趙惠君

硫酸阿托品緩釋片的穩(wěn)定性分析

趙惠君

目的分析硫酸阿托品緩釋片穩(wěn)定性。方法根據(jù)化學(xué)動(dòng)力學(xué)原理,將樣品放入各種不同溫度的恒溫器中,定時(shí)取樣測(cè)定其濃度或含量求出各溫度下不同時(shí)間藥物的濃度；采用高濕度測(cè)試和強(qiáng)光照射測(cè)定其穩(wěn)定。結(jié)果藥品受溫度、濕度影響,符合Arrhenius公式。結(jié)論硫酸阿托品緩釋片穩(wěn)定性差,注意儲(chǔ)存條件和制定有效的保質(zhì)期。

硫酸阿托品；穩(wěn)定性；光照

阿托品(atropine),是一種無色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末的生物堿,無臭、味微苦,干燥空氣中易風(fēng)化,分子式C17H23NO3,可從顛茄或其他茄科植物中提取而得。主要用于緩解內(nèi)臟絞痛、休克搶救、心律失常、解救有機(jī)磷農(nóng)藥中毒等癥。大劑量服用時(shí)可解除副交感神經(jīng)對(duì)心臟的抑制,使心率加快。本文主要考察硫酸阿托品緩釋片穩(wěn)定性,為臨床實(shí)驗(yàn)提供可靠保障。

1 藥品與儀器

1.1 藥品 硫酸阿托品對(duì)照品(上海恒遠(yuǎn)生物科技有限公司,批號(hào)：100040-200510,規(guī)格：100mg),硫酸阿托品緩釋片［世貿(mào)天階制藥(江蘇)有限責(zé)任公司,批號(hào)：20120325、20120326、20120327；硫酸阿托品含量均為1mg］,乙腈(優(yōu)級(jí)純,山東紫翔化工),N,N-二乙基乙胺(分析純,湖北興銀河化工)、正磷酸(分析純,湖北興銀河化工)。

1.2 儀器 S600高分離度液相色譜儀(德國SYKAM公司),FL3100H 紫外檢測(cè)器(深圳天道儀器有限公司),FYL-YS-150L型恒溫箱箱(北京福意電器有限公司),SHH-250GD 型藥品強(qiáng)光照射試驗(yàn)箱(無錫倍斯特儀器有限公司),RC8MD溶出試驗(yàn)儀( 天津天大天發(fā)有限公司)。

2 方法與結(jié)果

2.1 分析方法的設(shè)置

2.1.1 實(shí)驗(yàn)設(shè)置 C18高效液相色譜柱：(20cm×4.6cm,5μm)；流動(dòng)相：乙腈和水比例設(shè)置為40∶60加0.1% N,N-二乙基乙胺,用正磷酸調(diào)酸堿度至弱酸性；單位時(shí)間內(nèi)流動(dòng)量設(shè)為1ml/min；設(shè)置檢測(cè)波長為294 nm；注溫保持恒溫20℃,液相進(jìn)樣量50μl。

2.1.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備 準(zhǔn)確量取適量對(duì)照品,制成0.4mg/ml水溶液。取6組水溶液分別為5.00、10.00、15.00、20.00、25.00、30.00ml,置于50ml溶量瓶中,由乙腈和水調(diào)制成的流動(dòng)相稀釋為標(biāo)準(zhǔn)液。取20μl/次進(jìn)樣,通過峰面積值S進(jìn)行回歸計(jì)算濃度值C,得到盤算回歸方程S=16640.4C-14846.5 (R值等于1,N值等于6)。計(jì)算結(jié)果中得出阿托品在0.4mg/ml溶液濃度范圍內(nèi)線性關(guān)系穩(wěn)定。

2.1.3 供試品溶液和對(duì)照品溶液的制備與含量測(cè)定 準(zhǔn)確量取硫酸阿托品樣品含量2mg,置于50ml容量瓶中,加入由乙腈和水調(diào)制成的流動(dòng)相溶解稀釋到50ml,通過過濾制備成供試品溶液。準(zhǔn)確量取適量硫酸阿托品對(duì)照品,加入由乙腈和水調(diào)制成的流動(dòng)相稀釋成0.06mg/ml的溶液作對(duì)照溶液。分別取上述溶液,按設(shè)置好的分析方法進(jìn)行含量測(cè)定,進(jìn)行3次進(jìn)樣,取平均值。

2.1.4 準(zhǔn)確度試驗(yàn) 在C18高效液相色譜條件下分別取5次對(duì)照溶液進(jìn)行試驗(yàn),測(cè)得標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.26%(n=5)；取三種不同濃度的對(duì)照品溶液,進(jìn)行5 d的測(cè)定實(shí)驗(yàn),其標(biāo)準(zhǔn)偏差分別為1.37%、1.58%、1.80%(n=15)。

2.1.5 穩(wěn)定性測(cè)試 取適量對(duì)照品溶液進(jìn)行6個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)試,在0、2、4、8、12、24 d時(shí)進(jìn)樣20μl,測(cè)得標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.04% (n=6),符合試驗(yàn)規(guī)定要求。

