蔡耿喜，盧綺思，劉 情，姚廣裕，陳路嘉，葉長(zhǎng)生

作者單位：510515 廣東省廣州市，南方醫(yī)科大學(xué) 南方醫(yī)院乳腺科(蔡耿喜，姚廣裕，陳路嘉，葉長(zhǎng)生)，血液科(盧綺思)；佛山市第一人民醫(yī)院病理科(劉情)

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乳腺癌治療相關(guān)性急性白血病九例臨床分析并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

蔡耿喜，盧綺思，劉 情，姚廣裕，陳路嘉，葉長(zhǎng)生

作者單位：510515 廣東省廣州市，南方醫(yī)科大學(xué) 南方醫(yī)院乳腺科(蔡耿喜，姚廣裕，陳路嘉，葉長(zhǎng)生)，血液科(盧綺思)；佛山市第一人民醫(yī)院病理科(劉情)

【摘要】目的探討乳腺癌治療相關(guān)性急性白血病(t-AL)的發(fā)病特點(diǎn)、治療及預(yù)后。方法報(bào)道并分析2009—2014年南方醫(yī)院收治的9例乳腺癌t-AL患者的臨床資料，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果9例患者使用了蒽環(huán)類(lèi)藥物，8例使用了環(huán)磷酰胺，5例接受過(guò)放療，9例患者均使用過(guò)重組人粒細(xì)胞集落刺激因子；中位潛伏期為23個(gè)月；7例治療后繼發(fā)急性髓系白血病(t-AML)和2例治療后繼發(fā)急性淋巴細(xì)胞白血病(t-ALL)；發(fā)現(xiàn)11q23、21q22、t(8;21)、t(15;17)等染色體平衡異位，發(fā)現(xiàn)AML1/ETO(+)、PML/RARα(+)、MLL(+)分子遺傳學(xué)異常。8例患者接受化療，3例患者行造血干細(xì)胞移植(HSCT)。9例患者的中位總生存時(shí)間為32個(gè)月，3年生存率為44.4%；7例患者獲得完全緩解，中位無(wú)疾病生存時(shí)間為31個(gè)月；2例HSCT成功患者中位總生存時(shí)間為44個(gè)月，3年生存率為100.0%。結(jié)論乳腺癌患者接受烷化劑、蒽環(huán)類(lèi)藥物化療以及放療可發(fā)生t-AL，且以t-AML為主，常合并多種細(xì)胞遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)異常；t-AL治療以化療為主，HSCT治療可改善患者預(yù)后；t-AL患者預(yù)后較差。

乳腺癌是全球女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤，隨著乳腺癌輔助治療的進(jìn)步，患者的長(zhǎng)期生存率逐漸提高，放、化療的遠(yuǎn)期毒副作用也隨之突顯出來(lái)[1]。乳腺癌治療后繼發(fā)的急性白血病被稱(chēng)為治療相關(guān)性急性白血病(therapy-related acute leukemia，t-AL)，t-AL在國(guó)外已有深入的研究[2]，但國(guó)內(nèi)多見(jiàn)于個(gè)案報(bào)告[3]。為了提高對(duì)t-AL的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)報(bào)道南方醫(yī)院收治的9例t-AL患者并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1病例簡(jiǎn)介

1.1基本情況2009—2014年南方醫(yī)院共收治乳腺癌t-AL患者9例，所有患者從確診乳腺癌t-AL開(kāi)始電話(huà)隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)周期為6個(gè)月，隨訪(fǎng)至2015年4月，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為32個(gè)月?；颊呔鶠榕裕瑥氖乱话懵殬I(yè)(職員4例、教師1例、自由職業(yè)4例)，無(wú)放射性物質(zhì)及有毒物質(zhì)接觸史，接受手術(shù)時(shí)中位年齡為38(19)歲。

1.2乳腺癌治療情況所有患者接受手術(shù)治療，術(shù)后病理檢查明確診斷為乳腺癌。術(shù)后化療方案有環(huán)磷酰胺(CTX)+表柔比星(EPI)+5-氟尿嘧啶(5-FU)(CEF) 、吡柔比星(THP)+多西他賽(TXT)+CTX(TAC)、紫杉醇(PTX)+THP(PT)、TXT+EPI+CTX(TEC)、TXT+CTX(TC)及曲妥珠單抗。9例患者患者使用了蒽環(huán)類(lèi)藥物(EPI、THP)，8例患者使用了CTX，5例患者接受過(guò)放療。所有患者在輔助治療過(guò)程中因粒細(xì)胞缺乏使用過(guò)重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)(見(jiàn)表1)。

