支朦朦，袁勇貴，李玲

(東南大學 1.醫(yī)學院， 2.附屬中大醫(yī)院心理精神科， 3.附屬中大醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210009)

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·綜 述·

甲狀腺功能與情緒及認知障礙關(guān)聯(lián)的研究進展

支朦朦1，袁勇貴2，李玲3

(東南大學 1.醫(yī)學院， 2.附屬中大醫(yī)院心理精神科， 3.附屬中大醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇 南京 210009)

甲狀腺功能異常者常伴有情緒及認知障礙，而抑郁癥、癡呆等患者常存在甲狀腺功能異常，甲狀腺功能與情緒及認知功能障礙有何關(guān)聯(lián)尚不明確。作者總結(jié)了甲狀腺功能減退(甲減)、亞臨床甲減、甲狀腺功能亢進(甲亢)、亞臨床甲亢及甲狀腺功能正常者的情緒及認知功能障礙，并探討了抑郁癥患者甲狀腺激素水平及甲狀腺激素在抗抑郁治療中的應(yīng)用，以探究甲狀腺功能與情緒及認知障礙的關(guān)聯(lián)性。

甲狀腺功能； 情緒障礙； 認知功能； 文獻綜述

甲狀腺功能對神經(jīng)精神系統(tǒng)存在影響，主要表現(xiàn)為情緒和認知障礙。近年來研究表明，甲狀腺功能異常與情緒及認知障礙相關(guān)，甲狀腺功能的調(diào)節(jié)對情緒及認知功能的恢復也備受關(guān)注，但研究結(jié)果尚不一致，作者就這方面的問題作一綜述。

1 甲狀腺功能與情緒和認知障礙

1.1 甲狀腺功能減退(甲減)

1.1.1 甲減與情緒障礙 流行病學研究已闡明甲減者存在情緒障礙，主要表現(xiàn)為思維緩慢及抑郁。Guimaraes等[1]發(fā)現(xiàn)，女性促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)水平升高與抑郁存在顯著關(guān)聯(lián)；Gulseren等[2]認為，在重度抑郁患者中，合并甲減者其焦慮及易激惹癥狀更嚴重。雖然甲減患者存在不同程度的情緒障礙，但經(jīng)甲狀腺素替代治療后，此類情緒障礙可逆轉(zhuǎn)[3]。Heinrich等[4]報道了1例甲減合并急性精神障礙的患者，接受小劑量的甲狀腺激素(tetraiodothyronine，T4)替代及抗精神病藥物治療2～3周后，該患者的精神癥狀消失，停用抗精神病藥后患者未再出現(xiàn)精神癥狀。因此，甲減與抑郁相關(guān)，同時甲減患者可合并有明顯的焦慮和易激惹情緒，經(jīng)T4替代治療后情緒障礙可改善，這對合并甲減的抑郁患者的治療有重要意義。

1.1.2 甲減與認知障礙 目前關(guān)于甲減對認知功能損害的研究結(jié)果不盡一致。Schraml等[5- 6]對甲減患者認知功能進行評估，發(fā)現(xiàn)患者認知功能減退。而Parsaik等[7]研究認為老年人群中甲減與輕度認知障礙無顯著關(guān)聯(lián)。近來有學者研究了甲減患者的認知障礙是否可逆。Smith等[6]隨訪了32例甲減患者的認知功能，發(fā)現(xiàn)甲減可導致患者反應(yīng)時間延長、精細活動及處理速度減退，且這些癥狀經(jīng)治療后均可逆轉(zhuǎn)，該結(jié)果與Kramer等[8]研究結(jié)果一致。然而，Samuels等[9- 10]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過T4替代治療的甲減患者仍存在認知功能損害。故甲減導致的認知障礙并不完全可逆，其可能原因有甲減對神經(jīng)系統(tǒng)的損害不可完全修復，或外源性的甲狀腺激素對垂體- 甲狀腺軸不起作用，其他混雜因素對認知功能的影響不能排除。因此，目前尚需要大樣本前瞻性研究進一步探究甲減患者的認知功能損傷是否可逆，以期為伴有認知障礙甲減患者的治療提供依據(jù)。

