徐琳 謝英華 趙莉敏 沈曉英

·藥物與臨床·

血液腫瘤患者抗菌藥物使用情況調(diào)查

徐琳 謝英華 趙莉敏 沈曉英

目的了解本院血液腫瘤患者抗菌藥物使用情況,促進(jìn)抗菌藥物的處方合理性。方法回顧性調(diào)查血液科2012年使用抗菌藥物的139例血液腫瘤患者住院病歷,評(píng)價(jià)其用藥合理性。結(jié)果139例患者以呼吸系統(tǒng)感染為主,占79.8%。氟喹諾酮類、頭孢菌素類、酶抑制劑復(fù)合制劑及碳青霉烯類為最常用抗菌藥物,抗真菌藥物以三唑類為主。單藥和二藥聯(lián)合為主要治療方案,部分藥物劑量頻次、療程等存在不合理現(xiàn)象。結(jié)論臨床醫(yī)生能根據(jù)指南要求合理選擇抗菌藥物,但應(yīng)結(jié)合患者病理、生理狀況選擇合適的給藥劑量,參考藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥,同時(shí)注意療程和關(guān)注藥物間相互作用。

血液腫瘤；抗菌藥物；處方合理性

血液腫瘤破壞人體正常免疫機(jī)制,化療可使中性粒細(xì)胞下降,從而加重免疫缺陷,增加感染風(fēng)險(xiǎn),故感染是血液腫瘤最常見的并發(fā)癥和死亡原因之一。為避免感染肆虐,通常選用抗菌譜較廣、作用較強(qiáng)的藥物,且往往聯(lián)合用藥,導(dǎo)致藥品費(fèi)用較高。為此對(duì)血液腫瘤患者抗菌藥物使用情況進(jìn)行調(diào)查,促進(jìn)其合理使用。現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧分析本院血液科2012年使用抗菌藥物的139例血液腫瘤患者住院病歷。其中男74例,女65例,年齡17～87歲,平均年齡(63±19)歲。白血病57例,骨髓增生異常綜合征35例,淋巴瘤21例,多發(fā)性骨髓瘤17例,淋巴細(xì)胞增殖性腫瘤4例,原發(fā)性骨髓纖維化2例,原發(fā)性血小板增多癥1例,真性紅細(xì)胞增多癥2例。

1.2 診斷方法 依據(jù)《上海市抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、《上海市抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》實(shí)施細(xì)則(試行)、《國家抗微生物治療指南》［1］、《中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南》［2］、《NCCN癌癥相關(guān)感染防治指南》［3］,評(píng)價(jià)用藥合理性。

2 結(jié)果

2.1 感染診斷 治療性應(yīng)用124例,104例有感染診斷,無感染診斷20例。呼吸系統(tǒng)感染占79.8%(83/104),余為皮膚軟組織感染、粒缺伴發(fā)熱、血流感染等。預(yù)防使用抗菌藥物15例。

2.2 病原學(xué)檢測(cè) 75例行病原學(xué)檢查(54.0%),39例(52.0%)陽性結(jié)果,主要為肺炎克雷伯菌、鮑曼不動(dòng)桿菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、嗜麥芽窄食單胞菌、白色假絲酵母菌。

2.3 品種 抗細(xì)菌藥以氟喹諾酮類、頭孢菌素類、酶抑制劑復(fù)合制劑、碳青霉烯類為主?？拐婢幰匀蝾愖顬槌Ｓ?。

2.4 用法用量 大多能根據(jù)說明書劑量正確給予?？拐婢幬锞o予負(fù)荷劑量。溶媒均符合說明書規(guī)定?？诜o藥42例,其中氟康唑?yàn)轭A(yù)防性應(yīng)用,余為序貫給藥。

2.5 聯(lián)合用藥 63例(45.3%)予聯(lián)合方案。二藥聯(lián)合41例,三藥聯(lián)合17例,四藥聯(lián)合5例。

2.6 療程 病程1～44 d,平均病程(16±11)d,65例(46.8%)療程＞14 d。

2.7 不合理用藥 26例用藥不合理(18.7%)。見表1。

表1 26例患者不合理用藥情況(n,%)