表1　乳腺癌t-AL患者的乳腺癌治療情況

注：G-CSF=重組人粒細(xì)胞集落刺激因子，CEF=環(huán)磷酰胺(CTX)+表柔比星(EPI)+5-氟尿嘧啶(5-FU)，TAC=吡柔比星(THP)+多西他賽(TXT)+CTX，PT=紫杉醇(PTX)+THP，TEC=TXT+EPI+CTX，TC=TXT+CTX

1.3乳腺癌t-AL的臨床情況

1.3.1起病9例患者從開(kāi)始輔助治療至發(fā)生乳腺癌t-AL的中位時(shí)間(中位潛伏期)為23(11～71)個(gè)月。起病時(shí)表現(xiàn)為貧血(9例)、乏力(7例)、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少(7例)、血小板計(jì)數(shù)減少(7例)、發(fā)熱(6例)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高(5例)等，1例白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)侵犯者出現(xiàn)頭痛、眼斜視、視物模糊等癥狀。

1.3.2診斷乳腺癌t-AL診斷依據(jù)FAB分型標(biāo)準(zhǔn)[4]，并完善細(xì)胞遺傳學(xué)及分子遺傳學(xué)檢查。7例患者為乳腺癌治療相關(guān)性急性髓系白血病(t-AML)，中位潛伏期為23(20～71)個(gè)月，M2 4例，M3 1例，M5 2例。7例乳腺癌t-AML患者均合并細(xì)胞遺傳學(xué)或分子遺傳學(xué)異常，其中11q23異常1例、21q22異常2例、t(8;21) 2例、t(15;17) 1例，1例M5伴CNS侵犯的患者為復(fù)雜核型，AML1/ETO(+) 3例、PML/RARα(+) 2例、MLL(+) 2例。2例患者為乳腺癌治療相關(guān)性急性淋巴細(xì)胞白血病(t-ALL)，潛伏期分別為26個(gè)月和11個(gè)月，1例存在t(1;11)(P32;q23)及MLL(+)，另1例僅有染色體數(shù)目異常。所有患者未發(fā)現(xiàn)5號(hào)、7號(hào)染色體異常。

1.3.3治療除1例患者入院后死亡未行化療，其余患者均給予常規(guī)誘導(dǎo)緩解以及挽救治療方案，有條件者行造血干細(xì)胞移植(HSCT)治療。

1.3.4結(jié)局7例乳腺癌t-AML患者5例達(dá)到完全緩解(CR)，1例CR后行HSCT治療，目前無(wú)疾病生存(disease free survival，DFS)時(shí)間為51個(gè)月；1例CR后未行HSCT治療，目前DFS時(shí)間為47個(gè)月；其余3例CR后未行HSCT治療，均因急性髓系白血病(AML)復(fù)發(fā)死亡；2例未達(dá)到CR的患者，1例入院后全身出血死亡，另1例行HSCT治療過(guò)程中發(fā)生腦疝而死亡。1例乳腺癌t-ALL患者CR后行HSCT治療，目前DFS時(shí)間為29個(gè)月；另1例乳腺癌t-ALL患者鞏固治療后因乳腺癌復(fù)發(fā)死亡(見(jiàn)表2)。

2討論

2.1乳腺癌t-AL的發(fā)生率Renella等[5]隨訪(fǎng)6 360例乳腺癌患者6.6年后發(fā)現(xiàn)，接受化療的乳腺癌患者發(fā)生AML的總風(fēng)險(xiǎn)為0.2%，是普通人群的3.5倍；Patt等[6]隨訪(fǎng)64 715例乳腺癌患者后發(fā)現(xiàn)，接受輔助化療和未接受輔助化療的患者10年發(fā)生AML的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分別為1.8%和1.2%，風(fēng)險(xiǎn)比率(hazard ratio，HR)為1.53。t-AL以t-AML多見(jiàn)，t-ALL較少見(jiàn)。Howard等[7]統(tǒng)計(jì)了376 825例乳腺癌患者，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為8.9年，共有363例乳腺癌t-AML患者、48例乳腺癌t-ALL患者，乳腺癌t-AML患者數(shù)量是乳腺癌t-ALL患者的7.6倍。

