劉煥波，吳歆華，林忠婕，孫鵬，劉娟，李澤

(中國(guó)人民解放軍第425醫(yī)院心血管內(nèi)科，海南 三亞 572000）

抗血小板藥物對(duì)阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征合并不穩(wěn)定性心絞痛患者血小板功能的影響

劉煥波，吳歆華，林忠婕，孫鵬，劉娟，李澤

(中國(guó)人民解放軍第425醫(yī)院心血管內(nèi)科，海南 三亞 572000）

目的 探討抗血小板藥物阿司匹林及氯吡格雷對(duì)阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征（OSAS）合并不穩(wěn)定性心絞痛(UAP)患者血小板功能的影響。方法選取2013年1月至2015年12月在我科住院治療的118例UAP患者，根據(jù)有無(wú)OSAS分為UAP合并OSAS組46例與單純UAP組72例，檢測(cè)兩組患者血小板數(shù)量、平均體積、分布寬度，以及阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療前后的血小板聚集率。結(jié)果(1)OSAS合并UAP組與單純UAP組患者的血小板計(jì)數(shù)[(164.1±63.4)vs(191.2±63.0)]比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但血小板平均體積[(12.78±1.58)vs (8.97±1.11)]和血小板分布寬度[(13.51±1.68)vs(9.08±1.35)]比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；(2)雙聯(lián)抗血小板治療前，OSAS合并UAP組血小板聚集率為(77.5±5.9)%，明顯高于單純UAP組的(60.1±5.4)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。經(jīng)抗血小板治療后，兩組血小板聚集率均較治療前下降[(50.6±5.9)%，(33.3±5.6)%]，但OSAS合并UAP組仍高于單純UAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論OSAS合并UAP患者血小板聚集性增高，雙聯(lián)抗血小板治療后血小板聚集性均下降，但不能完全抵消OSAS對(duì)血小板聚集性的影響。

不穩(wěn)定性心絞痛；阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征；抗血小板藥物

不穩(wěn)定性心絞痛(Unstable angina pectoris，UAP)是介于穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死之間的臨床狀態(tài)。不穩(wěn)定性心絞痛如得不到積極有效的治療，可導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜下出血、動(dòng)脈粥樣斑塊破裂、冠狀動(dòng)脈痙攣、血小板、凝血因子等異常激活，產(chǎn)生一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成、冠狀動(dòng)脈狹窄閉塞，引發(fā)急性心肌梗死。臨床實(shí)踐及基礎(chǔ)研究均證實(shí)，合理應(yīng)用抗血小板藥物可有效降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者的急性血栓事件的發(fā)生率。阿司匹林、氯吡格雷是目前國(guó)內(nèi)外應(yīng)用最廣泛的抗血小板的藥物，是目前幾乎所有指南推薦的常規(guī)起始治療藥物[1]。然而，抗血小板藥物的抗血小板效果在不穩(wěn)定性心絞痛患者中存在顯著個(gè)體差異，可能受到其他疾病狀態(tài)的影響[2-3]。

阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive sleep apnea syndrom，OSAS)發(fā)病率高，但長(zhǎng)期以來(lái)未引起人們關(guān)注。其主要病理生理改變?yōu)樗邥r(shí)上氣道阻塞、呼吸時(shí)氣道阻力增加，使呼吸淺慢甚至停止而反復(fù)發(fā)生低氧血癥,繼而導(dǎo)致組織器官缺氧，人體器官可因長(zhǎng)期持續(xù)存在的缺氧而產(chǎn)生多種病理變化。越來(lái)越多的研究表明，阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征與肥胖、高血壓、冠心病常常伴存，目前認(rèn)為其是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4-5]。有研究發(fā)現(xiàn)，OSAS患者冠心病的發(fā)病率在50%以上[6]。