3 討論

3.1 使用指征及送檢 患者均有使用指征,無感染診斷患者中CT或培養(yǎng)提示為感染者6例,有系統(tǒng)感染癥狀但無發(fā)熱、粒細(xì)胞升高或減少者4例,有發(fā)熱且不排除感染者10例。因患者免疫功能低下,感染癥狀和體征常不明顯,難以找到病原菌或感染灶,此時(shí)發(fā)熱可能是感染唯一征象,需根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)選用抗菌藥物治療。但病毒、結(jié)核菌感染,腫瘤進(jìn)展等因素也可引起發(fā)熱,應(yīng)加以鑒別,并積極尋找病原學(xué)證據(jù)。臨床醫(yī)生應(yīng)重視病原學(xué)檢查,積極送檢,以盡早明確病原診斷,針對(duì)性用藥,從而有效控制感染。規(guī)范的標(biāo)本采集能提高檢出率,應(yīng)指導(dǎo)患者正確留取標(biāo)本,如痰培養(yǎng)應(yīng)清潔漱口后取清晨深部痰,尿培養(yǎng)需留取清潔中段尿等。某些患者認(rèn)為采血過多會(huì)加重貧血而拒絕檢查,此時(shí)應(yīng)耐心溝通,告知其采血的必要性和安全性。

3.2 方案 近80%為呼吸系統(tǒng)感染,以肺炎為主。常用初始治療方案：①無粒缺及免疫抑制治療時(shí)的社區(qū)獲得性肺炎：氟喹諾酮類單藥,或β內(nèi)酰胺類聯(lián)合阿奇霉素；②重癥社區(qū)獲得性肺炎：抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類聯(lián)合氟喹諾酮類或阿奇霉素；③醫(yī)院獲得性肺炎：有耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn),常用抗假單胞菌β內(nèi)酰胺類聯(lián)合抗假單胞菌氟喹諾酮類,懷疑耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)感染的聯(lián)合萬古霉素或利奈唑胺；④粒細(xì)胞缺乏并發(fā)熱：高?；颊哂柽呃髁炙虬吞?、頭孢哌酮舒巴坦、碳青霉烯類、頭孢吡肟單藥,低?；颊叱？诜蜢o脈滴注左氧氟沙星。萬古霉素不常規(guī)用于初始治療,除一些特定情況下才給予使用［3］。廣譜抗菌藥物治療4～7 d仍持續(xù)或反復(fù)發(fā)熱的高?；颊呒邦A(yù)計(jì)中性粒細(xì)胞缺乏持續(xù)＞10 d的患者,常經(jīng)驗(yàn)性加用抗真菌藥物,如氟康唑、伏立康唑等。調(diào)查顯示臨床醫(yī)生能根據(jù)指南建議合理選擇治療方案。

3.3 療程 療程＞14 d的患者中肺部感染53例(81.5%)。其中細(xì)菌感染29例,真菌感染8例,細(xì)菌、真菌混合感染4例,余合并其他部位感染如血流感染等。血液腫瘤患者經(jīng)多次化療,中性粒細(xì)胞的降低顯著影響抗菌作用發(fā)揮；長期臥床致排痰不暢,也使抗菌效力大打折扣；侵襲性真菌感染和血流感染治療療程相對(duì)較長,以上因素均可致療程延長。

3.4 不合理用藥

3.4.1 劑量用法不當(dāng) 主要經(jīng)腎臟清除的藥物用于腎功能不全者未調(diào)整劑量,如內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)為20～50ml/min,左氧氟沙星劑量應(yīng)減少50%；Ccr＜50ml/min時(shí),氟康唑注射劑劑量應(yīng)減半；伊曲康唑注射劑應(yīng)禁用于Ccr＜30ml/min的患者。磷霉素劑量為8 g/d,應(yīng)分次用藥。阿莫西林克拉維酸鉀2.4 g q.12.h,單次劑量過大。

另1例多發(fā)性骨髓瘤患者予頭孢吡肟治療,用藥前血肌酐正常,用藥后逐漸升高至320 μmol/L,用藥22 d未調(diào)整劑量,出現(xiàn)神情淡漠、無應(yīng)答等腦病表現(xiàn)后轉(zhuǎn)為昏迷。多發(fā)性骨髓瘤患者多見腎功能損害,頭孢吡肟用于腎功能不全患者而未相應(yīng)調(diào)整劑量可引起腦病、肌痙攣、癲癇,應(yīng)避免使用或密切觀察,及時(shí)調(diào)整劑量,避免腎功能惡化。