2.2t-AML的分類(lèi)2002年WHO髓系腫瘤分類(lèi)[8]將t-AML大致分為2類(lèi)。一類(lèi)主要由烷化劑(如CTX)或放療引起，潛伏期較長(zhǎng)(中位時(shí)間為4～7年)，主要類(lèi)型是M1/M2，2/3患者前期有骨髓增生異常，常有5號(hào)、7號(hào)染色體異常。另一類(lèi)由DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制劑(如蒽環(huán)類(lèi)藥物)引起，潛伏期較短(中位時(shí)間為2～3年)，主要類(lèi)型為M4/M5，前期沒(méi)有骨髓增生異常，常有11q23、21q22、t(8;21)、t(15;17)、inv(16)等染色體平衡異位。

2.3發(fā)生乳腺癌t-AL的危險(xiǎn)因素CTX和蒽環(huán)類(lèi)藥物被廣泛應(yīng)用于乳腺癌的術(shù)后化療，許多臨床研究證實(shí)，其可增加乳腺癌t-AL的發(fā)生率，且化療藥物劑量與乳腺癌t-AL發(fā)生率直接相關(guān)[9-10]。Praga等[9]報(bào)道7 110例乳腺癌患者接受包含EPI和CTX的輔助化療，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為8年，EPI累計(jì)劑量為300 mg/m2時(shí)乳腺癌t-AML/骨髓異常增生綜合征(MDS)發(fā)生率僅為0.07%，當(dāng)累計(jì)劑量達(dá)到900 mg/m2時(shí)乳腺癌t-AML/MDS發(fā)生率升高至9.94%；CTX累計(jì)劑量為3 000 mg/m2時(shí)乳腺癌t-AML/MDS發(fā)生率僅為0.08%，當(dāng)累計(jì)劑量達(dá)到9 000 mg/m2時(shí)乳腺癌t-AML/MDS發(fā)生率升高至0.98%。Curtis等[10]也證明，隨著CTX累計(jì)劑量的增加，t-AL的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高。采用大劑量化療方案可提高乳腺癌患者的DFS時(shí)間及OS時(shí)間[11]，但同時(shí)也應(yīng)考慮到t-AL的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

表2　乳腺癌t-AL患者乳腺癌治療后的臨床情況

注：DFS=無(wú)疾病生存，OS=總生存，t-AML=治療相關(guān)性急性髓系白血病，TA=吡柔比星(THP)+阿糖胞苷(Ara-C)，IA=去甲氧柔紅霉素(IDA)+Ara-C，LD-Ara-C=低劑量阿糖胞苷，HA=高三尖杉酯堿(HHT)+Ara-C，達(dá)珂=注射用地西他濱，HAG=HHT+Ara-C+重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)，CAE=環(huán)磷酰胺(CTX)+Ara-C+依托泊苷(VP16)，AML=急性髓系白血病，CAG=阿克拉霉素(Acla)+Ara-C+G-CSF，DA=柔紅霉素(DNR)+Ara-C，MD-Ara-C=中劑量阿糖胞苷，allo-HSCT=異基因造血干細(xì)胞移植，MA=米托蒽醌(Mit)+Ara-C，ATRA=全反式維甲酸，6-MP=6-巰基嘌呤，MTX=甲氨蝶呤，CIK=細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞，HAA=HHT+Acla+Ara-C，t-ALL=治療相關(guān)性急性淋巴細(xì)胞白血病，VICLP=長(zhǎng)春地辛(VDS)+去甲氧柔紅霉素(IDA)+左旋門(mén)冬酰胺酶(L-ASP)+潑尼松(Pred)，Hyper-CVAD-B=MTX+Ara-C，VP=VDS+Pred，L-ASP=左旋門(mén)冬酰胺酶，F(xiàn)LAG=氟達(dá)拉賓(Flu)+Ara-C+G-CSF，F(xiàn)A=Flu+Ara-C，CNS=中樞神經(jīng)系統(tǒng)，EA=VP16+Ara-C，As2O3=三氧化二砷，HAEG=HHT+Ara-C+VP16+G-CSF，VAG=VP16+Ara-C+G-CSF，VIP=長(zhǎng)春新堿(VCR)+IDA+Pred，hyper-CVAD-A=CTX+VCR+表阿霉素(E-ADM)+地塞米松(DEX)，VDLP=VCR+DNR+L-ASP+Pred

