陳睦虎，甘辭海，胡迎春，周凱（四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院.急診醫(yī)學(xué)部，.中心ICU，四川瀘州646000）

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白細(xì)胞介素-33在不同嚴(yán)重程度膿毒癥中的變化

陳睦虎1，甘辭海2，胡迎春1，周凱1
（四川醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院1.急診醫(yī)學(xué)部，2.中心ICU，四川瀘州646000）

摘要：目的分析血漿白細(xì)胞介素-33（IL-33）在不同嚴(yán)重程度膿毒癥中的變化。方法選取2012年1月-2015年4月該院重癥加強(qiáng)治療病房（ICU）收治的120例膿毒癥患者為研究對(duì)象。根據(jù)器官功能、感染嚴(yán)重程度將患者分為一般膿毒癥組（36例）、嚴(yán)重膿毒癥組（36例）和感染性休克組（48例），并選取同期在該院行健康檢查的120例志愿者作為對(duì)照組。比較患者ICU各時(shí)間的APACHEⅡ評(píng)分、降鈣素原（PCT）、白細(xì)胞介素-33 （IL-33）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和可溶性人基質(zhì)裂解素2（sST2）的變化；比較患者ICU住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間；比較不同預(yù)后膿毒癥患者ICU各時(shí)間的IL-33水平變化。結(jié)果膿毒癥患者的APACHEⅡ評(píng)分、PCT和IL-33水平高于對(duì)照組，且膿毒癥患者的APACHEⅡ評(píng)分、PCT和IL-33水平隨患者病情加重而升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。膿毒癥患者的ICU住院和機(jī)械通氣時(shí)間隨患者病情加重而延長(zhǎng)，且感染性休克組的死亡率顯著高于其余兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。膿毒癥患者的APACHEⅡ評(píng)分，PCT、IL-33、IL-6、IL-1β、TNF-α、sST2水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。膿毒癥患者的APACHEⅡ評(píng)分，PCT、IL-33、IL-6水平隨ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)而降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。膿毒癥患者的IL-1β、TNF-α、sST2水平隨ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)，變化不明顯（P>0.05）。入ICU 30 d后有9例患者死亡為死亡組，111例患者存活為存活組。死亡組患者的IL-33水平隨ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)而上升，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。存活組患者的IL-33水平隨ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)而下降，死亡組患者入ICU 3 h內(nèi)IL-33水平較存活組低，入ICU 24 h和5 d時(shí)IL-33水平高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論膿毒癥患者入ICU時(shí)血漿IL-33水平升高，而后隨ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)而降低，且隨患者病情加重而升高，因此血漿IL-33水平能提示患者的預(yù)后。

關(guān)鍵詞：白細(xì)胞介素-33；重癥加強(qiáng)治療病房；膿毒癥

膿毒癥是一種因感染而造成的全身炎癥反應(yīng)綜合征，發(fā)病率和死亡率較高，要消耗大量的醫(yī)療資源，嚴(yán)重膿毒癥發(fā)病的本質(zhì)是機(jī)體釋放炎癥介質(zhì)過(guò)多而造成的免疫反應(yīng)失控，進(jìn)而導(dǎo)致患者免疫功能紊亂，體內(nèi)炎癥因子的平衡狀態(tài)遭到破壞[1]。白細(xì)胞介素-33（Interleukin-33，IL-33）能夠參與T淋巴細(xì)胞亞群介導(dǎo)的自身特異性變態(tài)反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、心血管穩(wěn)態(tài)等過(guò)程。有研究指出，IL-33能促進(jìn)中性粒細(xì)胞趨向感染部位，緩解膿毒癥反應(yīng)，改善預(yù)后[2]。本文重點(diǎn)對(duì)血漿IL-33在不同嚴(yán)重程度膿毒癥中的變化進(jìn)行探究，以期能改善預(yù)后，現(xiàn)分析報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2012年1月-2015年4月本院重癥加強(qiáng)治療病房（intensive care unit，ICU）收治的120例膿毒癥患者為研究對(duì)象，并選取同期在本院行健康檢查的120例志愿者作為對(duì)照組。所有患者自愿參加本研究并簽署知情同意書(shū)。膿毒癥患者120例，男性78例，女性42例；年齡30～87歲，平均（64.6± 11.4）歲。一般膿毒癥組患者36例，男性22例，女性14例；年齡31～86歲，平均（61.4±15.3）歲。嚴(yán)重膿毒癥組患者36例，男性19例，女性17例；年齡31～87歲，平均（63.6±14.6）歲。感染性休克組患者48例，男性37例，女性11例；年齡30～85歲，平均（62.7±13.9）歲。對(duì)照組120例，男性80例，女性40例；年齡31～88歲，平均（65.3±10.4）歲。4組的年齡、性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

膿毒癥患者分組標(biāo)準(zhǔn)：①一般膿毒癥組：符合全身炎癥反應(yīng)綜合征的標(biāo)準(zhǔn)，并且經(jīng)實(shí)驗(yàn)室病原學(xué)證明存在高度可疑的感染部位，未表現(xiàn)出組織低灌注或者器官功能不全。②嚴(yán)重膿毒癥組：符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且存在組織低灌注、器官功能不全和低血壓癥狀。③感染性休克組：符合膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)且存在休克癥狀。

