張　浩，賈　莉，王　梅，王華新，李泓銳

(1.大連醫(yī)科大學 基礎醫(yī)學院，遼寧 大連 116044；2.大連醫(yī)科大學 檢驗醫(yī)學院，遼寧 大連 116044)

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二甲雙胍的降糖及降糖外作用

張浩1，賈莉2，王梅1，王華新1，李泓銳1

(1.大連醫(yī)科大學 基礎醫(yī)學院，遼寧 大連 116044；2.大連醫(yī)科大學 檢驗醫(yī)學院，遼寧 大連 116044)

[摘要]二甲雙胍減少肝臟糖異生作用，增加外周組織胰島素敏感性，改善胰島素抵抗和較少不良反應的優(yōu)勢，為臨床治療2型糖尿病的一線用藥并貫穿治療始終達50年之久。新近研究發(fā)現(xiàn)，除降血糖外，其還擁有改善脂代謝、保護心血管、抑制腫瘤、治療非酒精性脂肪肝和多囊卵巢綜合征等作用。臨床治療糖尿病合并其他疾病患者，發(fā)現(xiàn)其不良反應主要是胃腸道反應，罕見乳酸酸中毒。在循證醫(yī)學和大量臨床實驗支持下，二甲雙胍的降糖外作用有望如降糖作用一般具有重要意義。

[關鍵詞]二甲雙胍; 糖尿病; 腫瘤; 心血管事件; 多囊卵巢綜合征; 非酒精性脂肪肝

[引用本文]張浩，賈莉，王梅，等.二甲雙胍的降糖及降糖外作用[J].大連醫(yī)科大學學報，2016,38(2)：200-204,208.

1二甲雙胍的發(fā)現(xiàn)

雖然自1957年上市以來，二甲雙胍應用于糖尿病治療才短短50多年，但其發(fā)現(xiàn)史可追溯至中世紀。當時的糖尿病患者偶然發(fā)現(xiàn)一種名叫Galega(山羊豆、法國紫丁香)的植物可以緩解自身多尿、尿糖癥狀，而后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)這種植物富含胍類成分，這應該是人類第一次意識到胍類的降糖作用。隨后有科學家發(fā)現(xiàn)切除甲狀旁腺后，血糖降低的同時伴隨著胍水平的升高，再一次暗示胍類與降血糖的關系。1918年，科學家從山羊豆中提取了胍類物質(zhì)，但由于其嚴重肝毒性而未被應用于臨床。隨后的二三十年間，不少科學家試圖合成胍類衍生物并最終成功合成了苯乙雙胍、丁雙胍及二甲雙胍，不幸的是恰逢胰島素的出現(xiàn)，使胍類制劑的應用被擱置一邊。直到20世紀60年代初，二甲雙胍才首次被批準應用于臨床，但美國“大學聯(lián)合糖尿病研究計劃(UGDP)”研究發(fā)現(xiàn)，其衍生物苯乙雙胍、丁雙胍會增加心血管疾病病死率和嚴重乳酸酸中毒，因此被撤離市場。而憑借著不可替代的降糖作用、較少不良反應，二甲雙胍在1995年被批準上市。之后，各種尋找二甲雙胍適應證的研究層出不窮，發(fā)現(xiàn)其在改善脂代謝，保護心血管，以及治療胰島素抵抗相關的多囊卵巢綜合征、非酒精性脂肪肝、假性黑棘皮病等方面都發(fā)揮著獨特的作用[1]。目前，美國糖尿病聯(lián)合會(ADA)和歐洲糖尿病研究學會(EASD)達成共識，推薦二甲雙胍是治療T2DM的一線用藥并貫穿始終。

二甲雙胍含兩個胍基及一個由兩個甲基組成的側(cè)鏈，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，很少與血漿蛋白結(jié)合。主要在小腸吸收，吸收率僅為50%～60%，口服后約2 h達血藥峰濃度，其血漿半衰期約1.5 h。在體內(nèi)主要聚集在腸壁，約為血藥濃度的10～100倍，肝、腎和唾液濃度約為血藥濃度的2倍。不經(jīng)肝臟代謝，大部分以原形從尿排出[2]。常見胃腸道不良反應，但絕大多數(shù)患者可耐受。