2.1.6 回收率試驗(yàn) 準(zhǔn)確量取3個(gè)不同濃度的準(zhǔn)溶液各10ml,分別于50ml容量瓶中,加入適量對(duì)照品,用乙腈和水調(diào)制成的流動(dòng)相稀釋到50ml,按供試品溶液和對(duì)照品溶液的制備方法進(jìn)行含量測(cè)定,計(jì)算回收率,其回收率分別為97.1%、96.2%、96.9%,標(biāo)準(zhǔn)偏差值為1.17%。

2.1.7 空白輔料干擾試驗(yàn) 取按處方比例制備的空白輔料、供試品、硫酸阿托品對(duì)照品適量,按“2.1.3”項(xiàng)下方法處理后進(jìn)樣,其色譜圖結(jié)果見圖1。試驗(yàn)表明空白輔料對(duì)硫酸阿托品的測(cè)定無影響。

圖1 硫酸阿托品HPLC色譜圖

2.2 恒溫法試驗(yàn) 取事先準(zhǔn)備好的供試品(批號(hào)：20120326)分別裝入4個(gè)密閉性良好、干凈的帶塞玻璃瓶中。分別放到70、80、90、100℃恒溫試驗(yàn)箱中,按照設(shè)計(jì)方案進(jìn)行取樣,并按照供試品溶液和對(duì)照品溶液的制備方法對(duì)其進(jìn)行含量測(cè)定,計(jì)算出不同溫度下百分比含量。見表1。根據(jù)阿倫尼烏斯定律,對(duì)溫度的降解速度常數(shù)K的相對(duì)系數(shù)與對(duì)應(yīng)的溫度的倒數(shù)T計(jì)算得出線性回歸方程：lnK=19.8354 -9.2795×103/T,回歸系數(shù)r=-0.9275；根據(jù)回歸方程可以計(jì)算出室25℃時(shí)的K25℃=1.2437×10-4/d；有效期t0.9=0.1038×K25℃=839.2 d,近似于27.7個(gè)月。同法測(cè)定批號(hào)為20120325、20120326兩供試品,其有效期分別為：26.1個(gè)月、26.7個(gè)月,平均值為26.4個(gè)月。因此,可制定硫酸阿托品緩釋片有效期為26個(gè)月。不同溫度下硫酸阿托品緩釋片降解速度常數(shù)。見表2。

表1 硫酸阿托品緩釋片相對(duì)百分比含量變化(%)

表2 不同溫度下硫酸阿托品緩釋片降解速度常數(shù)

2.3 高濕試驗(yàn) 將硫酸阿托品緩釋片,分別放置于室溫25℃、相對(duì)濕度為75%及相對(duì)濕度為92.5%條件下,放置20 d,分別于第10天、第20天取樣,結(jié)果與試驗(yàn)前的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。結(jié)果顯示,在研究濕度的變化對(duì)硫酸阿托品緩釋片的影響時(shí),發(fā)現(xiàn)藥品性狀會(huì)出現(xiàn)變化,藥品顏色會(huì)從白色變成淡黃色,溶出度降低,藥品含量降低現(xiàn)象明顯,所以硫酸阿托品緩釋片受濕度影響較大,在生產(chǎn)和藥品保存時(shí)要注意控制濕度。影響因素對(duì)比。見表3。

2.4 光照試驗(yàn) 取硫酸阿托品緩釋片,在5000 lx光照強(qiáng)度下,放置20 d,在第10天和第20天分別進(jìn)行取樣,分析各個(gè)指標(biāo)結(jié)果與試驗(yàn)之前的數(shù)據(jù)進(jìn)行比較,見表3。試驗(yàn)表明,光照強(qiáng)度在5000 lx時(shí),第10天和第20天硫酸阿托品緩釋片的顏色、溶出度及含量均沒有發(fā)生明顯變化。從而可以得出光照不會(huì)明顯影響藥品的各項(xiàng)指標(biāo)。

表3 影響因素對(duì)比(%)

3 小結(jié)

通過經(jīng)典恒溫加速試驗(yàn)法測(cè)定硫酸阿托品緩釋片的平均有效期為26.4個(gè)月,與加速試驗(yàn)預(yù)測(cè)有效期時(shí)間基本保持一致。在硫酸阿托品緩釋片影響因素試驗(yàn)中,可以確定其受濕度變化影響,光照條件下產(chǎn)品性狀穩(wěn)定,不受光照影響。

［1］陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學(xué).第15版.北京：人民衛(wèi)生出版社,2003:73-75.

［2］鐵木爾,蘇衛(wèi)松,孜木來提.硫酸阿托品滴眼液的穩(wěn)定性預(yù)測(cè).中華中西醫(yī)學(xué)雜志,2005,3(4): 89-90.

［3］林慧菁,李潔.高效液相色譜法測(cè)定硫酸阿托品片的含量.廣東藥學(xué),2004,14(3):18-19.

10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2016.14.203

2016-04-13］

461000 河南省許昌市食品藥品檢驗(yàn)所