近年來(lái)有報(bào)道稱(chēng)OSAS患者存在不同程度的血小板功能活化，合并冠心病的患者其血小板功能進(jìn)一步活化[7-9]，而抗血小板藥物是否能有效阻斷這部分患者的活化過(guò)程目前尚無(wú)相關(guān)報(bào)道。本研究擬探討抗血小板藥物阿司匹林及氯吡格雷對(duì)阻塞型睡眠呼吸暫停綜合征合并不穩(wěn)定性心絞痛患者血小板功能的影響，從而試圖對(duì)這部分患者的抗血小板治療提供針對(duì)性的治療策略。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月至2015年12月在我科住院治療的不穩(wěn)定性心絞痛患者(診斷參考美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)2007年指南[10])118例，所有患者入院后行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)，其中共46例患者合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，將其作為OSAS合并UAP組，余72例患者作為UAP組。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有嚴(yán)重的疾病，如休克、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重肝腎損害、惡性腫瘤和其他重要器官?lài)?yán)重疾病者；(2)存在神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及其他系統(tǒng)疾病影響睡眠呼吸者；(3)近期(12個(gè)月)有創(chuàng)傷、大手術(shù)、消化性潰瘍等，既往存在出血性疾病等抗血小板治療的禁忌證者；(4)入院前或入院后應(yīng)用鎮(zhèn)靜、輔助睡眠等對(duì)睡眠有影響藥物者。

1.2 試驗(yàn)基本流程 詳細(xì)記錄入院患者病史、體格檢查、輔助檢查、用藥情況等。所有患者入院后2 h內(nèi)采集肘靜脈血檢測(cè)血小板聚集率及常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、凝血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血脂、血糖、心肌酶等)，入院第7天再次采集相同位置靜脈血檢測(cè)血小板聚集率。住院期間應(yīng)用多導(dǎo)睡眠儀行夜間睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，并且完成心臟彩超、動(dòng)態(tài)心電圖等檢查。入院后當(dāng)日所有患者均給予負(fù)荷量300 mg硫酸氫氯吡格雷(波利維)、300 mg拜阿司匹林口服，繼之以維持量硫酸氫氯吡格雷75 mg/d口服，拜阿司匹林100 mg/d口服至出院。給予指南推薦的低分子肝素、他汀、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β受體阻斷劑等治療。入院4 d內(nèi)常規(guī)經(jīng)右側(cè)橈動(dòng)脈行冠狀動(dòng)脈造影，并根據(jù)病變情況行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(PCI)干預(yù)。所有檢測(cè)治療措施包括冠狀動(dòng)脈造影、PCI治療及睡眠呼吸監(jiān)測(cè)等均取得患者及家屬知情同意。

1.3 血小板物理性狀測(cè)定 入院后2 h內(nèi)抽取所有患者靜脈血，采用Mindray BC-5800型血細(xì)胞分析儀進(jìn)行血常規(guī)測(cè)定，血常規(guī)測(cè)定包括血小板數(shù)量、血小板體積、血小板分布寬度等反映血小板物理性狀的參數(shù)。

1.4 血小板聚集率測(cè)定 測(cè)定所有入選患者入院當(dāng)天服用抗血小板藥物之前以及入院后第7天的血小板聚集率，血小板聚集率測(cè)定采用LBY-NJ4血小板聚集儀(普利生儀器，北京)，測(cè)定方法為比濁法，致聚劑為二磷酸腺苷(ADP)，濃度為5 μmol/L。

1.5 呼吸暫停及低通氣指數(shù) 入選患者入院后行夜間睡眠呼吸監(jiān)測(cè)，使用ApneaLink睡眠呼吸儀(RESMED，澳大利亞)予以監(jiān)測(cè)。呼吸暫停定義為口鼻氣流中止超過(guò)10 s，低通氣定義為氣流降低超過(guò)正常氣流強(qiáng)度的50%伴血氧飽和度下降超過(guò)4%。呼吸暫停低通氣指數(shù)(Apnea hypopnea index，AHI)系患者睡眠期間平均每小時(shí)呼吸暫停與低通氣的次數(shù)之和，AHI若超過(guò)5次/h，診斷為睡眠呼吸暫停。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的臨床資料比較 118例不穩(wěn)定性心絞痛患者中，男性73例，女性45例，平均年齡64.7歲。兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)、高脂血癥、糖尿病、吸煙比例等比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，而OSAS合并UAP組患者的高血壓比例明顯高于單純UAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者的血小板物理性狀比較 兩組患者的血小板計(jì)數(shù)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但OSAS合并UAP患者的平均血小板體積增大，血小板分布寬度增加，與單純UAP組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表2。

表1 兩組患者的臨床資料比較(±s)

表1 兩組患者的臨床資料比較(±s)