本研究報(bào)道的9例乳腺癌t-AL患者中，1例同時(shí)使用蒽環(huán)類(lèi)藥物和CTX的患者潛伏期接近6年，其余8例患者的潛伏期為1～3年，其中7例同時(shí)使用蒽環(huán)類(lèi)藥物和CTX、1例只使用蒽環(huán)類(lèi)藥物而未使用CTX。9例乳腺癌t-AL患者皆未發(fā)現(xiàn)5號(hào)、7號(hào)染色體異常，但有5例發(fā)生11q23、21q22、t(8;21)、t(15;17)等染色體異常。因此推測(cè)，蒽環(huán)類(lèi)藥物對(duì)于乳腺癌t-AL的影響效力比CTX大。

放療也可明顯增加乳腺癌t-AL的發(fā)生率，與化療藥物聯(lián)用時(shí)治療乳腺癌t-AL的效果更明顯[5,10]。Curtis等[10]報(bào)道，單獨(dú)局部放療導(dǎo)致乳腺癌t-AL的相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)為2.4，單獨(dú)使用烷化劑時(shí)RR為10.0，而兩者聯(lián)用時(shí)RR為17.4。Renella等[5]的研究也得出類(lèi)似結(jié)果，僅接受放療的乳腺癌患者發(fā)生乳腺癌t-AL的HR為4.0，聯(lián)合使用化療和放療時(shí)HR為7.2。但目前尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道乳腺癌t-AL與放療劑量之間的關(guān)系。

目前無(wú)研究證明紫杉醇類(lèi)藥物可增加乳腺癌t-AL的發(fā)生率。一項(xiàng)比較FEC(5-FU+EPI+CTX)與FEC-D(FEC序貫TXT)化療方案的研究結(jié)果顯示，隨訪(fǎng)5年后，F(xiàn)EC組(966例患者)有3例發(fā)生乳腺癌t-AL，而FEC-D組(1 003例患者)只有1例發(fā)生乳腺癌t-AL[12]。另一項(xiàng)比較AC(多柔比星+CTX)和TC(TXT+CTX)化療方案的研究，隨訪(fǎng)7年后，AC組(510例患者)有2例發(fā)生乳腺癌t-AL，TC組(506例患者)沒(méi)有發(fā)生乳腺癌t-AL[13]。

G-CSF被用于縮短乳腺癌患者化療后的骨髓抑制期，預(yù)防敗血癥的發(fā)生，但G-CSF對(duì)乳腺癌t-AL的影響目前尚未明確。Le Deley等[14]研究表明，使用G-CSF的患者發(fā)生乳腺癌t-AML/MDS的風(fēng)險(xiǎn)為單純化療者的6.3倍；Hershman等[15]報(bào)道，G-CSF的應(yīng)用使乳腺癌t-AML/MDS的發(fā)生率比單純化療者增加了1倍。但另外一些研究卻未能發(fā)現(xiàn)G-CSF與乳腺癌t-AML/MDS有關(guān)[6,16]。

2.4乳腺癌t-AL的預(yù)后乳腺癌t-AL的預(yù)后比原發(fā)AL差[17-19]。Smith等[17]隨訪(fǎng)306例乳腺癌t-AML/MDS患者的中位OS時(shí)間為8個(gè)月，5年生存率為10%。Takeyama等[18]分析256例乳腺癌t-AML/MDS患者，有85例(46%)獲得CR，中位DFS時(shí)間、OS時(shí)間分別為8.2個(gè)月和9.7個(gè)月，預(yù)后不良因素包括5號(hào)染色體異常、低蛋白血癥、C反應(yīng)蛋白水平升高、血小板計(jì)數(shù)減少及原發(fā)腫瘤持續(xù)存在。Abdulwahab等[19]報(bào)道23例乳腺癌t-ALL患者，中位OS時(shí)間為13.6個(gè)月，3年OS率為37.6%，而CR患者的中位DFS時(shí)間為27個(gè)月，3年DFS率為37.1%。本研究報(bào)道的9例乳腺癌t-AL患者的中位OS時(shí)間為32個(gè)月，3年OS率為44.4%；有7例(77.8%)患者達(dá)到CR，中位DFS時(shí)間為31個(gè)月。

染色體核型對(duì)乳腺癌t-AML患者預(yù)后有重要意義[20]。Kern等[20]對(duì)比分析了121例乳腺癌t-AML患者和1 511例原發(fā)性AML患者，將染色體分為低危、中危、高危核型，發(fā)現(xiàn)乳腺癌t-AML患者高危核型比例為48%，而原發(fā)性AML患者僅為20%，乳腺癌t-AML高危、中危、低危核型患者中位OS時(shí)間分別為6、12、12個(gè)月，而原發(fā)性AML患者分別為7、16、>60個(gè)月。本研究報(bào)道的7例乳腺癌t-AML患者，4例高危核型患者的中位OS時(shí)間為26.5個(gè)月；2例中危核型患者的中位OS時(shí)間為40個(gè)月；而1例低危核型患者入院即因全身出血死亡。

