姜焱，王美美

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 南京 210009)

?

·綜 述·

系統(tǒng)性紅斑狼瘡與血脂紊亂的研究進(jìn)展

姜焱1，王美美2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，江蘇 南京 210009)

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)能引起早發(fā)、高發(fā)的血脂紊亂，是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，這與疾病形成的慢性炎癥狀態(tài)、炎癥因子分泌失衡及多種自身抗體密切相關(guān)。了解SLE疾病本身導(dǎo)致血脂紊亂的機(jī)制，可以降低病程中心血管事件發(fā)生率，提高SLE患者生存率及生存質(zhì)量。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡； 血脂紊亂； 慢性炎癥； 炎癥因子； 自身抗體

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種好發(fā)于育齡女性的自身免疫性疾病，病理表現(xiàn)為多種自身抗體及其免疫復(fù)合物介導(dǎo)的慢性炎癥性組織損傷。而慢性炎癥又是心血管疾病(CVD)的危險(xiǎn)因素，早在40年前Urowitz等[1]就發(fā)現(xiàn)成人SLE患者發(fā)生CVD風(fēng)險(xiǎn)較健康人群增加，引起了大家的關(guān)注。國(guó)外關(guān)于SLE的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，SLE患者總體死亡率在逐年下降，但SLE心血管事件死亡率卻沒(méi)有明顯的變化[2]。國(guó)內(nèi)研究對(duì)中國(guó)1995至2013年間發(fā)病的SLE患者進(jìn)行回顧性分析，認(rèn)為感染、腎臟受累、狼瘡腦病、CVD是SLE常見(jiàn)死因，其中CVD就占到了11.5%[3]。這些均提示SLE發(fā)生CVD的風(fēng)險(xiǎn)高，但這個(gè)現(xiàn)象不能完全用心血管傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素解釋，目前認(rèn)為SLE本身就是CVD特殊的危險(xiǎn)因素，容易引起血脂代謝紊亂[4]。糖皮質(zhì)激素作為SLE的常用治療藥物，長(zhǎng)期服用可通過(guò)減少血漿膽固醇轉(zhuǎn)化和加重胰島素抵抗來(lái)影響血脂代謝，引起甘油三酯(triglyceride，TG)、膽固醇升高。但在未接受治療的SLE患者中就已觀察到TG升高、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL)降低，說(shuō)明SLE本身就能引起血脂紊亂[5]。SLE疾病本身相關(guān)的因素涉及多個(gè)方面，包括慢性炎癥狀態(tài)、炎癥因子分泌失衡及形成多種自身抗體，造成脂酶活性及合成下降、腎臟受累、胰島素抵抗、脂蛋白過(guò)氧化，表現(xiàn)出的血脂紊亂特征為HDL、載脂蛋白(apolipoprotein，apo)A- 1水平降低，極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)、TG水平升高[6- 7]。

Ortiz等[8]觀察到兒童SLE患者中有46.2%的人有血脂紊亂，Urowitz等[9]則在對(duì)SLE患者隨訪3年后發(fā)現(xiàn)，高膽固醇血癥患病率由36.3%升至60.1%。由此可見(jiàn)，SLE合并血脂紊亂發(fā)生率高，有早發(fā)傾向，且隨著病程發(fā)展有加重趨勢(shì)，值得我們?nèi)ブ匾?。盡管已有許多關(guān)于SLE引起血脂紊亂的理論，但其確切機(jī)制尚未明了，作者就SLE疾病本身與血脂紊亂的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 SLE與脂蛋白酯酶

脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase，LPL)主要在臟器實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成和分泌，是一種酰基甘油水解酶，能夠?qū)⑷槊游⒘?chylomicron，CM)和VLDL中的TG水解為乳糜殘粒和中間密度脂蛋白，是清除血液中血漿脂蛋白的限速酶。在與健康人群對(duì)比的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，SLE患者體內(nèi)LPL活性降低了50%[10]。引起SLE患者體內(nèi)LPL活性降低的因素可能與以下兩方面有關(guān)：(1) 抗LPL抗體的形成?？筁PL抗體存在IgM和IgG兩種亞型，能夠下調(diào)LPL活性，多見(jiàn)于SLE、系統(tǒng)性硬化病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及干燥綜合征患者中，大約40%的SLE患者體內(nèi)有此抗體，其中IgG型抗LPL抗體不僅造成患者體內(nèi)TG升高，還與病程中出現(xiàn)的皮膚病變、肺纖維化、心臟受累有相關(guān)性[11]。在體外實(shí)驗(yàn)中，Reichlin等[12]發(fā)現(xiàn)抗dsDNA抗體可抑制部分LPL的活性，提出抗LPL抗體與抗dsDNA抗體存在一定聯(lián)系的猜想，在進(jìn)一步使用脫氧核糖核酸酶抑制抗dsDNA抗體活性后發(fā)現(xiàn)，抗LPL抗體活性也下降了49.2%，由此他們認(rèn)為SLE體內(nèi)的抗LPL抗體，一種能特異性與LPL反應(yīng)，另一種與LPL和dsDNA均能反應(yīng)。(2) 炎癥因子。SLE患者體內(nèi)存在炎癥因子分泌失衡，表現(xiàn)為腫瘤壞死因子(tumour necrosis factor，TNF)- α、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)- 6、干擾素(interferon，IFN)- γ水平持續(xù)異常升高。在實(shí)驗(yàn)中觀察到，TNF- α、IL- 6可以降低LPL活性，引起血脂代謝紊亂，且疾病活動(dòng)度越高，血脂紊亂越明顯[13- 14]。TNF- α不僅可以抑制LPL活性，還下調(diào)LPL mRNA的表達(dá)、抑制蛋白合成，從而使LPL生成減少[14]。IFN- γ導(dǎo)致巨噬細(xì)胞中LPL基因3個(gè)結(jié)合位點(diǎn)與轉(zhuǎn)錄因子Sp1和Sp3結(jié)合活性下降，抑制LPL基因轉(zhuǎn)錄，同樣使得LPL mRNA表達(dá)下調(diào)，減少LPL生成[15]。因此可以說(shuō)明，SLE患者體內(nèi)存在抗LPL抗體及多種疾病相關(guān)的炎癥因子，不僅引起了LPL活性降低，亦減少其合成，富含TG的CM、VLDL分解受阻，形成體內(nèi)高TG血癥。

2 SLE與抗載脂蛋白抗體

ApoA- 1作為HDL主要蛋白成分，介導(dǎo)HDL膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)功能，有抗炎、抗氧化作用。SLE患者針對(duì)ApoA- 1產(chǎn)生的自身抗體，不僅能降低ApoA- 1水平，更能減少HDL生成，影響HDL正常生理功能，是造成SLE患者體內(nèi)低水平HDL的因素之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)，32.5%的SLE患者體內(nèi)存在抗ApoA- 1抗體，此抗體水平與疾病活動(dòng)性呈正相關(guān)[16- 17]?？笰poA- 1抗體形成的原因與以下兩種因素有關(guān)：一是因?yàn)镾LE造成免疫耐受異常，針對(duì)自身組織產(chǎn)生了自身抗體；另一方面是由于SLE存在氧化應(yīng)激狀態(tài)，使得ApoA- 1發(fā)生結(jié)構(gòu)修飾，產(chǎn)生抗原決定簇，誘導(dǎo)體內(nèi)生成抗ApoA- 1抗體[18]。Borba等[7]表示與SLE病程密切相關(guān)的抗心磷脂抗體(anticardiolipin antibody，aCL)，與IgG型抗ApoA- 1抗體之間存在交叉反應(yīng)，并且IgG型aCL與血清HDL、ApoA- 1水平負(fù)相關(guān)，這提示aCL也有可能參與了SLE血脂紊亂的進(jìn)程。

3 SLE與腎臟受累

據(jù)統(tǒng)計(jì)，60%～80%的SLE患者有腎臟受累[19]。Chong等[20]對(duì)狼瘡腎炎(lupus nephritis，LN)患者合并血脂紊亂進(jìn)行了臨床統(tǒng)計(jì)，顯示59%的LN病人有血脂異常，相對(duì)于年齡、性別、腎功能均匹配的非狼瘡、非糖尿病的慢性腎臟病病人，LN組表現(xiàn)更嚴(yán)重的TC、TG代謝紊亂；在國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于326例SLE患者血脂水平的臨床研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，LN組TC、TG、LDL水平均明顯高于非LN組，提示SLE合并LN更易伴隨血脂紊亂[21]。分析原因，是由于SLE患者體內(nèi)存在大量循環(huán)免疫復(fù)合物，其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)破壞了腎小球?yàn)V過(guò)屏障，造成HDL、載脂蛋白、大量蛋白、脂解酶流失，直接降低循環(huán)中HDL含量；而尿蛋白丟失可造成低蛋白血癥，刺激肝臟脂質(zhì)合成增加[22]。

