閆 芳，夏 宇，賀家勇，王 晶

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·論著·

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者氣道炎癥及氣管壁厚度變化

閆 芳，夏 宇，賀家勇，王 晶

【摘要】目的探討經(jīng)氣道正壓通氣(PAP)治療后，阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)患者氣道炎癥和氣管壁厚度的變化及相關(guān)因素。方法選擇2012年2月—2014年8月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科收治的OSAHS患者(OSAHS組)58例為研究對象，同期收集來自同一醫(yī)院體檢中心的51例健康體檢者為對照組。檢測兩組呼出氣一氧化氮(eNO)水平及誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)、髓過氧化物酶(MPO)、白介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平，行高分辨率CT掃描，觀察氣管壁厚度比(T/D)及氣管壁面積占?xì)獾揽倷M截面積百分比(WA%)。分析OSAHS組體質(zhì)指數(shù)(BMI)、呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)、夜間最低氧飽和度(LSaO2)、血氧飽和度低于90%的時間百分比(CT90)與上述指標(biāo)的相關(guān)性。于PAP治療6個月后復(fù)測上述指標(biāo)，比較與治療前的差異。結(jié)果OSAHS組與對照組的NEUT、T/D比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組MPO、eNO、IL-8、TNF-α、WA%比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。OSAHS組患者eNO水平與BMI、AHI、CT90呈正相關(guān)(P<0.05)，與LSaO2水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；MPO與LSaO2呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與CT90呈正相關(guān)(P<0.05)；IL-8水平與LSaO2呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；TNF-α水平與BMI呈正相關(guān)(P<0.05)，與LSaO2呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)。OSAHS組誘導(dǎo)痰MPO、eNO、IL-8、TNF-α水平與PAP治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而NEUT、T/D、WA%治療前后差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論OSAHS患者氣道炎癥水平增高，且慢性炎癥可引發(fā)氣管壁的增厚。OSAHS患者的eNO水平，誘導(dǎo)痰IL-8、TNF-α及MPO與BMI、睡眠紊亂指標(biāo)、低氧血癥指標(biāo)關(guān)系密切。PAP治療可改善OSAHS患者氣道炎癥水平。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)定義為睡眠時因頻繁發(fā)作的上氣道塌陷而引起睡眠中反復(fù)打鼾伴低通氣和/或呼吸暫停，以晨起頭痛、日間嗜睡等為主要癥狀的綜合征。該疾病嚴(yán)重威脅人類健康，但發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。近年來認(rèn)為OSAHS與氣道炎癥、氧化應(yīng)激密切相關(guān)，然而此類患者下氣道炎癥的臨床意義仍有待進(jìn)一步明確。本研究通過觀察OSAHS患者氣道炎癥水平、氣管壁厚度及經(jīng)氣道正壓通氣(PAP)治療后的變化，進(jìn)一步探討OSAHS人群氣道炎癥及氣管壁結(jié)構(gòu)的改變，明確PAP治療的作用及影響。

1資料與方法

1.1一般資料收集2012年2月—2014年8月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科病房需行PAP治療的中重度OSAHS患者(OSAHS組)58例，其中男39例、女19例，年齡44～72歲，平均年齡(61±11)歲。納入同期同一醫(yī)院體檢中心年齡、性別匹配的健康體檢者51例作為對照組，其中男35例、女16例，平均年齡(63±13)歲。

本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批，受試者均簽署知情同意書。

1.2OSAHS組納入標(biāo)準(zhǔn)(1)符合2011年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組修訂的OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)符合中重度OSAHS診斷標(biāo)準(zhǔn)，中度：20次/h<呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≤30次/h，重度：AHI>30次/h。(3)有行持續(xù)PAP治療的指征。(4)同意進(jìn)入研究接受治療者。

1.3OSAHS組排除標(biāo)準(zhǔn)(1)合并支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺大泡、嚴(yán)重支氣管擴(kuò)張、肺部及全身感染性疾病、肺部腫瘤等疾病者；(2)具有嚴(yán)重心功能不全、心律失常及認(rèn)知功能障礙等嚴(yán)重并發(fā)癥或合并癥者。(3)無法耐受持續(xù)氣道PAP治療者。(4)近期使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑者。(5)有精神疾病、藥物成癮史或合并其他嚴(yán)重的全身疾病者。