組別OSAS合并UAP組單純UAP組檢驗(yàn)值P值年齡(歲) 66.2±9.1 63.8±8.6 t=0.184 7＞0.05男性(%) 60.9 62.5 χ2=0.032＞0.05體質(zhì)量指數(shù)(kg/m2) 27.6±3.3 28.6±4.3 t=0.166 8＞0.05高血壓(%) 76.1 54.2 χ2=5.767＜0.05糖尿病(%) 34.8 33.3 χ2=0.026＞0.05高脂血癥(%) 76.1 73.6 χ2=0.091＞0.05吸煙(%) 21.7 18.1 χ2=0.243＞0.05

表2 兩組患者的血小板物理性狀比較(±s)

表2 兩組患者的血小板物理性狀比較(±s)

組別 血小板數(shù)(×109/L)血小板平均體積(fl)血小板分布寬度OSAS合并UAP組單純UAP組t值P值164.1±63.4 191.2±63.0 0.2891＞0.05 12.78±1.58 8.97±1.11 2.030＜0.05 13.51±1.68 9.08±1.35 2.053＜0.05

2.3 兩組患者治療前后的血小板聚集率比較 雙聯(lián)抗血小板治療前，兩組患者的血小板聚集率均較高，且OSAS合并UAP組高于單純UAP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。經(jīng)抗血小板治療后，兩組患者的血小板聚集率均較前下降，但OSAS合并UAP組仍高于單純UAP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后的血小板聚集率比較(±s)

表3 兩組患者治療前后的血小板聚集率比較(±s)

組別t值P值血小板聚集率(%)治療前 治療后OSAS合并UAP組單純UAP組t值P值77.5±5.9 60.1±5.4 2.111＜0.05 50.6±5.9 33.3±5.6 2.048＜0.05 3.224 3.445＜0.05＜0.05

3 討論

OSAS是一種常見(jiàn)病、多發(fā)病，OSAS患者冠心病缺血事件的發(fā)生率顯著高于一般人群，且OSAS患者常常合并高血壓、心律失常、心功能不全等心血管疾病。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者有顯著高凝狀態(tài)，血小板活化和聚集明顯增加，表現(xiàn)為血小板異常激活，而這一現(xiàn)象可經(jīng)過(guò)無(wú)創(chuàng)正壓機(jī)械通氣改善[7，11]。

OSAS患者由于機(jī)體各組織夜間持續(xù)缺氧,可引起高碳酸血癥，使血小板處于異?；罨癄顟B(tài)，血小板黏附性增加，同時(shí)這部分患者血液黏稠度增加、緩慢血流使循環(huán)中血小板易黏壁，同時(shí)機(jī)體代償產(chǎn)生大量新生血小板補(bǔ)充進(jìn)血，使循環(huán)中血小板數(shù)量總體保持基本不變，但血小板平均體積增大，分布寬度增加，新生且異常激活的血小板其ADP聚集功能增強(qiáng)[12-13]。這與本研究中抗血小板治療前OSAS患者血小板物理性狀及聚集率改變相一致，在合并UAP的人群中，OSAS使血液處于相對(duì)高凝狀態(tài)，相較于單純UAP患者可能血管病變更為嚴(yán)重、治療難度更大、預(yù)后更差。

阿司匹林、氯吡格雷以及新一代抗血小板藥物在UAP患者的治療管理中居于核心地位，是目前幾乎所有指南推薦的治療藥物，盡管如此，仍有部分給予阿司匹林、氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療的不穩(wěn)定性心絞痛患者發(fā)生急性血栓事件，這被稱(chēng)為“抗血小板藥物抵抗”[2-3]。通過(guò)檢測(cè)血小板聚集率可了解患者對(duì)抗血小板藥物的反應(yīng)性，評(píng)估血小板的抑制情況，并以此為依據(jù)調(diào)整用藥方案。本研究發(fā)現(xiàn)對(duì)于合并OSAS的UAP患者，阿司匹林、氯吡格雷降低血小板聚集率的作用明顯低于無(wú)OSAS的UAP患者，雙聯(lián)抗血小板治療不能完全逆轉(zhuǎn)OSAS引起的血小板聚集率增加，這意味著合并OSAS的UAP患者即使經(jīng)過(guò)正規(guī)雙聯(lián)抗血小板治療后仍不能有效抑制血小板功能，發(fā)生近期及遠(yuǎn)期心血管缺血事件的可能性高于單純UAP患者。因此，臨床上對(duì)這部分患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療，可能需要更加強(qiáng)化的抗血小板治療方案并延長(zhǎng)治療時(shí)間，目前迫切需要更多大規(guī)模、前瞻性研究對(duì)這一群體進(jìn)行研究分析，從而提供最佳治療方案。