4 SLE與胰島素抵抗

胰島素抵抗(insulin resistance，IR)是指胰島素的外周靶組織(主要為骨骼肌、肝臟和脂肪組織)對(duì)內(nèi)源性或外源性胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低，是促使糖尿病、高血壓、高脂血癥等多種代謝相關(guān)疾病發(fā)生發(fā)展的重要病理生理基礎(chǔ)?，F(xiàn)在認(rèn)為，IR在SLE患者中常見(jiàn)。一項(xiàng)對(duì)無(wú)糖尿病的SLE患者進(jìn)行的研究結(jié)果提示，患者對(duì)胰島素敏感性降低，這種出現(xiàn)在SLE患者的IR與類固醇藥物使用無(wú)明顯相關(guān)性[23]。這說(shuō)明SLE本身能促進(jìn)IR的發(fā)生發(fā)展，雖然目前具體機(jī)制不清，但其形成的慢性炎癥及過(guò)氧化的狀態(tài)扮演了重要的角色，與體內(nèi)存在的炎癥因子有密切關(guān)聯(lián)。研究提示，TNF- α可促進(jìn)胰島素受體底物(insulin receptor substrate，IRS)- 1絲氨酸殘基磷酸化，抑制胰島素信號(hào)PI3K/AKT傳導(dǎo)通路，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生IR[24- 25]。SOCS- 3(suppressor of cytokine signaling- 3)是細(xì)胞因子傳導(dǎo)抑制分子，通過(guò)JAK- STAT途徑起生理抑制作用，IL- 6能刺激SOCS- 3的表達(dá)，抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，參與IR的發(fā)生[26]。IFN- γ則通過(guò)激活JAK- STAT1通路，減弱脂肪細(xì)胞的胰島素敏感性[27]。

5 SLE與脂蛋白過(guò)氧化

5.1 脂蛋白過(guò)氧化與血脂紊亂

研究證實(shí)，45%的SLE患者體內(nèi)存在致炎高密度脂蛋白(proinflammatory high- density lipoprotein，piHDL)[28]。這是由于自身免疫性疾病形成慢性炎癥狀態(tài)，一些防止HDL氧化的酶類，如屏氧酶1、血小板活化因子乙酰水解酶、卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶及膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，部分成分被血清淀粉樣蛋白A置換，發(fā)生失活[29]，HDL蓄積過(guò)多氧化脂質(zhì)和氧化蛋白，發(fā)生過(guò)氧化，生成piHDL，正常功能的HDL水平下降，阻礙腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體1介導(dǎo)的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，導(dǎo)致膽固醇減少，TG增多。

5.2 脂蛋白過(guò)氧化與動(dòng)脈粥樣硬化

piHDL有促炎作用，不僅進(jìn)一步抑制HDL相關(guān)抗氧化酶的活性，阻礙膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，更加速LDL源性氧化脂質(zhì)的生成[30]。LDL天然狀態(tài)下并不具有致動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)作用，但在慢性炎癥狀態(tài)中，高水平的piHDL刺激下，SLE患者體內(nèi)LDL發(fā)生氧化修飾，氧化型低密度脂蛋白(oxidized low density lipoprotein，oxLDL)生成增多[31]，oxLDL通過(guò)清道夫受體介導(dǎo)途徑進(jìn)行代謝，激活內(nèi)皮細(xì)胞，表達(dá)黏附分子、炎癥趨化因子，吸引單核細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)血管內(nèi)膜，引起泡沫細(xì)胞形成，導(dǎo)致AS發(fā)生發(fā)展[32- 33]。氧化修飾后的LDL除了參與炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)外，由于其具有免疫原性，還介導(dǎo)免疫反應(yīng)。抗原提呈細(xì)胞攝取oxLDL后，被CD4+T細(xì)胞識(shí)別，誘導(dǎo)產(chǎn)生抗oxLDL抗體，IgG型抗oxLDL抗體能促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)LDL的攝取，繼而沉積于動(dòng)脈壁，使AS病變?cè)黾恿?.4倍風(fēng)險(xiǎn)[13，34]。LDL氧化后負(fù)電荷明顯增加，提高了與β2- 糖蛋白Ⅰ(β2- glycoprotein Ⅰ，β2- GPⅠ)的親和力，形成oxLDL/β2- GPⅠ復(fù)合物。IgG型、IgM型抗oxLDL/β2- GPⅠ抗體均被發(fā)現(xiàn)，此復(fù)合物形式的抗體雖然中和了oxLDL的致炎功能，但抗oxLDL/β2- GPⅠ抗體可以促進(jìn)巨噬細(xì)胞對(duì)oxLDL/β2- GPⅠ復(fù)合物的吞噬，形成泡沫細(xì)胞，加重AS形成[13，35]。

6 總 結(jié)