1.2 亞臨床甲減

亞臨床甲減與情緒及認知功能關(guān)系的研究相對較少。Kim等[11]發(fā)現(xiàn)亞臨床甲減與抑郁、焦慮無關(guān)；而Chueire等[12]認為老年人的高TSH水平與抑郁相關(guān)，但與認知功能無關(guān)；Arinzon等[13- 14]發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲減患者存在部分認知功能損害，且在接受T4替代治療后認知功能損害可減輕?？v觀以上研究，亞臨床甲減患者可能存在抑郁及認知功能障礙，且經(jīng)過T4替代治療后，認知損傷可恢復，但仍需要更多隨機對照研究加以證實。

1.3 甲狀腺功能正常者的情緒和認知功能

正常甲狀腺激素水平對情緒和認知功能的影響越來越受到關(guān)注。Medici等[15]發(fā)現(xiàn)，正常低限TSH水平的老年人群抑郁發(fā)生風險增加，即低水平TSH與抑郁相關(guān)。Hogervorst等[16]發(fā)現(xiàn)FT4水平達到正常高限與快速進展的認知功能減退相關(guān)。此外，de Jong等[17- 18]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T4水平升高與癡呆顯著相關(guān)，F(xiàn)T4每增加1個標準差，癡呆的發(fā)病風險增加超過20%。因此，正常低限TSH水平可能與抑郁相關(guān)，正常高限FT4水平與認知功能損傷及癡呆的發(fā)生相關(guān)，這提示我們老年人FT4及TSH參考值可能需要重新設(shè)定，以減輕減少認知功能的減退及癡呆的發(fā)生。

1.4 亞臨床甲狀腺功能亢進(甲亢)

Kim等[11，19]發(fā)現(xiàn)，亞臨床甲亢與抑郁、焦慮無關(guān)，但與認知障礙相關(guān)。van Osch等[20]進行橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，阿爾茲海默病(Alzheimer disease，AD)患者TSH水平較低，且低水平的TSH可增加兩倍AD發(fā)病風險，同樣，Kalmijn等[21]研究結(jié)果顯示，TSH<0.4 mU·L-1的人群AD發(fā)病風險更高，可增加3倍。低水平TSH增加AD發(fā)病率的可能機制包括以下兩方面：直接導致中樞β淀粉樣蛋白增加或影響神經(jīng)元中乙酰膽堿的合成和分泌；增加心血管疾病如高血壓、冠心病等的發(fā)病風險，從而導致血管相關(guān)性AD[22]。亞臨床甲亢與情緒相關(guān)的證據(jù)尚不足，但很多觀察性研究表明了亞臨床甲亢與認知功能損傷相關(guān)。我們需進一步探索兩者間的關(guān)系，以及探討甲狀腺激素干預治療是否能改善認知功能。

1.5 甲亢

1.5.1 甲亢與情緒障礙 甲亢患者焦慮及情感障礙發(fā)生率增加[23- 24]。有研究報道了18例新診斷甲亢患者伴有急性精神病，提示甲亢與急性情緒障礙有關(guān)。有研究評估了住院患者甲亢及精神疾病的發(fā)病率，發(fā)現(xiàn)甲亢患者伴發(fā)精神疾病的風險增加。經(jīng)過6年隨訪，需要接受抗抑郁及抗焦慮治療的甲亢患者數(shù)量也增加[25]?？梢姡卓夯颊叽嬖诓煌潭鹊那榫w障礙，該情緒障礙是否可逆尚不明確，需要進一步的研究加以證實。

1.5.2 甲亢與認知障礙 甲亢患者存在不同程度的認知功能損傷。Yudiarto等[26]發(fā)現(xiàn)，甲亢患者在注意力、集中力、言語記憶和執(zhí)行能力上有顯著的降低。此外，F(xiàn)ahrenfort等[27]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過治療后，甲狀腺功能正常超過1年者其認知功能明顯恢復。Lillevang- Johansen等[28]進行了一項基于孿生子的病例對照研究，該試驗評估了55對不同甲狀腺病史的孿生子(其中僅1人有甲亢病史，消除了遺傳因素對認知功能的潛在影響)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲亢患者存在不同程度的認知功能損害，且這些認知功能損害在甲腺功能恢復正常后可能被修復。