HSCT治療可顯著改善乳腺癌t-AL患者的預(yù)后[21]。Yokoyama等[21]發(fā)現(xiàn)，接受HSCT治療的乳腺癌t-AML患者的3年OS率為71%，而未接受HSCT治療者3年OS率僅為31%。本研究報(bào)道的2例HSCT治療成功的乳腺癌t-AL患者中位OS時(shí)間為44個(gè)月，3年OS率為100.0%；7例未行HSCT治療及HSCT治療失敗的乳腺癌t-AL患者中位OS時(shí)間為32個(gè)月，3年OS率為28.6%；4例高危核型乳腺癌t-AML患者中，僅1例行HSCT治療成功者存活至今。

本研究?jī)H納入9例乳腺癌t-AL患者，樣本數(shù)量較少，且隨訪(fǎng)時(shí)間較短，因此對(duì)乳腺癌t-AL的認(rèn)識(shí)存在局限性，今后將繼續(xù)對(duì)存活的乳腺癌t-AL患者進(jìn)行隨訪(fǎng)和進(jìn)一步的研究。

綜上所述，乳腺癌放、化療可發(fā)生t-AL，需嚴(yán)格把握放、化療適應(yīng)證及化療藥物的劑量。乳腺癌患者輔助化療結(jié)束后，如無(wú)明顯原因出現(xiàn)貧血、血小板計(jì)數(shù)減少及白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，需警惕乳腺癌t-AL的發(fā)生。在乳腺癌t-AL的治療上，應(yīng)綜合考慮患者的臨床情況，遵循個(gè)體化治療原則制定合適的治療方案。由于乳腺癌t-AL發(fā)病率較低，建議今后多中心合作對(duì)乳腺癌t-AL進(jìn)行更深入的研究。

作者貢獻(xiàn)：蔡耿喜、盧綺思、劉情負(fù)責(zé)病例資料收集整理、撰寫(xiě)論文，并對(duì)文章負(fù)責(zé)；姚廣裕、陳路嘉、葉長(zhǎng)生對(duì)病例資料及文章內(nèi)容進(jìn)行審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：崔麗紅)

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Breast Cancer Therapy-related Acute Leukemia：Clinical Study of 9 Cases and Literature ReviewCAIGeng-xi,LUQi-si,LIUQing,etal.DepartmentofBreastSurgery,SouthernMedicalUniversity,NanfangHospital,Guangzhou510515,China

【Abstract】ObjectiveTo explore the clinical characteristics,treatment and prognosis of patients with breast cancer t-AL.MethodsReported 9 cases of breast cancer t-AL and conducted a literatures review.Results9 patients had used anthracyclines,8 cases had used cyclophosphamide,and 5 patients had received radiotherapy.All patients had used granulocyte colony-stimulating factor.The median incubation period was 23 months.There were 7 cases of therapy-related acute myeloid leukemia(t-AML) and 2 cases of therapy-related acute lymphoblastic leukemia(t-ALL).Balanced traslocations like 11q23,21q22,t (8;21) and t (15;17) were identified.Molecular cytogenetic abnormalities including AML1/ETO(+),PML/RARα(+) and MLL(+) were found.8 patients received chemotherapy,and 3 patients underwent hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).The median survival time of these 9 patients was 32 months,and 3-year-survival rate was 44.4%.7 patients achieved complete remission,and the median disease-free survival time was 31 months.The median survival time of 2 patients who succeeded in transplant was 44 months,and the 3-year-survival rate was 100.0%. ConclusionThe use of anthracyclines,alkylating agents and radiotherapy on breast cancer patients can lead to t-AL which is mainly t-AML and often combined with various kinds of molecular cytogenetic abnormalities.Chemotherapy is the main treatment.HSCT can improve the survival of t-AL.The prognosis of t-AL patients is poor.

【Key words】Breast neoplasms;Chemoradiotherapy,adjuvant;Acute leukemia

(收稿日期：2015-06-18；修回日期：2015-12-28)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 733.71

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.06.018

通信作者：葉長(zhǎng)生，510515 廣東省廣州市，南方醫(yī)科大學(xué) 南方醫(yī)院乳腺科；E-mail：yechsh2006@126.com

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