谷雨明，黃延芹，徐云生

(1.山東中醫(yī)藥大學 第一臨床學院，山東 濟南 250014； 2.山東中醫(yī)藥大學 附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011； 3.山東中醫(yī)藥大學 第二附屬醫(yī)院，山東 濟南 250001)

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·綜 述·

不同糖調(diào)節(jié)狀態(tài)胰島素雙相分泌的研究進展

谷雨明1，黃延芹2，徐云生3

(1.山東中醫(yī)藥大學 第一臨床學院，山東 濟南 250014； 2.山東中醫(yī)藥大學 附屬醫(yī)院，山東 濟南 250011； 3.山東中醫(yī)藥大學 第二附屬醫(yī)院，山東 濟南 250001)

胰島細胞功能障礙和胰島素作用障礙是2型糖尿病發(fā)病的兩大因素。不同糖調(diào)節(jié)狀態(tài)下第1時相和第2時相胰島素分泌也存在差異。作者就近年來相關(guān)的胰島素雙相分泌的研究進展進行綜述。

胰島素分泌； 第1時相； 第2時相； 文獻綜述

胰島素分泌不足(胰島細胞功能障礙)和胰島素抵抗(胰島素作用障礙)是2型糖尿病(T2DM)發(fā)病的兩大因素。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病前期患者就已經(jīng)存在胰島素分泌方面的異常[1]，第1時相和第2時相胰島素分泌缺陷是胰島素分泌缺陷的兩大主要特征[2]。作者就近年來有關(guān)不同糖調(diào)節(jié)狀態(tài)下胰島素雙相分泌的研究進展進行綜述。

1 胰島素的雙相分泌及生理意義

正常糖耐量者的胰島β細胞受到葡萄糖負荷刺激后具有雙時相分泌的特征。高葡萄糖鉗夾試驗時，在持續(xù)高葡糖刺激下，儲存在胰島β細胞顆粒庫的胰島素釋放，使血漿胰島素水平快速升高，3～5 min達峰值，下降迅速，約10 min后恢復到基線水平，呈現(xiàn)出一個高尖的波形，此為第1時相的胰島素分泌。第1時相又稱為快速分泌時相，反映胰島β細胞的儲備功能，其分泌胰島素量占胰島β細胞分泌的2%～3%[3]，主要的作用是抑制肝糖的合成和輸出，抑制胰高血糖素分泌，減少脂肪分解和游離脂肪酸釋放[4]，來維持餐后血糖的穩(wěn)定。臨床上，接受口服糖耐量試驗(OGTT)后，與靜脈注射葡萄糖相比，血糖上升的速度相對緩慢，胰島素分泌高峰出現(xiàn)在30～45 min，稱早相胰島素分泌。由于早相胰島素分泌與第1時相胰島素分泌存在線性正相關(guān)性，故早相分泌基本可以反映第1時相分泌的情況[5]。

第2時相，又稱為延遲分泌時相。第2時相胰島素分泌在葡萄糖刺激后10～20 min開始，血漿胰島素水平上升緩慢，2～3 h達到新的峰值，并維持至血糖恢復到基線水平，該時相分泌的胰島素約占20%的胰島β細胞分泌量[3]。第2時相反映胰島β細胞重新合成和分泌胰島素的情況，其作用可能為抑制胰高血糖素的分泌[6]。

2 不同糖調(diào)節(jié)狀態(tài)對胰島素雙相的影響

不同年齡、不同疾病的人，其體內(nèi)的糖調(diào)節(jié)狀態(tài)也是不同的。不同的糖調(diào)節(jié)狀態(tài)對胰島素的時相分泌也不盡相同。T2DM患者初診時胰島β細胞功能已下降50%，其后胰島β細胞功能逐漸衰竭至喪失，糖尿病早期胰島β細胞的損傷常表現(xiàn)為患者第1時相胰島素分泌的缺失[7]。何揚等[8]采用靜脈葡萄糖耐量試驗(IVGTT)發(fā)現(xiàn)T2DM患者一級親屬正常糖耐量(NGT)者第1時相胰島素分泌較無家族史的正常糖耐量(NC)者明顯降低，同時發(fā)現(xiàn)NC者中超重或肥胖者存在第1時相胰島素分泌代償性增加，NGT、糖調(diào)節(jié)受損(IGR)者和T2DM患者第1時相胰島素代償性分泌減弱或消失。陳宇[9]實驗顯示，妊娠糖尿病婦女分娩后糖耐量異常者第1時相胰島素分泌量明顯降低，提示妊娠糖尿病患者發(fā)展為T2DM與普通T2DM的發(fā)病機制相同。王開成等[10]發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者第1時相胰島素分泌峰值較正常人群下降，提示COPD發(fā)展為糖尿病的可能性大。梁翠翠等[11]研究發(fā)現(xiàn)，痛風病人體內(nèi)存在胰島素抵抗，第1和第2時相胰島素分泌代償性增加且兩時相峰值均延遲。張繼佳[12]實驗發(fā)現(xiàn)，高血壓會使胰島微血管密度下降，同時會影響SHR大鼠的胰島β細胞功能，尤其會導致胰島素第1時相分泌的延遲。王煜等[13]研究發(fā)現(xiàn)，危重癥應(yīng)激患者第1時相的胰島素分泌相對不足，認為危重癥患者中胰島β細胞功能障礙的主要部位是分泌囊泡。馬文璠等[14]研究表明，高甲狀腺激素水平會一定程度損害胰島β細胞功能，使胰島β細胞分泌功能降低。朱海清[15]調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在中國NGT人群中早相及全時相胰島素分泌隨著年齡的增長而下降，故在老年人的糖尿病防治中需要加強對早相胰島素分泌的保護和恢復。