2二甲雙胍的臨床應用

目前，在國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)、美國糖尿病學會(ADA)、歐洲糖尿病學會(EASD)及中國等多國指南中，二甲雙胍作為T2DM的一線治療藥物并貫穿全程的地位進一步明確和鞏固，特別是肥胖或超重者、血胰島素偏高者應首選二甲雙胍。使用磺脲類降糖藥失效者也可改用或加用二甲雙胍治療。二甲雙胍還可以與磺脲類、α-糖苷類抑制劑、噻唑烷二酮類等多種口服降糖藥聯(lián)合使用以增強降糖效果。此外，二甲雙胍還可與胰島素合用以減少血糖波動或預防胰島素過量。而且，當T1DM患者用胰島素治療而血糖控制不甚穩(wěn)定時，聯(lián)合二甲雙胍既有助于穩(wěn)定血糖又可預防胰島素過量。

研究顯示，二甲雙胍的降糖作用在500～3000 mg時存在劑量依賴關系，故常用劑量一般為500～2000 mg/d(老年人應酌情減量)，分2～3次于餐前、餐中或餐后服。為防胃腸道不良反應，一般選擇餐中或餐后服用，且常根據(jù)患者狀況從小劑量開始服用并逐漸加量。例如臨床醫(yī)生可從250 mg/次開始，2～3 次/d，每周增加劑量1次，根據(jù)血糖水平逐步調(diào)整用量，直至獲得良好控制或達到最大耐受量(2000 mg/d)。

3二甲雙胍的降糖作用及機制

二甲雙胍不但能明顯降低T2DM的血糖濃度及糖尿病伴血管并發(fā)癥的風險，還能明顯減少糖耐量受損患者發(fā)展成為糖尿病的機率，且不會導致高胰島素血癥，對正常人無明顯降糖作用。

3.1主要降糖機制

二甲雙胍不刺激胰島素分泌，主要通過抑制肝臟糖異生和糖原分解，減少肝臟葡萄糖輸出，抑制腸道葡萄糖的吸收，促進外周靶組織對葡萄糖的攝取和利用而產(chǎn)生降糖作用[3]。

3.2降糖機制新發(fā)現(xiàn)

胰升糖素樣肽-1(glucagon like peptide-1, GLP-1)屬于腸促胰島素，可以通過抑制胰高血糖素的分泌，刺激胰島素的生物合成并增加胰島B細胞的數(shù)量來調(diào)節(jié)餐后營養(yǎng)物平衡，尤其是餐后血糖。但GLP-1可被二肽基肽酶Ⅳ(Dipeptidyl Peptidase-Ⅳ, DPP-Ⅳ)迅速降解失活而使其降糖作用大大減弱，后者是一種廣泛存在于機體各組織中的糖基化絲氨酸蛋白酶，其活性能被二甲雙胍抑制，從而增加GLP-1的分泌來發(fā)揮降糖作用[4]。

也有研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍還可通過增加外周組織胰島素受體數(shù)目及親和力，提高胰島素受體酪氨酸激酶的活性，增加骨骼肌細胞葡萄糖轉(zhuǎn)運子-4(glucose transporter-4, GLUT-4)的基因表達及活性等，改善外周組織的胰島素抵抗(insulin resistance, IR)[5]。在脂肪組織，還可促進游離脂肪酸(FFA)的再脂化并抑制脂解作用，減少脂毒性，從而間接改善IR。

4二甲雙胍的降糖外作用

4.1治療代謝綜合征

代謝綜合征(metabolism syndrome, MS)是多種代謝異常的癥候群，核心是IR。主要包括肥胖、高血壓、血脂異常、糖耐量減低等，與成人心血管病變關系密切。