1.4研究方法OSAHS患者首先完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測，隨后同時記錄兩組患者的體質(zhì)指數(shù)(BMI)，并完善呼出氣一氧化氮(eNO)及誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(NEUT)、髓過氧化物酶(MPO)、白介素8(IL-8)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平的測定及肺部高分辨率CT(HRCT)掃描。OSAHS組于PAP治療6個月后復(fù)查上述指標(biāo)。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1多導(dǎo)睡眠監(jiān)測采用美國偉康公司Polysmith型多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀，記錄每位患者AHI、夜間最低氧飽和度(LSaO2)、血氧飽和度低于90%的時間百分比(CT90)。

1.5.2HRCT檢查受檢者接受從肺尖至肺底的HRCT掃描(層厚1.25 mm，層距10 mm)，于氣管隆突上下左右4個部位選擇能清晰顯示支氣管橫截面積的段水平支氣管，測量其外徑(D)、內(nèi)徑(L),計(jì)算氣管壁厚度(T)，T=(D-L)/2；計(jì)算氣管壁厚度比(T/D)，T/D=(D-L)/2D。計(jì)算氣管壁面積占?xì)獾揽倷M截面積百分比(WA%)，WA%=(氣道總橫截面積-氣道腔面積)/氣道總橫截面積。

1.5.3eNO水平測定采用化學(xué)發(fā)光光度法一氧化氮分析儀測定eNO水平。呼出氣流速依據(jù)美國胸科學(xué)會(ATS)測定指南要求控制在5 ml/s，測定結(jié)果以ppb(十億分之一)表示。

1.5.4合格痰液的留取受檢者先用清水漱口3次，然后以濃度為3%的高滲鹽水15 ml加入氧動霧化裝置內(nèi)行痰液誘導(dǎo)霧化,留取下呼吸道痰液標(biāo)本3～4 ml。低倍鏡視野下觀察痰涂片，鱗狀上皮細(xì)胞<10個、中性粒細(xì)胞>25個為合格誘導(dǎo)痰標(biāo)本。將合格痰標(biāo)本放入離心管中，振蕩15 min混勻，開始誘導(dǎo)分離，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，離心半徑為13.5 cm，離心20 min。取上清液并用ELISA法測定MPO、IL-8、TNF-α水平；取沉淀物瑞氏染色后鏡檢，計(jì)數(shù)中性粒細(xì)胞數(shù)目。

2結(jié)果

2.1一般資料比較對照組與OSAHS組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1　兩組受檢者一般資料比較

注：a為χ2值；BMI=體質(zhì)指數(shù)

2.2氣道炎癥指標(biāo)及氣管壁厚度指標(biāo)比較兩組受檢者NEUT、T/D比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);兩組eNO、MPO、IL-8、TNF-α、WA%比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3相關(guān)性分析OSAHS組患者eNO水平與BMI、AHI、CT90呈正相關(guān)(P<0.05)，與LSaO2水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；MPO與LSaO2呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)，與CT90呈正相關(guān)(P<0.05)；IL-8水平與LSaO2呈負(fù)相關(guān)(P<0.05)；TNF-α水平與BMI呈正相關(guān)(P<0.05)，與LSaO2呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，見表3)。

2.4OSAHS患者PAP治療前后氣道炎癥及氣管壁厚度指標(biāo)比較經(jīng)PAP治療6個月后，OSAHS組誘導(dǎo)痰MPO、eNO、IL-8、TNF-α水平與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療前后NEUT、T/D、WA%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，見表4)。

表3OSAHS組氣管壁厚度及氣道炎癥指標(biāo)與BMI、AHI、LSaO2、CT90的相關(guān)分析

Table 3Correlation analysis between the indexes of bronchial wall thickness and airway inflammatory and BMI,AHI,LSaO2and CT90 in OSAHS group

指標(biāo)BMIr值 P值A(chǔ)HIr值 P值LSaO2r值 P值CT90r值 P值eNO(ppb)0.553<0.0010.4100.004-0.631<0.0010.6920.001WA%0.1260.3520.0160.907-0.1850.1730.1130.418MPO(mg/L)0.1130.4180.1520.264-0.534<0.0010.5100.001IL-8(μg/L)0.1460.2840.0810.553-0.301<0.0010.1830.178TNF-α(μg/L)0.3920.0070.0240.833-0.372<0.0010.0480.724

注：AHI=呼吸暫停低通氣指數(shù)，LSaO2=夜間最低氧飽和度，CT90=血氧飽和度低于90%的時間百分比

3討論

OSAHS是一種較常見的影響公眾健康的疾病，是位于支氣管哮喘和慢性阻塞性肺疾病之后的第三大慢性呼吸系統(tǒng)疾病，其所誘發(fā)的氣道炎癥和氧化應(yīng)激是當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。隨著近年來氣道高反應(yīng)、哮喘及慢性阻塞性肺疾病在OSAHS患者中的檢出率明顯增加，國外學(xué)者推測OSAHS引發(fā)的氣道炎癥與上述疾病的發(fā)生及發(fā)展密切相關(guān)[1]。本研究試圖明確OSAHS患者氣道炎癥水平及氣管壁厚度所發(fā)生的變化，尋找這些因素與睡眠監(jiān)測參數(shù)可能的相關(guān)性，并對PAP治療效果進(jìn)行評價。