1.5.3 甲亢調(diào)節(jié)腦功能的機制 Schreckenberger等[29]通過正電子發(fā)射計算機斷層掃描(PET)檢查發(fā)現(xiàn)，甲亢患者邊緣系統(tǒng)的葡萄糖代謝減少，后扣帶回和頂下小葉糖代謝增加(后扣帶回和頂下小葉腦區(qū)與焦慮和抑郁等嚴重程度相關(guān))。Zhang等[30]通過正電子發(fā)射計算機斷層掃描)fMRI檢查發(fā)現(xiàn)，甲亢患者雙側(cè)前扣帶回皮層及后扣帶回皮層與左側(cè)海馬、右側(cè)海馬與右側(cè)眶額部皮質(zhì)中線部功能連接減少，這些功能連接與情緒認知相關(guān)，抑郁與焦慮評分分別與左側(cè)海馬- 前扣帶回及右側(cè)海馬- 前扣帶回功能連接大小呈負相關(guān)。該研究結(jié)果表明，相關(guān)腦區(qū)間功能連接減弱與甲亢患者情緒及認知功能損傷相關(guān)。

綜上，甲狀腺功能異常可能導致不同程度情緒和認知功能障礙，但部分研究未發(fā)現(xiàn)以上結(jié)果，可能原因包括樣本量太小、研究對象納入標準不同及研究選擇的神經(jīng)心理量表存在差異。甲狀腺激素異常導致情緒及認知功能損傷的機制可能為甲狀腺激素水平異常導致其他神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平和代謝異常，從而進一步損傷相關(guān)腦功能。

2 甲狀腺相關(guān)激素與抗抑郁治療

2.1 甲狀腺相關(guān)激素水平異常與抑郁癥

甲狀腺相關(guān)激素包括T3、T4、TSH及促甲狀腺素釋放激素(thyrotropin releasing hormone， TRH)。甲狀腺相關(guān)激素水平與抑郁癥的關(guān)系一直備受關(guān)注，已有證據(jù)表明甲狀腺相關(guān)激素水平異常與抑郁癥的發(fā)病機制相關(guān)，30%～50%的重度抑郁癥患者存在HPA軸的紊亂，其中甲狀腺軸的異常主要表現(xiàn)為：急性期基線TSH降低，T4增加；夜間TSH分泌高峰受損；TSH對TRH反應(yīng)減低；繼發(fā)于糖皮質(zhì)激素增加的TSH分泌減少[31]?？挂钟羲幙赡芡ㄟ^調(diào)節(jié)HPA軸發(fā)生作用。張建等[32]對483例抑郁癥患者進行研究發(fā)現(xiàn)，其中甲減發(fā)生率為13%，甲亢發(fā)生率為5.2%，可見抑郁癥患者存在甲狀腺功能紊亂。

2.2 甲狀腺相關(guān)激素作為增效劑治療抑郁癥

多項研究表明，正常低限甲狀腺相關(guān)激素水平會影響臨床抗抑郁療效，甲狀腺激素已作為增效劑用于抑郁癥輔助治療[33- 34]。

2.2.1 T3作為抗抑郁治療增效劑 盡管甲狀腺激素單藥療法不能應(yīng)用于原發(fā)性抑郁癥，但多個隨機對照試驗及Meta分析表明T3能促進三環(huán)抗抑郁藥的抗抑郁療效[35- 36]。有研究表明，T3結(jié)合選擇性五羥色胺抑制劑(SSRI)對62.5%治療無效的女性抑郁患者起增效作用[37]，故臨床推薦T3可作為難治性情感障礙的輔助用藥，且T3是應(yīng)用于抗抑郁治療的最廣泛的甲狀腺激素。以下3種情況下T3可作為增效劑用于抗抑郁治療：(1)在抗抑郁治療的前幾周使用，促使抗抑郁劑起效；(2)用于常規(guī)抗抑郁治療無效者以增加治療效果；(3)整個治療周期全程使用以提高療效[38]。