在水利工程建設中，由于外部風險、內(nèi)部風險及工程自身特征等各種因素的影響，工程如期完工存在著較大風險，對影響水利工程進度的各種風險因素的分析與控制顯得尤為重要。因此，水利工程建設相關參與人員應加強對影響水利工程進度相關因素的分析、學習與探討，有效預防和控制這些影響因素，從而保證水利工程建設合理有序進行。

4.1.1減輕體質(zhì)量作用

多數(shù)T2DM患者體型肥胖或超重，研究證實，與其它口服降糖藥相比，二甲雙胍能在降低血糖的同時控制患者體重增加，提高IR，減少心血管并發(fā)癥風險，因此二甲雙胍作為肥胖或超重T2DM患者的首選治療藥物。但應注意，服用二甲雙胍需嚴格掌握用藥指征，對于有DM高危因素而又無法實施飲食控制等行為干預的青少年，口服二甲雙胍是一種選擇但不應作為一種常規(guī)減肥治療用藥。Bj?rkhem-Bergman L等[6]報道，二甲雙胍可減輕抗精神病藥物引起的體質(zhì)量增加。Ravn等[7]研究表明，二甲雙胍可在飲食控制治療的基礎上輔助減輕多囊卵巢綜合征(PCOS)患者的體質(zhì)量。

4.1.2調(diào)脂作用

脂代謝紊亂，尤其是高甘油三酯(TG)血癥可增加體內(nèi)游離脂肪酸(FFA)，既能引起或加重IR，又能導致葡萄糖刺激胰島素分泌障礙，加速胰島B細胞凋亡。二甲雙胍可通過激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)參與體內(nèi)多個能量調(diào)節(jié)途徑，降低總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL-C)、甘油三酯(TG)，升高高密度脂蛋白(HDL-C)，從而調(diào)節(jié)脂代謝紊亂。

4.1.3降壓作用

研究發(fā)現(xiàn)，IR使外周血管阻力增加在高血壓的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用。因鹽引發(fā)的高血壓反應提示中樞性交感神經(jīng)抑制，可引起神經(jīng)節(jié)阻滯性低血壓反應，故鹽敏感性增加是肥胖患者高血壓發(fā)病率上升的常見原因之一。二甲雙胍具有降壓作用，可對單純收縮壓、舒張壓及兩者同時起作用。Hoffmann等[8]對肥胖的鹽敏感患者進行生活方式干預聯(lián)合二甲雙胍治療，發(fā)現(xiàn)體重、空腹血糖、餐后胰島素水平顯著下降，收縮壓和舒張壓分別下降(8.6±0.4) mmHg、(5.5±0.4) mmHg，這表明二甲雙胍聯(lián)合生活方式干預治療對鹽敏感的肥胖患者，其血壓水平隨鹽敏感程度下降而顯著下降。

4.1.4對心血管的保護作用

T2DM與心血管疾病終點事件密切相關。UKPDS研究發(fā)現(xiàn)，新診斷T2DM糖尿病患者強化治療，雖達到相同血糖控制水平，但二甲雙胍梗死患病風險明顯低于磺脲類降糖藥和胰島素。以往研究認為，其血管保護作用主要來源于降糖作用，但現(xiàn)在普遍認為其作用不僅局限于降糖作用，還包括減輕高胰島素血癥；改善心肌舒張功能；降低TC、VLDL-C、TG和升高HDL-C；降低氧化應激；降低血漿纖溶酶原激活物抑制物(PAI-1)活性；增加組織型纖溶酶原激活物(tPA)活性；降低血管性血友病因子(vWF)水平；抑制血小板黏附和聚集；改善血管舒張功能等方面。