±s)

注：eNO=呼出氣一氧化氮，NEUT=中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，MPO=髓過氧化物酶，IL-8=白介素8，TNF-α=腫瘤壞死因子α，T/D=氣管壁厚度比，WA%=氣管壁面積占?xì)獾揽倷M截面積百分比

±s)

3.1OSAHS患者氣道炎癥及氣管壁厚度變化低氧及氧化應(yīng)激作為OSAHS的主要發(fā)病機(jī)制已廣泛被國內(nèi)外學(xué)者所認(rèn)可[2]，其缺氧/再復(fù)氧的特征類似缺血再灌注損傷，可產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子及活性氧自由基，在炎癥及損傷中發(fā)揮重要作用。近年來，Aihara等[3]認(rèn)為OSAHS的氣道炎癥是獨(dú)立于系統(tǒng)性炎癥發(fā)生的。本研究顯示OSAHS組eNO水平及誘導(dǎo)痰IL-8、TNF-α水平明顯增高；誘導(dǎo)痰NEUT雖無明顯變化，但作為中性粒細(xì)胞的功能標(biāo)志和激活標(biāo)志的痰MPO升高明顯，說明OSAHS本身可造成下氣道炎癥水平升高，這與Malakasioti等[4]發(fā)現(xiàn)OSAHS患兒呼出氣冷凝集液的炎性因子水平高于正常的研究結(jié)果一致。此外，通過對氣管壁厚度指標(biāo)進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，OSAHS組WA%明顯高于對照組，二者T/D間無明顯差異。認(rèn)為氣管壁厚度的增加可能是繼發(fā)于慢性缺氧及慢性炎癥的過程，發(fā)生相對較晚；較T/D而言，推測WA%對這一變化的反應(yīng)更為敏感、準(zhǔn)確。

3.2OSAHS患者氣管壁厚度及氣道炎癥水平與BMI、睡眠監(jiān)測參數(shù)的相關(guān)性國外研究已發(fā)現(xiàn)氣道炎癥與肥胖存在相關(guān)性[5]，且有學(xué)者證實(shí)OSAHS患者炎性反應(yīng)水平與夜間血氧飽和度、氧減指數(shù)獨(dú)立相關(guān)[6]。本研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者eNO水平與BMI、AHI、CT90呈正相關(guān)，與LSaO2水平呈負(fù)相關(guān)，并且得出誘導(dǎo)痰IL-8、TNF-α、MPO水平與LSaO2呈負(fù)相關(guān)，MPO變化與CT90呈正相關(guān)；TNF-α水平與BMI呈正相關(guān)?？梢奜SAHS患者的氣道炎癥變化與BMI、睡眠紊亂指標(biāo)、低氧血癥指標(biāo)關(guān)系密切，提示炎癥水平越高，患者的睡眠紊亂及低氧血癥指標(biāo)越差，說明OSAHS患者的肥胖程度、夜間呼吸暫停發(fā)生的次數(shù)、血氧飽和度降低持續(xù)時間及累計(jì)時間等因素均會對患者的臨床病情、繼發(fā)組織器官損害及炎性反應(yīng)產(chǎn)生一定影響。然而由于本研究樣本量及選擇的檢測指標(biāo)有限，在對OSAHS患者的WA%與BMI、AHI、LSaO2及CT90的研究中，未發(fā)現(xiàn)線性相關(guān)。