Lifschytz等[39]發(fā)現(xiàn)，T3主要通過以下兩個機制起抗抑郁增效作用：(1)細胞核層面上刺激基因轉(zhuǎn)錄；(2)細胞膜層面上強化神經(jīng)遞質(zhì)的傳遞，尤其是增強五羥色胺(5- hydroxytryptamine，5- HT)的作用。也有人認為甲狀腺激素的應(yīng)用會減少自身5- HT受體的激活，增加5- HT的釋放。單一T3或與氟西汀聯(lián)合使用將減少5- HT 1A與5- HT 1B自身受體的轉(zhuǎn)錄，從而影響細胞放電和神經(jīng)遞質(zhì)釋放，減少神經(jīng)遞質(zhì)的凋亡，增加抗抑郁療效[39]。

2.2.2 T4作為抗抑郁治療增效劑 在部分非雙盲研究及個案報道中，生理劑量的L- T4對維持治療無效的雙相情感障礙有一定的作用[38]。T4在以下兩種情況可被用于抗抑郁治療：(1)作為增效劑用于對常規(guī)抗抑郁治療無效者；(2)作為情緒穩(wěn)定劑用于快速循環(huán)性雙相情感障礙[38]。L- T4的使用存在骨量流失風險，所以要常規(guī)監(jiān)測骨密度，尤其是存在潛在骨量流失風險者，如絕經(jīng)期婦女、老年人、吸煙及營養(yǎng)不良人群等。

2.2.3 TSH及TRH作為抗抑郁治療增效劑 有研究發(fā)現(xiàn)，正常低限TSH水平雙相情感障礙患者對抗抑郁藥的反應(yīng)較差，在使用丙咪嗪前1天靜脈注射10個單位TSH的患者與對照組相比療效更佳[40]。亦有研究將TRH作為單藥使用或?qū)RH與電休克療法聯(lián)合使用抗抑郁治療，結(jié)果不一[38]。由于相關(guān)研究較少，且研究樣本量較少，故目前TSH與TRH尚未作為抗抑郁增效劑在臨床推廣運用。

2.3 情緒穩(wěn)定劑鋰鹽對甲狀腺激素的影響

鋰鹽是復發(fā)性情感障礙的一線用藥，也被廣泛應(yīng)用于難治性抑郁癥患者。有研究報道使用鋰鹽治療的人群中約20%患者發(fā)生甲減，約50%患者出現(xiàn)甲狀腺腫大[41]，相關(guān)的機制可能為鋰鹽阻斷甲狀腺釋放甲狀腺激素所致。故使用鋰鹽治療前應(yīng)使用L- T4，4～8周監(jiān)測1次甲狀腺功能[42]。鋰鹽導致的甲減更易發(fā)生在患甲狀腺自身免疫性疾病的患者中，包括女性及老年人群[42]。有研究認為甲狀腺抗體陽性是鋰鹽導致甲減的危險因子[43]，故近期的指南推薦評估甲狀腺過氧化物酶抗體來預測接受鋰鹽治療導致的甲減[41- 42]。鋰鹽也被報道與甲亢相關(guān)，有1.7%～2.5%的發(fā)生率，鋰鹽相關(guān)性甲亢大多發(fā)生于長期使用鋰鹽后，與炎癥及自身免疫反應(yīng)相關(guān)[41]。

3 小 結(jié)

甲狀腺功能對調(diào)節(jié)情緒及認知功能起至關(guān)重要的作用，甲減或甲亢均會在一定程度上導致情緒及認知功能損傷，對潛在甲狀腺功能異?；颊哌M行相應(yīng)的治療對于情緒、認知功能損傷的恢復有重要幫助。因此我們需要大樣本的隨訪研究來進一步證實甲狀腺功能異常導致的情緒與認知障礙的可逆性，以進一步指導臨床醫(yī)生通過調(diào)節(jié)甲狀腺功能預防或治療抑郁癥和癡呆，為相關(guān)神經(jīng)精神疾病的預防和治療提供理論基礎(chǔ)。

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2016- 03- 26

2016- 05- 03

國家自然科學基金資助項目(81570739、81270010、81371488)

支朦朦(1991-)，女，江蘇南通人，在讀碩士研究生。E- mail：mengmeng_zhi@163.com

李玲 E- mail：li- ling76@hotmail.com

支朦朦，袁勇貴，李玲.甲狀腺功能與情緒及認知障礙關(guān)聯(lián)的研究進展[J].東南大學學報：醫(yī)學版，2016，35(4)：612- 616.

R749.24

A

1671- 6264(2016)04- 0612- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2016.04.033