4.2治療非酒精性脂肪肝

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)主要病變在肝小葉，彌漫性肝細胞脂肪變性和肝細胞內(nèi)甘油三酯蓄積過多為其病理特征，是導致慢性肝病的常見原因。50%以上的NAFLD與肥胖、高血糖、高胰島素血癥等代謝綜合征密切相關，致病機制可能為IR及氧化應激。二甲雙胍可增強機體對胰島素敏感性，改善IR，調(diào)節(jié)脂代謝及抑制肝組織炎癥，被廣泛認為對NAFLD有一定益處。然而，近年亦有少數(shù)臨床研究認為其對NAFLD無效或療效并不優(yōu)于生活方式干預等方法，不一致的原因可能與二甲雙胍的劑量、療程、患者情況不同等因素有關。鑒于此，二甲雙胍較適用于伴有T2DM、糖耐量受損或代謝綜合征的NAFLD患者的治療，且聯(lián)合用藥療效更佳。禁忌證為明顯肝損害(如血清轉(zhuǎn)氨酶>3倍正常值上限)、肝功能不全或失代償期肝硬化。

4.3治療多囊卵巢綜合征

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)是導致育齡婦女不孕的最常見內(nèi)分泌疾病，以高雄激素血癥(男性化改變、月經(jīng)稀少或閉經(jīng))、持續(xù)性無排卵、功能性子宮失調(diào)性出血和多囊性卵巢為主要臨床特征，常合并IR、肥胖等代謝綜合征。其發(fā)病機制是胰島素抵抗作用，而二甲雙胍恰是胰島素增敏劑，可降低患者胰島素水平，減少胰島素對卵巢的刺激，從而減少雄激素的產(chǎn)生；還可改善卵巢血供、改善月經(jīng)周期及促進排卵等。有研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍是很有效的促排卵藥物，且后者效應與改善胰島素抵抗無關[9]。美國內(nèi)分泌學會(ES)推薦生活方式干預、避孕藥分別是治療PCOS的一、二線治療方式；中國《多囊卵巢綜合征的診斷和治療專家共識》(2008年)建議二甲雙胍可用于肥胖或IR的PCOS患者的治療。近年PCOS相關臨床治療實踐和各指南、共識推薦有一定差異，但其實際臨床應用可能更普遍，而不僅僅限于糖耐量受損的PCOS患者的治療。PCOS患者可從500 mg/d開始，2次/d，餐中或餐后口服，每周加量500 mg，直至2000 mg/d。

4.4抗腫瘤作用

不少學者在對糖尿病相關終點事件進行研究時發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍組的T2DM患者腫瘤相關病死率顯著低于磺脲類或胰島素治療組，但當時由于研究設計不嚴謹，胰島素治療組的患者普遍病情較嚴重，因此患者死于并發(fā)癥的質(zhì)疑聲很多。直到2009年，Currie等[10]對62809例糖尿病患者進行回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍組的腫瘤患病率均比其它各組低，提示二甲雙胍聯(lián)合胰島素治療比胰島素單藥治療更能延緩癌癥發(fā)展。其后，更多的研究發(fā)現(xiàn)其還可以降低許多消化道腫瘤(肝癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、食管癌)和前列腺癌等腫瘤風險[11]。值得注意的是，二甲雙胍對不同來源的腫瘤細胞甚至是同一來源不同細胞系的腫瘤細胞的抑制效應及機制都不盡相同。

4.4.1二甲雙胍抑制乳腺癌的機制

二甲雙胍激活磷酸腺苷蛋白激酶(AMPK)信號轉(zhuǎn)導通路：二甲雙胍的降糖效應，主要是通過激活AMPK途徑減少肝臟糖異生作用[12]，增加胰島素外周敏感性和外周組織對葡萄糖的吸收作用。AMPK是細胞內(nèi)主要的能量感受器[13]，被激活后促進機體分解代謝，抑制機體合成代謝，與腫瘤局部的能量需求形成矛盾，從而抑制腫瘤生長和增殖。