OSAS引起患者抗血小板藥物的反應(yīng)性下降的原因可能是多方面的。首先，細(xì)胞分子實(shí)驗(yàn)研究表明，細(xì)胞在缺氧環(huán)境下上調(diào)COX-2的表達(dá)，促進(jìn)前列腺素合成TXA2，從而使血小板活化，促進(jìn)血小板聚集[14]，而缺氧貫穿于OSAS發(fā)病的病理生理過(guò)程始終，這可能是OSAS引起抗血小板藥物反應(yīng)性下降的重要原因之一。其次，冠狀動(dòng)脈局部血栓的形成依賴(lài)于纖維蛋白原與激活的血小板表面的蛋白GPⅡb/Ⅲa相交聯(lián)，GPⅡb/Ⅲa是血小板活化形成血栓的關(guān)鍵因素[15]，許多研究發(fā)現(xiàn)中、重度OSAS患者GPⅡb/Ⅲa表達(dá)增加，且結(jié)構(gòu)發(fā)生變化[11，16-17]，而這種改變不能被阿司匹林、氯吡格雷所拮抗，這導(dǎo)致了本研究中OSAS合并不穩(wěn)定性心絞痛患者對(duì)阿司匹林、氯吡格雷的低反應(yīng)性。再次，另有研究發(fā)現(xiàn)OSAS使患者血小板胞漿內(nèi)鈣離子濃度出現(xiàn)一定的升高[12]，而血小板活化活化依賴(lài)于其胞漿內(nèi)鈣離子作為觸發(fā)因素，這可能是OSAS引起抗血小板藥物反應(yīng)性下降的另一個(gè)重要原因，這同時(shí)也提示我們鈣離子拮抗劑可能對(duì)這部分患者有一定作用，這需要進(jìn)一步研究以明確。

本研究存在以下局限性：(1)研究入選的病例相對(duì)較少，隨訪時(shí)間較短，未能明確長(zhǎng)期雙聯(lián)抗血小板對(duì)OSAS合并UAP患者的影響，需要下一步研究以明確；(2)本研究中OSAS合并UAP組患者高血壓發(fā)病率高于單純UAP組，這與Peppard等[4]報(bào)道基本吻合，有部分研究提示高血壓患者可能存在一定血小板活化，這可能使研究結(jié)果產(chǎn)生偏倚，尚需大量研究進(jìn)一步明確，為改善這部分患者的預(yù)后及提高患者生活質(zhì)量提供依據(jù)。

[1]Jneid H,Anderson JL,Wright RS,et al.2012 ACCF/AHA focused update of the guideline for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction(updating the 2007 guideline and replacing the 2011 focused update):a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].J Am Coll Cardiol,2012, 60(7):645-681.

[2]Cattaneo M.Resistance to anti-platelet agents[J].Thromb Res,2011, 127(Suppl 3):S61-63.

[3]Rafferty M,Walters MR,Dawson J.Anti-platelet therapy and aspirin resistance-clinically and chemically relevant?[J].Curr Med Chem,2010,17(36):4578-4586.

[4]Peppard PE,Young T,Palta M,et al.Prospective study of the association between sleep-disordered breathing and hypertension[J].N Engl J Med,2000,342(19):1378-1384.

[5]Shahar E,Whitney CW,Redline S,et al.Sleep-disordered breathing and cardiovascular disease:cross-sectional results of the Sleep Heart Health Study[J].Am J Respir Crit Care Med,2001,163(1):19-25.

[6]何權(quán)瀛.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征對(duì)心腦血管的損害[J].中華全科醫(yī)師雜志,2005,4(4):207-208.

[7]陳祥坤,盛春永.持續(xù)正壓通氣對(duì)阻塞型睡眠呼吸暫停綜合癥患者血小板活化因子表達(dá)及凝血功能的影響[J].標(biāo)記免疫分析與臨床, 2010,17(4):212-214.

[8]蒲娟娟,李濤,歐陽(yáng)松云,等.老年冠心病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者的血小板活性變化[J].山東醫(yī)藥,2007,47(34): 51-52.