隨著對(duì)疾病認(rèn)識(shí)的加深及診療技術(shù)的發(fā)展，SLE患者生存期延長(zhǎng)，10年生存率已達(dá)89%[3]，所以防治疾病帶來(lái)的遠(yuǎn)期合并癥，特別是心血管危險(xiǎn)事件，在提高長(zhǎng)期生活質(zhì)量上顯得尤為重要。因此，關(guān)注SLE群體高發(fā)的血脂紊亂現(xiàn)象，可能是以后治療SLE中的熱點(diǎn)。目前研究發(fā)現(xiàn)，氯喹類藥物對(duì)SLE有治療作用，同時(shí)也有一定的調(diào)節(jié)血脂效果[7]。所以在臨床治療上，可以做到的是早期對(duì)SLE進(jìn)行診斷治療，聯(lián)合氯喹類藥物，以最小的糖皮質(zhì)激素劑量維持病情穩(wěn)定。治療中隨訪觀察血脂指標(biāo)，在對(duì)飲食控制和聯(lián)合氯喹類藥物治療后仍有高脂血癥患者，應(yīng)給予降脂藥物，以改善預(yù)后。

[1] UROWITZ M B，BOOKMAN A A，KOEHLER B E，et al.The bimodal mortality pattern of systemic lupus erythematosus[J].Am J Med，1976，60(2):221- 225．

[2] QUINLAN C，MARKS S D，TULLUS K.Why are kids with lupus at an increased risk of cardiovascular disease？[J].Pediatr Nephrol，2015，23：1- 23．

[3] WANG Z，WANG Y，ZHU R，et al.Long- term survival and death causes of systemic lupus erythematosus in China:a systemic review of observational studies[J].Medicine(Baltimore)，2015，94(17);e794．

[4] BENVENUTI F，GATTO M，LAROSA M，et al.Cardiovascular risk factors，burden of disease and preventive strategies in patients with systemic lupus erythematosus：a literature review[J].Expert Opin Drug Saf，2015，14(9):1373- 1385．

[5] 劉文祺，惠艷.SLE患者96例血脂檢測(cè)及臨床意義分析[J].中華皮膚科雜志，2010，43(4)：239- 241．

[6] 劉麗，張婷婷，葉益聰.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者心血管疾病危險(xiǎn)因素分析[J].中華心血管病雜志，2014，42(9);753- 758．[7] BORBA E F，CARVALHO J F，BONFA E.Mechanisms of dyslipoproteinemias in systemic lupus erythematosus[J].Clin Dev Immunol，2006，13(2- 4):203- 208．

[8] ORTIZ T T，TERRERI M T，CAETANO M，et al.Dyslipidemia in pediatric systemic lupus erythematosus：the relationship with disease activity and plasma homocysteine and cysteine concentrations[J].Ann Nutr Metab，2013，63(1- 2):77- 82．

[9] UROWITZ M B，GLADMAN D，IBANEZ D，et al.Accumulation of coronary artery disease risk factors over three years：data from an international inception cohort[J].Arthritis Rheum，2008，59：176- 180．

[10] BORBA E F，BONFA E，VINAGRE C G.Chylomicron metabolism is markedly altered in systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum，2000，43(5):1033- 1040．

[11] RODRIGUES C E，BONFA E，CARVALHO J F.Review on anti- lipoprotein lipase antibodies[J].Clinica Chimica Acta，2010，411(21- 22):1603- 1605．

[12] REICHLIN M，F(xiàn)ESMIRE J，QUINTERO- DEL- RIO A I，et al.Autoantibodies to lipoprotein lipase and dyslipidemia in systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum，2002，46(11):2957- 2963．

[13] TSELIOS K，KOUMARAS C，GLADMAN D D，et al.Dyslipidemia in systemic lupus erythematosus:just another comorbidity？[J].Semin Arthritis Rheum，2016,45(5)：604- 610.

[14] POPKO K，GORSKA E，STELMASZCZYK- EMMEL A，et al.Proinflammatory cytokines Il- 6 and TNF- α and the development of inflammation in obese subjects[J].Eur J Med Res，2010，15(2)：120- 122．

[15] HARRIS S M，HARVEY E J，HUGHES T R，et al.The interferon- γ- mediated inhibition of lipoprotein lipase gene transcription in macrophages involves casein kinase 2- and phos- phoinositide- 3- kinase- mediated regulation of transcription factors Sp1 and Sp3[J].Cell Signal，2008，20(12):2296- 2301．[16] SKAGGS B J，HAHN B H，MCMAHON M.The role of the immune system in atherosclerosis：molecules，mechanisms and implications for management of cardiovascular risk and disease in patients with rheumatic diseases[J].Nat Rev Rheumatol，2012，8(4):214- 223．