二甲雙胍抑制腫瘤干細胞：Hitch等[15]研究發(fā)現(xiàn)，低劑量二甲雙胍可抑制人乳腺癌細胞的轉(zhuǎn)化；當二甲雙胍與化療藥物合用時，不僅可以選擇性殺傷乳腺癌干細胞還可以延緩乳腺癌復發(fā)。二甲雙胍抑制線粒體呼吸作用：Sanchez-Alvarez等[16]研究發(fā)現(xiàn)，過表達UCP1、UCP2、UCP3的人乳腺癌細胞表現(xiàn)出自體吞噬增加，線粒體活性降低，導致氧化磷酸化合成的ATP減少，從而抑制腫瘤生長。

4.4.2二甲雙胍抑制消化系統(tǒng)腫瘤的機制

二甲雙胍誘導細胞周期停滯：細胞周期循環(huán)中存在G1/S和G2/M兩個主要限制點，Kato等[17]通過體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可通過減少cyclin D1、CDK4和CDK6來抑制胃癌細胞從G1期進入S期，從而抑制腫瘤增殖。

二甲雙胍誘導細胞凋亡：細胞凋亡是一種由體內(nèi)、外因素觸發(fā)細胞內(nèi)預存的死亡程序而發(fā)生的主動性死亡方式。Xiong等[18]利用異體種植模型發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可降低肝癌細胞(Hep-G2細胞)Bcl-2/Bcl-xl的表達，增加Bax的表達，并呈劑量依賴性(高濃度促進其凋亡，低濃度誘導其衰老)；同時誘導細胞色素C從線粒體釋放進入胞漿，caspase-3也明顯活化，這些結(jié)果均證實二甲雙胍可通過由線粒體介導的內(nèi)部通路來誘導腫瘤細胞凋亡。

二甲雙胍提高食管癌細胞對X射線電離輻射的敏感性：Feng Tingting等[19]通過實驗發(fā)現(xiàn)，低濃度二甲雙胍結(jié)合X射線可以抑制食管癌細胞(ECa109)的增殖和轉(zhuǎn)移，且呈濃度、劑量正依賴性，當1 mmol/L二甲雙胍和2 Gy X射線組合時，幾乎無食管癌細胞生長。

二甲雙胍下調(diào)轉(zhuǎn)移性癌中CD24+比例：CD24是一種糖基化的黏附分子，為造血系統(tǒng)的一種標志物，在多種惡性腫瘤中高表達，與腫瘤細胞轉(zhuǎn)移密切相關[20]。其在轉(zhuǎn)移過程中會與位于內(nèi)皮細胞及血小板表面的p-選擇素形成配體-受體來介導腫瘤細胞黏附于血管內(nèi)皮細胞，促進其轉(zhuǎn)移。二甲雙胍可以明顯下調(diào)高轉(zhuǎn)移性癌細胞中CD24表達及CD24+比例，從而抑制高轉(zhuǎn)移性腫瘤(結(jié)腸癌、肝癌、胰腺癌等)細胞侵襲和轉(zhuǎn)移的能力。

二甲雙胍作用于腫瘤干細胞：Bao等[21]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可能通過調(diào)節(jié)miRNA和腫瘤干細胞的某些特定基因的表達來發(fā)揮抑制胰腺癌的作用。

4.4.3二甲雙胍抑制其它腫瘤的機制

除了上述腫瘤外，二甲雙胍還可以作用于其他多種腫瘤，機制也不盡相同。Luo等[22]通過研究證實：二甲雙胍通過阻斷細胞周期的G0/G1期轉(zhuǎn)換和誘導細胞凋亡來抑制人口腔鱗狀細胞癌的生長。Shi等[23]通過體外實驗發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可通過活化AMPK抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路來抑制淋巴瘤細胞生長。

4.5治療假性黑棘皮病

Gikison于1992年提出假性黑棘皮病(acanthosis nigricans, AN)是一種基于胰島素抵抗、高胰島素血癥、高雄激素血癥的皮膚特征性改變。其致病機制可能是高胰島素血癥刺激卵巢的胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1, IGF-1)，增加黃體生成素(LH)分泌而導致高雄激素血癥，其中胰島素和IGF-1可刺激表皮細胞增生導致皮膚改變。起初由于二甲雙胍對PCOS療效確切，所以有學者將其引入對AN的治療，結(jié)果提示，二甲雙胍確實能改善IR，減輕體質(zhì)量和體質(zhì)指數(shù)(BMI)，改善AN患者皮膚質(zhì)地，臨床上常與羅格列酮合用。