[9]張婧,周云飛,侯曉平.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者紅細(xì)胞及血小板參數(shù)的研究[J].武警后勤學(xué)院學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,28(1): 27-29.

[10]Anderson JL,Adams CD,Antman EM,et al.ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients with Unstable Angina/ Non-ST-Elevation Myocardial Infarction:A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines(Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/ Non-ST-Elevation Myocardial Infarction)Developed in Collaboration with the American College of Emergency Physicians,the Society for Cardiovascular Angiography and Interventions,and the Society of Thoracic Surgeons Endorsed by the American Association of Cardiovascular and Pulmonary Rehabilitation and the Society for Academic Emergency Medicine[J].Journal of the American College of Cardiology,2007,50(7):e1-e157.

[11]馮惠平,馮惠清,張聰敏,等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血小板活化和纖溶活性的研究[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2002, 25(9):19-22.

[12]韓書(shū)芝,孫潔靜,平芬,等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通道綜合征患者血小板參數(shù)的變化及其臨床意義[J].河北醫(yī)藥,2006,28(1): 28-29.

[13]郭宏,焦貴霞.阿司匹林對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血小板功能的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥指南:學(xué)術(shù)版,2009,7(10):244-245.

[14]Bonazzi A,Mastyugin V,Mieyal PA,et al.Regulation of cyclooxygenase-2 by hypoxia and peroxisome proliferators in the corneal epithelium[J].Journal of Biological Chemistry,2000,275(4):2837-2844.

[15]Vorchheimer DA,Badimon JJ,Fuster V.Platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa receptor antagonists in cardiovascular disease[J].JAMA,1999,281 (15):1407-1414.

[16]Eisensehr I,Noachtar S.Haematological aspects of obstructive sleep apnoea[J].Sleep Med Rev,2001,5(3):207-221.

[17]王國(guó)付,周筱瓊,欽光躍,等.阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血小板活化的研究[J].心腦血管病防治,2004,3(6):12-14.

Effect of anti-platelet drugs on platelet function in patients with obstructive sleep apnea syndrome complicated with unstable angina.

LIU Huan-bo,WU Xin-hua,LIN Zhong-jie,SUN Peng,LIU Juan,LI Ze.Department of Cardiology,the 425thHospital of People's Liberation Army,Sanya 572000,Hainan,CHINA

ObjectiveTo investigate the effect of aspirin and clopidogrel on platelet function in patients with obstructive sleep apnea syndrome(OSAS)complicated with unstable angina pectoris(UAP).MethodsA total of 118 patients with UAP in our hospital were selected from January 2013 to December 2015.According to whether the patients had OSAS or not,they were divided into UAP combined with OSAS group(UAP&OSAS group,n=46)and simple UAP group(n=72).The platelet count,mean platelet volume(MPV),platelet distribution width(PDW),and the platelet aggregation rate before and after anti-platelet therapy with aspirin and clopidogrel were detected.Results(1)There were no significant difference in terms of the platelet count between the two groups[(164.1±63.4)vs(191.2±63.0),P＞0.05],but MPV and PDW had statistically significant difference between the two groups[(12.78±1.58)vs(8.97±1.11), (13.51±1.68)vs(9.08±1.35),P＜0.05].(2)Before dual anti-platelet therapy,the platelet aggregation rate in the UAP&OSAS group was significantly higher than that in the simple UAP group[(77.5±5.9)%vs(60.1±5.4)%,P＜0.05].Compared with before anti-platelet therapy,the platelet aggregation rate of the two groups significantly reduced[(77.5±5.9)% vs(50.6±5.9)%,(60.1±5.4)%vs(33.3±5.6)%,P＜0.05].However,the rate in UAP&OSAS group was still higher than that in the simple UAP group[(50.6±5.9)%vs(33.3±5.6)%],and the difference was statistically significant(P＜0.05).ConclusionPlatelet aggregation in patients with OSAS and UAP was increased.Dual anti-platelet therapy decreased platelet aggregation,but it could not completely offset the effect of OSAS on platelet aggregation.

Unstable angina pectoris;Obstructive sleep apnea syndrome(OSAS);Anti-platelet drugs

R541.4

A

1003—6350（2016）11—1752—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2016.11.010

2015-06-25)

海南省自然科學(xué)基金（編號(hào)：814393）

吳歆華。E-mail：13368976603@163.com