3.4.2 療程過長 阿奇霉素療程過長。阿奇霉素為第二代大環(huán)內(nèi)酯類,對(duì)肺炎支原體的抗菌作用較強(qiáng),常用于聯(lián)合治療社區(qū)獲得性肺炎,多靜脈給藥,但靜脈用藥的療程一般為7～10 d,且在至少2 d后應(yīng)轉(zhuǎn)為口服給藥。因?yàn)榘⑵婷顾氐难灏胨テ诳蛇_(dá)35～38 h,用藥過久易致體內(nèi)蓄積而引起不良反應(yīng)。

3.4.3 換藥不當(dāng) 2例患者未按藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥,如1例褥瘡感染,痰檢2次對(duì)苯唑西林耐藥的金黃色葡萄球菌,尿檢1次屎腸球菌,對(duì)萬古霉素耐藥,未及時(shí)加用敏感藥物；1例肛周感染并發(fā)熱使用亞胺培南西司他丁后體溫高峰下降,但最高仍38.2℃,此時(shí)停用亞胺培南西司他丁而單用甲硝唑片口服,甲硝唑片只對(duì)厭氧菌有效而不能覆蓋腸桿菌科細(xì)菌,從而使病情再次反復(fù)。

3.4.4 不良相互作用 藥物間不良相互作用易被臨床醫(yī)生忽視。調(diào)查發(fā)現(xiàn)1例混合表型急性白血病患者可能出現(xiàn)了不良相互作用。該患者因肺部侵襲性真菌感染予伊曲康唑治療,同時(shí)予含長春新堿的方案化療,期間出現(xiàn)臍周痛、伴壓痛,無反跳痛,影像學(xué)檢查無異常,灌腸后能排出少量大便,腹痛可好轉(zhuǎn)但仍持續(xù)存在,每次仍需通便治療。伊曲康唑?yàn)樗幬锿馀诺鞍譖-gp抑制劑,而長春新堿為P-gp的底物,伊曲康唑通過對(duì)P-gp的抑制顯著增加了長春新堿在細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度而引起毒性反應(yīng)［4］,可能出現(xiàn)包括腹部痛性痙攣、便秘等常見神經(jīng)毒性反應(yīng),甚至導(dǎo)致腸梗阻,因此伊曲康唑與長春堿類化合物合用應(yīng)謹(jǐn)慎或避免合用［5］。

通過本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)血液科抗菌藥物使用基本合理,但仍存在一些不容忽視的問題需加以改進(jìn)：① 臨床醫(yī)生應(yīng)掌握所用藥物的正確用法用量,并及時(shí)結(jié)合患者病理生理狀況調(diào)整給藥劑量；② 單藥治療療程不宜過長,以免細(xì)菌產(chǎn)生耐藥；有些藥物半衰期較長,不宜長期使用,以免產(chǎn)生蓄積；③ 藥敏結(jié)果能指導(dǎo)臨床針對(duì)性使用抗菌藥物,應(yīng)重視病原檢測(cè),正確留取標(biāo)本,及時(shí)、反復(fù)送檢,參考藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥；④ 關(guān)注藥物間不良相互作用,尤其是與腫瘤藥物間的相互作用可能引起藥物毒性增加,有時(shí)與病情變化交織在一起,難以識(shí)別,易導(dǎo)致不良后果。

總之,臨床醫(yī)生能根據(jù)指南要求合理選擇抗菌藥物,但應(yīng)結(jié)合患者病理生理狀況選擇合適的給藥劑量,參考藥敏結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥,同時(shí)注意療程和關(guān)注藥物間相互作用。

［1］中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司,衛(wèi)生部合理用藥專家委員會(huì).國家抗微生物治療指南.北京：人民衛(wèi)生出版社,2012:521-524.

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［4］苗彩云,陳漪,陳江飛.伊曲康唑影響的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用研究進(jìn)展.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2009,14(10):1183-1192.

［5］丁楠,王學(xué)彬,丁璽,等.伊曲康唑和長春地辛聯(lián)用導(dǎo)致嚴(yán)重神經(jīng)毒性// 第四屆全國治療藥物監(jiān)測(cè)學(xué)術(shù)年會(huì)資料匯編,2014:15-128.

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2015-08-26］

200240 復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院藥劑科