[17] O’NEILL S G，GILES I，LAMBRIANIDES A，et al.Antibodies to apolipoprotein A- Ⅰ，high- density lipoprotein，and C- reactive protein are associated with disease activity in patients with systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheum，2010，62(3):845- 854．

[18] RADWAN M M，EI- LEBEDY D，F(xiàn)OUDA R，et al.Anti- apolipoprotein A- 1 antibodies and carotid intima- media thickness in Egyptian women with systemic lupus erythematosus[J].Clin Rheumatol，2014，33(4):493- 498．

[19] ZUBAIR A，F(xiàn)RIERI M.Lupus nephritis：review of the literature[J].Curr Allergy Asthma Rep，2013，13：580- 586．

[20] CHONG Y B，YAP D Y，TANG C S，et al.Dyslipidaemia in patients with lupus nephritis[J].Nephrology，2011，16：511- 517．

[21] 馮秀媛，常志芳，龐春艷，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡血脂異常與疾病相關(guān)因素分析[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志，2014，18(7):482- 485．

[22] 黃莉，顧美華，王鳴軍.系統(tǒng)性紅斑狼瘡血脂結(jié)果分析和臨床意義[J].中國(guó)血液流變學(xué)雜志，2010，20(1):102- 104．

[23] PARKER B，BRUCE I N.SLE and metabolic syndrome[J].Lupus，2013，22：1259- 1266．

[24] ODEGAARD J I，CHAWLA A.Pleiotropic actions of insulin resistance and inflammation in metabolic homeostasis[J].Science，2013，339(6116):172- 177．

[25] YANG P，ZHAO Y，ZHAO L，et al.Paradoxical effect of rapamycin on inflammatory stress- induced insulin resistance in vitro and in vivo[J].Sci Rep，2015，5：14959．

[26] THOMAS S S，ZHANG L，MITCH W E.Molecular mechanisms of insulin resistance in chronic kidney disease[J].Kidney Int，2015，88(6):1233- 1239．

[27] MCGILLICUDDY F C，CHIQUOINE E H，HINKLE C C，et al.Interferon gamma attenuates insulin signaling，lipid storage，and differentiation in human adipocytes via activation of the JAK/STAT pathway[J].J Biol Chem，2009，284(46):31936- 31944．

[28] HAHN B H，GROSSMAN J，ANSELL B J，et al.Altered lipoprotein metabolism in chronic inflammatory states：proinflammatory high- density lipoprotein and accelerated atherosclerosis in systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis[J].Arthritis Res Ther，2008，10(4)：213．

[29] PARRA S，CASTRO A，MASANA L.The pleiotropic role of HDL in autoimmune diseases[J].Clin Invest Arterioscl，2015，27(2)：97- 106．

[30] 應(yīng)如，秦亞飛，郭志剛，等.失功能高密度脂蛋白致動(dòng)脈粥樣硬化研究進(jìn)展[J].廣東醫(yī)學(xué)，2012，33(11):1671- 1673．

[31] MCMAHON M，SKAGGS B J，GROSSMAN J M，et al.A panel of biomarkers is associated with increased risk of the presence and progression of atherosclerosis in women with systemic lupus erythematosus[J].Arthritis Rheumatol，2014，66(1)：130- 139．

[32] AHMAD H M，SARHAN E M，KOMBER U.Higher circulating levels of OxLDL % of LDL are associated with subclinical atherosclerosis in female patients with systemic lupus erythematosus[J].Rheumatol Int，2014，34(5)：617- 623．

[33] HANSSON G K，HERMANSSON A.The immune system in atherosclerosis[J].Nalture Immunology，2011，12(3)：204- 212．

[34] ZHOU X，ROBERTSON A K，HJERPE C，et al.Adoptive transfer of CD4+T cells reactive to modified low- density lipoprotein aggravates atherosclerosis[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(4)：864- 870．

[35] BASSI N，ZAMPIERI S，GHIRARDELLO A，et al.oxLDL/beta2GPⅠ complex and anti- oxLDL/beta2GPⅠ in SLE：prevalence and correlatetes[J].Autoimmunity，2009，42(4)：289- 291．

2016- 02- 03

2016- 03- 11

姜焱(1991-)，女，江蘇揚(yáng)州人，在讀碩士研究生，E- mail：jiangyanseu@163.com

王美美 E- mail：wmm3272142@163.com

姜焱，王美美.系統(tǒng)性紅斑狼瘡與血脂紊亂的研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2016，35(4)：643- 646．

R593.241； R589.2

A

1671- 6264(2016)04- 0643- 04

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.040