3 藥物對胰島素雙時相分泌的影響

雙胍類藥物、噻唑烷二酮類藥物及α- 葡萄糖苷酶抑制劑等傳統(tǒng)的降糖藥物不能改善T2DM患者早期胰島素分泌，但磺脲類促泌劑可以同時增加第1、第2時相胰島素分泌[16]。張丹丹等[17]研究發(fā)現(xiàn)，格列喹酮具有促進餐后早相胰島素分泌的作用，格列齊特和格列本脲也能促進胰島素的早期分泌，但促分泌作用相對緩慢，餐后血糖控制不理想。

新型促胰島素分泌劑瑞格列奈對第1時相胰島素分泌的影響相對于磺脲類更快速和短效，可以更好地控制餐后血糖，減少對第2時相胰島素分泌的依賴性[16]。人體內(nèi)長期處于高血糖水平會抑制殘存胰島β細胞的功能[18]，瑞格列奈可以選擇性作用于胰島β細胞上的特殊位點[19]，促進殘存胰島β細胞分泌胰島素[20]，同時能夠恢復胰島細β胞功能，特別是急性相胰島素分泌功能的恢復[21]。史曉陽等[20]研究結(jié)果顯示，瑞格列奈能夠改善對初診T2DM患者早時相胰島素的分泌，聯(lián)合口服葡萄糖耐量- 胰島素釋放試驗可以更加真實地反映初診T2DM患者胰島β細胞的分泌和儲備功能。

人體內(nèi)存在一類腸源性激素成為腸促胰島素激素，食物在腸道內(nèi)最終被消化分解為葡萄糖，腸內(nèi)葡萄糖刺激該類激素分泌增多，促進胰島素分泌，起到降糖作用，主要包括葡萄糖依賴性促胰島素多肽(GIP)和胰高血糖素樣肽- 1(GLP- 1)。人體內(nèi)GLP- 1的缺乏會使胰高血糖素不恰當分泌升高，同時導致胰島β細胞分泌胰島素減少[22]。二肽基肽酶- Ⅳ抑制劑(DPP- Ⅳ抑制劑)是一種位于細胞表面的絲氨酸肽酶，可以阻止腸促胰島素激素的分解來增加循環(huán)中完整的有生物活性的GLP- 1和GIP，從而改善血糖水平。張蕾[23]研究發(fā)現(xiàn)，異槲皮苷可以抑制DPP- Ⅳ酶活性，動物水平上異槲皮苷和磷酸西格列汀均可明顯使T2DM小鼠體內(nèi)胰島素第2時相分泌增加，小鼠的體重顯著上升，血糖下降明顯。

張柏明等[24]采用雙相生物合成精蛋白胰島素(諾和靈30R)強化治療T2DM，研究發(fā)現(xiàn)，諾和靈30R這種雙相預(yù)混人胰島素類似物，可以很好地模擬生理性胰島素分泌，明顯提高胰島β細胞分泌功能。

IVGTT顯示，胰島素泵強化治療能顯著恢復胰島β細胞，改善胰島素第1分泌時相，陳根本等[25]對初診T2DM患者采用持續(xù)性皮下胰島素輸注(CSII)和多次皮下注射胰島素治療，發(fā)現(xiàn)兩種治療方式下IVGTT曲線下面積的C肽或胰島素比治療前要顯著改善，CSII治療的患者改善情況要好于多次皮下注射胰島素治療的患者。

糜公仆[26]研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ可以通過多個途徑影響第1時相及第2時相胰島素分泌功能，產(chǎn)生和加重胰島素抵抗，對胰島β細胞造成損傷，認為血管緊張素Ⅱ是影響胰島β細胞胰島素分泌的獨立因素。邵加慶等[27]也證實，替米沙坦作為血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，能夠阻斷胰島局部RAS活性，同時可以激活過氧化物酶體增殖物激活受體γ的作用，改善胰島素抵抗及糖、脂代謝紊亂，胰島β細胞第1時相分泌顯著改善。

王會賓[28]研究發(fā)現(xiàn)，α- 硫辛酸可以減少自由基對胰島β細胞的損傷，改善胰島β細胞的氧化應(yīng)激狀態(tài)，聯(lián)合短期胰島素強化治療可以更進一步地改善初診T2DM患者第1時相胰島素分泌。

4 結(jié) 語

綜上所述，不同糖調(diào)節(jié)狀態(tài)對胰島素的第1時相和(或)第2時相分泌存在一定的影響，第1時相和第2時相胰島素分泌對維持血糖的穩(wěn)定起到重要作用。T2DM的診斷和治療方案制定都與雙時相胰島素分泌密切相關(guān)，改善和恢復雙時相胰島素分泌，尤其是第1時相胰島素分泌，保護胰島β細胞功能，逐漸成為新型降糖藥物研發(fā)、預(yù)防和治療T2DM的研究熱點。

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2015- 11- 01

2016- 01- 30

谷雨明(1989-)，男，山東威海人，在讀博士研究生。E- mail：846139113@qq.com

徐云生 E- mail：xys65@126.com

谷雨明，黃延芹，徐云生.不同糖調(diào)節(jié)狀態(tài)胰島素雙相分泌的研究進展[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2016，35(4)：640- 642．

R335.6

A

1671- 6264(2016)04- 0640- 03

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.039