶工藝條件下，所生產(chǎn)的產(chǎn)品穩(wěn)定性與水分活度之間存在密切聯(lián)系。結(jié)論：以溶媒結(jié)晶工藝所生產(chǎn)的氨芐西林鈉的質(zhì)量明顯優(yōu)于冷凍干燥法工藝，在生產(chǎn)過程中對(duì)水分活度進(jìn)行合理控制有助于提高產(chǎn)品穩(wěn)定性，加強(qiáng)氨芐西林鈉生產(chǎn)質(zhì)量控制。

生產(chǎn)工藝；氨芐西林鈉；溶媒結(jié)晶；冷凍干燥；穩(wěn)定性

氨芐西林鈉屬于抗生素中的一種，為光譜關(guān)合成青霉素類，具有良好的抗菌作用，對(duì)革蘭陽(yáng)性球菌和桿菌的抗菌作用與青霉素相近，通過對(duì)敏感細(xì)菌細(xì)胞壁的合成進(jìn)行有效抑制，從而起到抗菌作用。氨芐西林鈉在臨床上主要用于敏感細(xì)菌所引起的呼吸道感染、消化道感染以及泌尿系統(tǒng)感染等病癥。工業(yè)生產(chǎn)上，主要以溶媒結(jié)晶法和冷凍干燥法對(duì)氨芐西林鈉進(jìn)行生產(chǎn)制備，本文以雜質(zhì)水平和穩(wěn)定性情況作為主要考察因素，對(duì)不同生產(chǎn)工藝條件下的氨芐西林鈉質(zhì)量進(jìn)行對(duì)比分析，進(jìn)一步明確生產(chǎn)工藝對(duì)氨芐西林鈉質(zhì)量的影響。

1 儀器與材料

1.1 儀器

本次實(shí)驗(yàn)研究中，以LC-20AT液相色譜儀、DGU-20A3在線脫氣機(jī)、SIL-20AC自動(dòng)進(jìn)樣器、CTO－10AS VP柱溫箱、SPD－M20A紫外可見二極管陣列檢測(cè)器作為主要實(shí)驗(yàn)儀器。除此之外包含標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格的分析天平、卡式水分滴定儀、若熱分析儀以及掃描電鏡儀和德國(guó)賓德公司所生產(chǎn)的人工氣候箱等。

1.2 試藥與試劑

本次實(shí)驗(yàn)研究中選用來自國(guó)內(nèi)4個(gè)廠家的12批氨芐西林鈉作為實(shí)驗(yàn)材料，每個(gè)廠家3批氨芐西林鈉，其中兩個(gè)廠家采用溶媒結(jié)晶工藝進(jìn)行生產(chǎn)，另外兩個(gè)廠家采用冷凍干燥工藝進(jìn)行生產(chǎn)。以中國(guó)藥品生物制品檢定所的含量為85.7%的氨芐西林作為對(duì)照品。

本次實(shí)驗(yàn)中所用到的磷酸二氫鉀、冰醋酸以及無水甲醇均為分析純，乙腈為色譜純，卡氏試劑選自美國(guó)，實(shí)驗(yàn)用水為超純水。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法

在加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)過程中，將 2g樣品置于西林瓶?jī)?nèi)并密封完好。在 38-42℃實(shí)驗(yàn)溫度下，保持人工氣候箱的相對(duì)濕度在70%-80%之間，將樣品瓶置于人工氣候箱內(nèi)開展加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。放入后即開始計(jì)時(shí)，以0、1、2、3、6個(gè)月為間隔點(diǎn)，在月末分別取樣對(duì)氨芐西林鈉進(jìn)行含量測(cè)定。

在長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)過程中，將 2g樣品置于西林瓶?jī)?nèi)，將瓶口密封完好，在28-32℃實(shí)驗(yàn)環(huán)境下，保持人工氣候箱的相對(duì)濕度在 60%-70%之間，將樣品瓶置于人工氣候箱內(nèi)開展長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。放入后開始計(jì)時(shí)，分別在0、3、6個(gè)月末取樣，對(duì)氨芐西林鈉的含量進(jìn)行準(zhǔn)確測(cè)定。

2.2 檢測(cè)方法

按照2010版《中國(guó)藥典》中的線管標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)氨芐西林鈉的含量、有關(guān)物質(zhì)以及水分進(jìn)行實(shí)驗(yàn)檢測(cè)。

2.2.1 水活度實(shí)驗(yàn)

取1.0g樣品置于水活度儀配備的樣品盒中，加蓋密封保存，將其置于儀器中，保持測(cè)定溫度為25℃，濕度穩(wěn)定因子為2，對(duì)樣品測(cè)定三次并取平均值。

2.2.2 熱分析實(shí)驗(yàn)

取樣品2-3g，置于熱分析田平上，就其升溫速率變化情況對(duì)TGA圖譜進(jìn)行準(zhǔn)確記錄，保證熱分析實(shí)驗(yàn)的順利進(jìn)行。取 1mg樣品置于鋁樣品皿中，加蓋密封保存，對(duì)其升溫速度變化情況進(jìn)行 DSC圖譜記錄，以孔樣品皿作為參比，保證熱分析實(shí)驗(yàn)的有效性和可靠性。

2.2.3 粉末X-ray衍射實(shí)驗(yàn)

取50mg樣品置于瑪瑙研缽中研細(xì)，以玻璃板正壓法進(jìn)行壓片處理，在這一操作過程中，電壓為40kV，電流為40nA，狹縫款素為1/2°、1/2°、0.15mm，掃描速度為1°?min-1。在掃描過程中，對(duì)粉末X-ray衍射圖譜進(jìn)行準(zhǔn)確記錄。