1.2方法

患者入ICU 3 h內(nèi)采集靜脈血5 ml，離心取上層血清置于-80℃冰箱冷凍保存待測(cè)。取患者的血液和引流液樣本，行血常規(guī)、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、血生化檢測(cè)，并進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)。用酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)血漿白細(xì)胞介素-33（Interleukin-33，IL-33）、白細(xì)胞介素-6（Interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-1β （Interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和可溶性人基質(zhì)裂解素2（soluble human stromelysin-2，sST2）水平。

1.3觀察指標(biāo)

觀察并記錄患者入ICU 3 h內(nèi)、24 h及5 d時(shí)的一般生命體征、APACHEⅡ評(píng)分、臨床病情變化。并記錄治療過(guò)程中患者的ICU住院時(shí)間、微生物裴昂結(jié)果、機(jī)械通氣時(shí)間和臨床轉(zhuǎn)歸。記錄對(duì)照組健康狀態(tài)下的APACHEⅡ評(píng)分，PCT、血漿IL-33、IL-6、IL-1β、TNF-α、sST2水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，非正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（QL，QU）]表示，多組間比較用單因素方差分析，計(jì)數(shù)資料以率表示，用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.14組APACHEⅡ評(píng)分、PCT和IL-33水平比較

膿毒癥患者的APACHEⅡ評(píng)分、PCT和IL-33水平高于對(duì)照組，且膿毒癥患者的APACHEⅡ評(píng)分、PCT和IL-33水平隨患者病情加重而升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1　4組APACHEⅡ評(píng)分、PCT和IL-33水平比較

2.2患者預(yù)后指標(biāo)比較

膿毒癥患者的ICU住院和機(jī)械通氣時(shí)間隨患者病情加重而延長(zhǎng)，且感染性休克組的死亡率高于其余兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

2.3膿毒癥患者ICU各時(shí)間的APACHEⅡ評(píng)分、PCT、IL-33和其他炎癥因子的變化比較

膿毒癥患者的APACHEⅡ評(píng)分，IL-33、PCT、IL-6、IL-1β、TNF-α、sST2水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。膿毒癥患者的APACHEⅡ評(píng)分，PCT、IL-33、IL-6水平隨ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)而降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。膿毒癥患者的IL-1β、TNF-α、sST2隨ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)，變化不明顯（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表2　患者預(yù)后指標(biāo)比較

表3　膿毒癥患者ICU各時(shí)間的APACHEⅡ評(píng)分、PCT、IL-33和其他炎癥因子的變化比較

2.4不同預(yù)后膿毒癥患者ICU各時(shí)間的IL-33水平變化比較

死亡組患者的IL-33水平隨ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)而上升，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。存活組患者的IL-33水平隨ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)而下降，死亡組患者入ICU 3 h內(nèi)IL-33水平較存活組低，入ICU 24 h和5 d時(shí)IL-33水平高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4　不同預(yù)后膿毒癥患者ICU各時(shí)間的IL-33水平變化比較

3　討論

近年來(lái)，隨著人口的老齡化，膿毒癥的發(fā)病率也逐年升高，根據(jù)膿毒癥患者的病情可以將患者分為一般膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克膿毒癥。IL-33是一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞因子，其與IL-1受體ST2結(jié)合發(fā)揮作用，因此IL-33屬于IL-1超家族成員，具有與IL-1相似或者交叉的信號(hào)傳導(dǎo)通路，有致熱、致炎、免疫調(diào)節(jié)的作用[4]。IL-33能夠作用于Th2細(xì)胞，促進(jìn)機(jī)體分泌Th2型細(xì)胞因子，激活B1細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)機(jī)體分泌IL-5、IL-13和IgM型抗體，同時(shí)IL-33能夠促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞活化，誘導(dǎo)其脫顆粒、成熟，進(jìn)而提高細(xì)胞的生存期[5]。有研究指出，其能夠通過(guò)下調(diào)炎癥反應(yīng)，從而降低膿毒癥患者的死亡率[6]。本文重點(diǎn)對(duì)不同嚴(yán)重程度膿毒癥中的血漿白細(xì)胞介素-33的變化進(jìn)行研究，以期能改善預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示，膿毒癥患者的APACHEⅡ評(píng)分，PCT、IL-33、IL-6、IL-1β、TNF-α、sST2水平與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。膿毒癥患者的APACHEⅡ評(píng)分，PCT、IL-33、IL-6水平隨ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)而降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。膿毒癥患者的IL-1β、TNF-α、sST2水平隨ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)，變化不明顯（P＞0.05）。有研究指出，PCT是特異性較高的早期膿毒癥診斷指標(biāo)，能夠較準(zhǔn)確地反映促炎癥因子的升高[7]。IL-33受體sST2對(duì)嚴(yán)重感染疾病的預(yù)后有較佳的預(yù)后預(yù)測(cè)能力，并且其水平的高低與疾病的嚴(yán)重程度有較好的相關(guān)性。這是由于sST2不是急性期蛋白，其對(duì)膿毒癥患者病情的預(yù)示能力不高。而IL-33的變化與患者的病情變化、ICU住院時(shí)間呈正相關(guān)，其變化幅度對(duì)膿毒癥患者的預(yù)后有較佳的預(yù)測(cè)能力[8]。本研究結(jié)果顯示，患者入ICU 30 d后有9例患者死亡為死亡組，111例患者存活為存活組。死亡組患者的IL-33水平隨ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)而升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。存活組患者的IL-33水平隨ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)而下降。死亡組患者入ICU 3 h內(nèi)IL-33水平較存活組低，入ICU 24 h和5 d時(shí)IL-33水平顯著高于存活組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。這說(shuō)明IL-33水平能夠提示感染的嚴(yán)重程度，當(dāng)膿毒癥患者出現(xiàn)休克或者器官功能不全時(shí)，其體內(nèi)IL-33水平會(huì)顯著升高。因此IL-33水平能夠在感染性疾病的初期發(fā)揮預(yù)測(cè)作用，并在膿毒癥疾病過(guò)程中發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，改善預(yù)后。同時(shí)有研究指出，通過(guò)免疫調(diào)理后，膿毒癥患者的TNF-α水平顯著降低，抗炎因子IL-10水平顯著升高，體液免疫中IgG水平輕微提高，細(xì)胞免疫中CD4+T淋巴細(xì)胞數(shù)增加，從而提高膿毒癥患者的住院生存率[9]，這也說(shuō)明免疫調(diào)理能夠干預(yù)IL-33作用于免疫通路過(guò)程，改善預(yù)后[10]。