4.6二甲雙胍對促甲狀腺激素的影響

Vigersky等[24]觀察了4例用左旋甲狀腺激素替代治療的甲狀腺機能減退癥患者(其中3例合并DM，2例合并NAFLD)，發(fā)現(xiàn)在治療起始加用二甲雙胍可使促甲狀腺激素水平降低至低于正常水平但不引起甲狀腺機能亢進癥。同時，經(jīng)二甲雙胍治療后游離甲狀腺素(FT4)的平均水平有所上升，但與基礎值相比無顯著差異；停用后FT4的平均水平顯著下降，與使用二甲雙胍時有明顯差異，但其機制尚不清楚，可能與藥物的相互作用有關。若后續(xù)實驗能證實二甲雙胍可以引起甲狀腺機能減退患者TSH下降，則其將有可能成為甲狀腺切除術(shù)后抑制TSH的輔助治療藥物，尤其是針對甲狀腺惡性腫瘤患者。

4.7治療DM患者骨質(zhì)疏松

雖然目前無法確定DM是否為骨質(zhì)疏松(osteoporosis, OP)的危險因素，但是DM患者的骨折風險明顯增加，這可能與DM患者的高血糖、高胰島素血癥、晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products, AGEs)在膠原中沉積、血清IGF-1水平的降低、微血管病變、炎癥狀態(tài)等有關。二甲雙胍可降低血糖，減少AGEs在膠原中的沉積，同時對骨髓間充質(zhì)干細胞的分化，成骨細胞的增殖、分化、礦化以及抑制破骨細胞活性均可發(fā)揮一定的作用，從而在一定程度上降低DM患者的骨折風險，但不能作為骨折患者治療的一線常規(guī)藥物[25]。

5二甲雙胍的應用前景

二甲雙胍在過去半個多世紀的臨床應用中，已顯示出經(jīng)濟、安全、有效、全面控制血糖的優(yōu)勢，而且對于干預多種心血管危險因素、降低糖尿病相關臨床終點事件亦有顯著作用。21世紀該藥必將在除降糖作用外的其它疾病治療中發(fā)揮意想不到的獨特和廣泛作用。

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Effects within and beyond hypoglycemic of Metformin

ZHANG Hao1, JIA Li2, WANG Mei1, WANG Hua-xin1, LI Hong-rui1

(1.CollegeofBasicMedicalSciences,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China; 2.CollegeofMedicalLaboratory,DalianMedicalUniversity,Dalian116044,China)

[Abstract]With the advantages of reducing hepatic gluconeogenesis, increasing insulin sensitivity of peripheral tissue, ameliorating insulin resistance and less adverse reaction. Metformin has been the first-line drug in the treatment of type Ⅱ diabetes mellitus along the whole course for almost fifty years. Increasing researches have indicated recently that Metformin can also improve lipid metabolism, protect cardiovascular, inhibit tumor growth, treat non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and polycystic ovary syndrome (PCOS), apart from reducing blood sugar. Gastrointestinal side effects are common in clinical application, while lactic acidosis is scarce. With the support of evidence-based medicine and large quantities of clinical trials, we believe that the referred effects of Metformin can be as uniquely irreplaceable as its hypoglycemic effect.

[Key words]Metformin; diabetes mellitus; tumor; cardiovascular events; PCOS; NAFLD

作者簡介：張 浩(1993-)，男，浙江紹興人，在讀本科生。E-mail：lemonzhanghao@qq.com 通信作者：王華新，副教授。E-mail：whx124@163.com

doi:綜述10.11724/jdmu.2016.02.23

[中圖分類號]R961

[文獻標志碼]A

文章編號：1671-7295(2016)02-0200-05

(收稿日期：2015-08-31；修回日期：2016-03-15)