3.3PAP療效評價PAP是目前治療中重度OSAHS的首選方法[7]。PAP起到“空氣支架”作用幫助恢復(fù)正常氣流，消除呼吸暫停和低通氣，并增加功能殘氣量，改善肺順應(yīng)性。Karamanl等[8]發(fā)現(xiàn)中重度OSAHS患者經(jīng)無創(chuàng)正壓通氣治療3個月后氣道中C反應(yīng)蛋白、IL-6、TNF-α等炎性因子水平有不同程度下降，同時口鼻部反映氧化應(yīng)激程度的硝基酪氨酸水平也明顯下降。本研究顯示PAP治療后OSAHS患者氣道炎癥水平較前明顯下降，與治療前比較，eNO水平及誘導(dǎo)痰MPO、IL-8、TNF-α水平均有下降，這與國外研究顯示的PAP長期治療可以有效改善患者臨床表現(xiàn)及炎癥狀態(tài)[9]的結(jié)果一致。然而，進(jìn)一步比較反映氣管壁厚度的指標(biāo)WA%及T/D時，未發(fā)現(xiàn)治療前后有明顯差異。目前尚無證據(jù)證明PAP治療可以改善氣道結(jié)構(gòu)，不排除與觀察切入點(diǎn)、PAP通氣條件、樣本含量等因素有關(guān)，還有待于大規(guī)模、長時間的試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。綜上所述，OSAHS患者氣道炎癥水平明顯增高，且長期慢性炎癥可引發(fā)氣管壁增厚，這一變化與患者BMI、睡眠紊亂指標(biāo)、低氧血癥指標(biāo)等相關(guān)，經(jīng)PAP治療后得以改善。正確認(rèn)識OSAHS患者氣道炎癥水平及氣管壁結(jié)構(gòu)的改變，明確OSAHS所引發(fā)的氣道炎癥與該疾病氣道高反應(yīng)、哮喘及慢性阻塞性肺疾病高檢出率之間的密切關(guān)系，有利于有效地治療疾病，更好地控制其進(jìn)一步發(fā)展。

作者貢獻(xiàn)：閆芳、夏宇進(jìn)行試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；賀家勇和王晶進(jìn)行試驗(yàn)實(shí)施、評估、資料收集；夏宇進(jìn)行質(zhì)量控制、審校；閆芳進(jìn)行質(zhì)量控制。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：趙躍翠)

【關(guān)鍵詞】睡眠呼吸暫停,阻塞性；連續(xù)氣道正壓通氣；氣管壁厚度；炎癥

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Variation of the Airway Inflammatory Level and the Bronchial Wall Thickness in Patients With Obstructive Sleep Apnea-hypopnea SyndromeYANFang,XIAYu,HEJia-yong,etal.DepartmentofRespiratoryMedicine,theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi830054,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the variation and correlative factors of airway inflammatory level and the bronchial wall thickness in patients with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS) by PAP treatment.MethodsA total of 58 serious OSAHS patients(OSAHS group) admitted into the Department of Respiratory Medicine of the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University from February 2012 to August 2014 were recruited.Another 51 healthy controls(control group) were also recruited from the Health Center during the same period.Exhaled nitric oxide concentration(eNO) and neutrophil count(NEUT),myeloperoxidase(MPO),IL-8 and TNF-α levels in bronchial induced sputum were measured.High-resolution CT scan was conducted,and the ratio of wall thickness to airway diameter in segmental bronchus(T/D) and the percentage of airway wall area to total airway cross sectional area(WA%) were also observed.Analysis was made on the correlation between the above indicators and body mass index(BMI),apnea hypopnea index(AHI),the nocturnal lowest oxygen saturation(LSaO2) and the time percentage of oxyhemoglobin saturation less than 90%(CT90).After 6-month PAP therapy,the variation of the indicators above in OSAHS patients were assessed again.ResultsOSAHS group and control group were not significantly different in NEUT and T/D(P>0.05 for all);the two groups were significantly different in MPO,eNO,IL-8,TNF-α and WA% (P<0.05 for all).In OSAHS group,eNO level was positively correlated with BMI,AHI and CT90 and was negatively correlated with LSaO2level (P<0.05 for all);MPO was negatively correlated with LSaO2and was positively correlated with CT90 (P<0.05 for all);IL-8 level was negatively correlated with LSaO2(P<0.05);TNF-α level was positively correlated with BMI and was negatively correlated with LSaO2(P<0.05 for all).In OSAHS group,the levels of MPO,eNO,IL-8 and TNF-α after treatment were significantly different from those before treatment (P<0.05);NEUT,T/D and WA% after treatment were not significantly different from those before treatment (P>0.05).ConclusionThe airway inflammatory level in OSAHS patients is higher,and chronic airway inflammation can cause bronchial wall thickening.The levels of eNO,IL-8,TNF-α and MPO in OSAHS patients are related to the patients′ BMI,sleep disorder and hypoxemia index.The PAP treatment could reduce the airway inflammatory level.

【Key words】Sleep apnea,obstructive；Continuous positive airway pressure；Bronchial wall thickness;Inflammation

(收稿日期：2015-08-10；修回日期：2015-11-10)

【中圖分類號】R 563.8

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.05.008

通信作者：夏宇，830054新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科;E-mail：46568653@qq.com

基金項(xiàng)目：新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院科研獎勵基金(2009-YFY-13)
作者單位：830054新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市，新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科