朱紅云 鞠海兵

[摘要] 糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）是導(dǎo)致不可逆性盲的重要原因之一，DR發(fā)病與動脈粥樣硬化密切相關(guān)，其治療干預(yù)靶點(diǎn)成為當(dāng)今研究的熱點(diǎn)。血漿脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（Lp-PLA2）是一種新型的動脈粥樣硬化性炎性標(biāo)志物，與血脂密切相關(guān)，由Lp-PLA2所引起的慢性炎癥反應(yīng)與脂質(zhì)代謝紊亂共同作用導(dǎo)致了動脈粥樣硬化的發(fā)生。目前，關(guān)于Lp-PLA2的認(rèn)識還不完善，仍需要進(jìn)行大量的實(shí)驗(yàn)研究以明確Lp-PLA2與DR發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系及其致病機(jī)制。

[關(guān)鍵詞] 糖尿病視網(wǎng)膜病變；脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2；動脈粥樣硬化；血脂

[中圖分類號] R587.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2016）02（a）-0017-03

Research progress of the relationship between blood lipid，lipoprotein-associated phospholipase A2 and diabetic retinopathy

ZHU Hong-yun1 JU Hai-bing2▲

1.Clinical College of Kunming General Hospital of Chengdu Military Region of Kunming Medical University，Kunming 650032，China；2.Department of Endocrinology，Kunming General Hospital of Chengdu Military Region，Kunming 650032，China

[Abstract] Diabetic retinopathy （DR） is one of the major causes of irreversible blindness，and the onset of DR is closely linked to atherosclerosis.The therapeutic intervention targets for DR has become a research hotspot.As one of novel markers of inflammation in atherosclerosis，lipoprotein-associated phospholipase A2 （Lp-PLA2） is closely related to blood lipid level.The chronic inflammatory reaction caused by Lp-PLA2 combined with lipid metabolism disorders lead to the occurrence of atherosclerosis.Currently，understanding of the Lp-PLA2 is still not perfect，still requires extensive study to make clear that the relationship between Lp-PLA2 and the occurrence and development of DR as well as its pathogenetic mechanism.

[Key words] Diabetic retinopathy；Lipoprotein-associated phospholipase A2；Atherosclerosis；Blood lipid

在全球由于眼部疾患致盲的3700萬患者中，糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）占4.8%，是導(dǎo)致不可逆性盲的重要原因之一[1]，因而成為近年來備受關(guān)注的研究熱點(diǎn)。已有研究[2]顯示，新診斷2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）的DR發(fā)生與早期動脈粥樣硬化密切相關(guān)。也有研究顯示，糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥具有相同的發(fā)病機(jī)制，動脈粥樣硬化在糖尿病大血管病變和微血管病變的發(fā)病中均起重要作用[3]。血清脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）是一種新型的動脈粥樣硬化性炎性標(biāo)志物，與血脂密切相關(guān)。國外研究[4]顯示，新診斷T2DM患者空腹血漿Lp-PLA2水平明顯升高，Lp-PLA2是糖尿病患者廣泛動脈粥樣硬化的一個獨(dú)立危險因素，這與林秀紅等[5]的報道一致。本文就近年來國內(nèi)外有關(guān)血脂、Lp-PLA2與DR，尤其是與DR軟硬性滲出病變的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 Lp-PLA2概述

1.1 Lp-PLA2是動脈粥樣硬化的新型炎性標(biāo)志物

Lp-PLA2屬于磷酸脂酶PLA2超家族成員[6]，由于其能水解血小板活化因子（PAF），又被稱為血小板活化因子乙酰水解酶（PAF-AH），是分子質(zhì)量為45.4 kDa的鈣離子非依賴性絲氨酸酯酶，由441個氨基酸組成。Lp-PLA2是一種炎性遞質(zhì)，由成熟的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞合成及分泌，可引起單核巨噬細(xì)胞主導(dǎo)的慢性炎癥。隨著對Lp-PLA2研究的深入，目前，普遍認(rèn)為Lp-PLA2能夠促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[7]。研究[8]顯示，高濃度的血漿Lp-PLA2是一種新發(fā)現(xiàn)的預(yù)測動脈粥樣硬化的炎性因子，與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其機(jī)制可能為：①Lp-PLA2能水解血管內(nèi)膜上的氧化低密度脂蛋白（oxLDL），生成炎性介質(zhì)溶血磷脂膽堿（Lyso-PC）和氧化型游離脂肪酸（oxFA），后兩者能刺激黏附因子、表皮生長因子和血小板源性生長因子的表達(dá)，引起內(nèi)皮功能障礙，同時可以促進(jìn)單核細(xì)胞生成泡沫細(xì)胞，泡沫細(xì)胞聚集成動脈粥樣硬化性斑塊。此外，Lyso-PC和oxFA的生成可進(jìn)一步加速Lp-PLA2的生成，進(jìn)而形成惡性循環(huán)，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[9]。②Lp-PLA2使脂蛋白氧化代謝增強(qiáng)，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、功能失調(diào)，導(dǎo)致血管的局部炎癥反應(yīng)，并形成新的動脈粥樣斑塊。

1.2 Lp-PLA2與血脂密切相關(guān)

循環(huán)中約80%的Lp-PLA2與低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）結(jié)合，其余的分別與高密度脂蛋白（HDL-C）和極低密度脂蛋白（VLDL）結(jié)合。研究顯示，血漿Lp-PLA2活性與總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、LDL-C水平呈明顯正相關(guān)，尤其是與LDL-C水平相關(guān)性最強(qiáng)，與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)，提示血漿Lp-PLA2與血脂水平密切相關(guān)[10]。由Lp-PLA2介導(dǎo)的慢性炎癥反應(yīng)與脂質(zhì)代謝共同作用導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生，提示Lp-PLA2可能不完全是一個急性時相的炎性因子，而是一個參與了oxLDL促炎反應(yīng)的炎性因子。一方面可能是由于Lp-PLA2在體內(nèi)主要以與LDL結(jié)合的復(fù)合物形式存在，另一方面其促動脈粥樣硬化的炎癥作用也主要與水解血管內(nèi)膜上oxLDL而產(chǎn)生的oxFA和溶血磷脂酰膽堿有關(guān)[11]。