2.2.4 掃描電鏡實(shí)驗(yàn)

取5mg樣品進(jìn)行表層噴金處理，將其固定于樣品臺(tái)上，并推入樣品倉(cāng)進(jìn)行含量測(cè)定。在掃描電鏡實(shí)驗(yàn)過程中，以 10.0kV作為加速電壓，并對(duì)掃描電鏡照片進(jìn)行精準(zhǔn)記錄。

3 結(jié)果

就樣品微觀形態(tài)來看，溶媒結(jié)晶的產(chǎn)品的晶體形態(tài)為規(guī)則的球形、類球形顆粒，而冷凍干燥的產(chǎn)品則是不規(guī)則的片狀物。另一方面，結(jié)晶工藝不同可能引起產(chǎn)品的晶體形態(tài)不同。

就樣品粉末的X-ray衍射圖譜來看，冷凍干燥的產(chǎn)品無特征衍射峰出現(xiàn)，而溶媒結(jié)晶的產(chǎn)品具有多個(gè)特征衍射峰。通過熱分析實(shí)驗(yàn)比較兩種工藝產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性，冷凍干燥的產(chǎn)品和溶媒結(jié)晶的產(chǎn)品減失約1%重量時(shí)的溫度分別為38.72和64.70℃，為樣品的失水溫度，提示冷凍干燥的產(chǎn)品中水分較溶媒結(jié)晶的產(chǎn)品更容易釋放出來。TGA和DSC的結(jié)果均提示，溶媒結(jié)晶工藝產(chǎn)品的熱穩(wěn)定性高于冷凍干燥工藝產(chǎn)品。

通過穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中樣品的含量和有關(guān)物質(zhì)的變化情況比較樣品的化學(xué)穩(wěn)定性，采用溶媒結(jié)晶工藝的產(chǎn)品的閉環(huán)二聚體含量較低，在實(shí)驗(yàn)條件(40±2)℃，(75±5)%RH下放置6個(gè)月后仍未超過2.5%；而采用冷凍干燥工藝的產(chǎn)品閉環(huán)二聚體含量較高，0個(gè)月的樣品已接近3%，在相同實(shí)驗(yàn)條件下放置6個(gè)月后已達(dá)到4.5%以上。上述結(jié)果提示，閉環(huán)二聚體雜質(zhì)的含量與變化與產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝關(guān)系緊密；溶媒結(jié)晶工藝產(chǎn)生的該雜質(zhì)含量低且隨放置時(shí)間的增加增長(zhǎng)緩慢；而冷凍干燥工藝產(chǎn)生的該雜質(zhì)含量高且隨放置時(shí)間的增加增長(zhǎng)迅速。

采用溶媒結(jié)晶工藝的LB廠和HY廠的產(chǎn)品0個(gè)月含量約為90%，總雜質(zhì)約為2%；而采用冷凍干燥工藝的LK廠和SY廠的產(chǎn)品0個(gè)月的含量約為87%，總雜質(zhì)約為7%。前者比后者含量高約3%，總雜質(zhì)低約5%，提示溶媒結(jié)晶工藝產(chǎn)品比冷凍干燥工藝產(chǎn)品質(zhì)量好。本實(shí)驗(yàn)將在討論部分對(duì)樣品在實(shí)驗(yàn)條件(40±2)℃，(75±5)%RH下放置6個(gè)月后的含量和總雜質(zhì)的變化情況結(jié)合水分活度進(jìn)行探討。

就雜質(zhì)與生產(chǎn)工藝的關(guān)系來看，溶媒結(jié)晶工藝不產(chǎn)生氨芐西林噻唑酸，樣品中的該雜質(zhì)為降解產(chǎn)生；而冷凍干燥工藝容易產(chǎn)生該雜質(zhì)，樣品中的該雜質(zhì)既為工藝雜質(zhì)又為降解雜質(zhì)。冷凍干燥工藝不產(chǎn)生開環(huán)二聚體，在穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)中，樣品僅在實(shí)驗(yàn)條件(40±2)℃，(75±5)%RH下放置6個(gè)月后，因降解產(chǎn)生少量該雜質(zhì)，而溶媒結(jié)晶工藝容易產(chǎn)生該雜質(zhì)，因此該雜質(zhì)可作為溶媒結(jié)晶工藝的指針雜質(zhì)。

4 結(jié)論

水分活度與生產(chǎn)工藝的關(guān)系較水分含量密切；溶媒結(jié)晶工藝產(chǎn)品中的活性水含量較冷凍干燥工藝產(chǎn)品中的高，后者在0個(gè)月時(shí)的水分活度低于 0.050aw，因此通過測(cè)定樣品的水分活度可以初步判斷其生產(chǎn)工藝。

經(jīng)加速穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)放置相同的時(shí)間后，初始水分活度高的樣品，含量降低的快，總雜質(zhì)增加的快。水分活度與β-內(nèi)酰胺類抗生素穩(wěn)定性的關(guān)系比水分含量顯著，控制較低的初始水分活度有助于提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。樣品中開環(huán)二聚體的含量可以間接反映其水分活度的大小；在實(shí)際生產(chǎn)中可以通過測(cè)定并控制開環(huán)二聚體含量保證較低的水分活度，從而保證產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

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TQ463.6

A

1672-5018（2016）11-284-01