綜上所述，膿毒癥患者入ICU時(shí)血漿IL-33水平顯著升高，而后隨ICU住院時(shí)間延長(zhǎng)而降低，且隨患者病情加重而升高，因此血漿IL-33水平能提示患者的預(yù)后。

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（申海菊編輯）

Changes of interleukin 33 level in sepsis of different severity

Mu-hu Chen1, Ci-hai Gan2, Ying-chun Hu1, Kai Zhou1
(1. Emergency Department, 2. Central ICU, the First Affiliated Hospital of
Sichuan Medical University, Luzhou, Sichuan 646000, China)

Abstract:Objective To analyze the plasma interleukin 33 (IL-33) changes in sepsis of different severity. Methods A total of 120 sepsis patients who were admitted to the Intensive Care Unit (ICU) in our hospital from January 2012 to April 2015 were selected. According to organ function of the patients and the severity of infection they were divided into general sepsis group (36 cases), severe sepsis group (36 cases) and septic shock group (48 cases). And 120 volunteers for health check during the same period were selected as control group. APACHEⅡscore, procalcitonin(PCT), IL-33, IL-6, IL-1β, changes in tumor necrosis factor-α (TNF-α) and sST2 of the patients were compared at different time in the ICU. The duration of ICU stay and mechanical ventilation in the ICU were compared between the sepsis groups. The changes of IL-33 levels were compared between the sepsis patients with different prognosis at different time. Results APACHEⅡscore, PCT and IL-33 levels in the sepsis groups were higher than those in the control group; and APACHE Ⅱscore, PCT and IL-33 levels in the sepsis patients increased with the increase in the severity of the dis－book=60,ebook=66ease, the difference was statistically significant (P＜0.05). The duration of ICU stay and mechanical ventilation in the sepsis patients prolonged as the disease worsened, and mortality of the septic shock group was significantly higher than that of other two groups (P＜0.05). APACHEⅡscore, PCT, IL-33, IL-6, IL-1β, TNF-α and sST2 levels in the sepsis groups were significantly different from those in the control group(P＜0.05). APACHEⅡscore, PCT, IL-33 and IL-6 levels in the sepsis patients decreased as the duration of ICU prolonged, the differences were statistically significant (P＜0.05). IL-1β, TNF-α and sST2 levels in the sepsis patients did not have significant changes as the duration of ICU stay prolonged (P＞0.05). Nine patients who died 30 d after hospitalization in the ICU were enrolled into the death group, and the remaining 111 survival patients into the survival group. IL-33 level of the death group rose as the ICU time prolonged, but the difference was not statistically significant (P＞0.05). IL-33 level in the survival group decreased as the duration of ICU stay prolonged. IL-33 level in the death group was lower than that in the survival group within 3 h in the ICU, but significantly higher than that in the survival group at 24 h and on the 5th day in the ICU (P＜0.05). Conclusions In patients with sepsis, plasma IL-33 level increases at the time of entering into ICU, but reduces as the duration of ICU stay prolongs, and elevates as the patientsˊsituation worsens. Therefore, plasma IL-33 level can be a prognostic predictor for sepsis patients.

Keywords:interleukin 33; duration of ICU stay; sepsis

收稿日期：2015-11-04

文章編號(hào)：1005-8982（2016）03-0059-04

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.03.012

中圖分類號(hào)：R459.7

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A