2 血脂與DR

研究[12]顯示，血脂異常是DR的危險因素之一。糖尿病視網(wǎng)膜硬性滲出嚴(yán)重程度與血循環(huán)中的TC、TG、LDL-C含量呈正相關(guān)，與HDL-C含量呈負(fù)相關(guān)，提示血脂水平與T2DM視網(wǎng)膜病變的嚴(yán)重程度相關(guān)[13]。Sasaki等[14]的研究顯示，在無黃斑水腫的T2DM患者中，LDL-C水平升高可以增加黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的厚度及黃斑區(qū)視網(wǎng)膜的體積。Mohan[15]的研究顯示，膽固醇可使視網(wǎng)膜形成硬性滲出斑，且降血脂治療可使硬性滲出斑改善。DR早期應(yīng)用非諾貝特干預(yù)治療可顯著改善視網(wǎng)膜微循環(huán)障礙和減少血管內(nèi)皮損傷，減輕炎癥反應(yīng)，有效預(yù)防視網(wǎng)膜血管滲出[16]，提示降低血脂可以減輕糖尿病視網(wǎng)膜病變。

高脂血癥影響DR發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制尚未完全明確。高血脂不僅使血液黏度增高、血流速度減慢、血小板聚集增強(qiáng)[17]，導(dǎo)致組織缺血、缺氧，還可通過非酶促糖基化多元醇通路引起組織過氧化，導(dǎo)致微血管內(nèi)壁受損、內(nèi)皮功能紊亂，影響血管張力，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，使血管通透性增強(qiáng)，血漿成分的滲出增加，還可促進(jìn)微血栓的形成，引起局部微循環(huán)障礙，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血、缺氧，進(jìn)而刺激血管生長因子釋放，內(nèi)皮細(xì)胞增殖，產(chǎn)生大量無結(jié)構(gòu)的新生血管，促進(jìn)增殖性DR的發(fā)生。此外，高血脂可改變細(xì)胞膜脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)[18]，促進(jìn)脂肪在血管壁沉積，引起微小血管內(nèi)膜增厚及退行性改變，促使管壁硬化、脆性增加、通透性增大，導(dǎo)致血漿脂蛋白、晶狀體物質(zhì)等滲漏，引起視網(wǎng)膜水腫、出血和滲出病變。這些病理改變均促進(jìn)了視網(wǎng)膜病變的發(fā)生。

3 動脈粥樣硬化與DR

動脈粥樣硬化是一種全身性病變，全身各部位不同級別動脈均可在危險因素的作用下發(fā)生動脈粥樣硬化，包括視網(wǎng)膜動脈[19]。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為糖尿病微血管病變和大血管病變是完全不同的疾病過程。最近的研究顯示，DR的發(fā)生和動脈粥樣硬化的終點(diǎn)事件密切相關(guān)，推測糖尿病微血管和大血管并發(fā)癥具有相似的發(fā)生進(jìn)程，都與動脈粥樣硬化密切相關(guān)[3]。臨床普遍采用頸動脈內(nèi)膜中層厚度（CA-IMT）的測定值反映全身動脈粥樣病變的范圍和程度[20]。通過對頸動脈彩色多普勒檢查發(fā)現(xiàn)糖尿病視網(wǎng)膜病變程度與大動脈粥樣硬化的早期結(jié)構(gòu)改變呈顯著正相關(guān)[21]。研究[22]顯示，動脈粥樣硬化是T2DM大血管及微血管病變的病理基礎(chǔ)，提示糖尿病微血管并發(fā)癥和大血管動脈粥樣硬化性病變可能具有相同的致病機(jī)制。已有研究[23]顯示，DR與動脈粥樣硬化具有相似的病理生理學(xué)改變，兩者都包括內(nèi)皮功能異常、炎癥、新生血管生成、凋亡以及高凝狀態(tài)。此外，高血壓、高TG、高LDL-C、高血糖作為DR與動脈粥樣硬化的共同危險因素已經(jīng)得到公認(rèn)。

Lp-PLA2是動脈粥樣硬化相對獨(dú)立的危險因素，動脈粥樣硬化與糖尿病血管病變又有著密切聯(lián)系。糖尿病患者，特別是伴有血管病變的患者血清中Lp-PLA2水平明顯升高[24]，研究[25]顯示，增殖性視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者血中Lp-PLA2水平升高，但國內(nèi)關(guān)于Lp-PLA2水平與DR相關(guān)性的研究未見報道。

綜上所述，目前對Lp-PLA2的認(rèn)識還不完善，盡管已有文獻(xiàn)資料為Lp-PLA2作用機(jī)制提供了可靠的循證依據(jù)，但仍需要進(jìn)行大量的研究明確Lp-PLA2與DR發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系及其致病機(jī)制。探討Lp-PLA2水平與DR嚴(yán)重程度的相關(guān)性，在糖尿病患者治療中早期檢測及調(diào)控Lp-PLA2水平及活性，能夠?qū)R的預(yù)測、診斷、干預(yù)及治療提供更準(zhǔn)確的臨床參考指標(biāo)，使其抑制劑的研發(fā)及應(yīng)用前景更為廣闊。

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（收稿日期：2015-12-09 本文編輯：祁海文）