張四青，習(xí)燕華，鐘樹妹，郭經(jīng)琴

作者單位：341000江西省贛州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

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·論著·

格列美脲聯(lián)合二甲雙胍對新診斷2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病患者胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能的影響

張四青，習(xí)燕華，鐘樹妹，郭經(jīng)琴

作者單位：341000江西省贛州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科

【摘要】目的探討格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療對新診斷2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病(NAFLD)患者胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能的影響。方法選取2012年1月—2013年12月于贛州市人民醫(yī)院新診斷的2型糖尿病伴NAFLD患者58例，按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組(28例)及治療組(30例)。兩組均在二甲雙胍1 500 mg/d基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥，對照組口服格列吡嗪控釋片5 mg/d，治療組口服格列美脲2 mg/d，并根據(jù)血糖水平調(diào)整用量。兩組患者分別于入組前及治療12周停藥3 d后行75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，于0、30、60、120、180 min行血糖、胰島素水平檢測。結(jié)果治療前,兩組空腹血糖(FBG)、餐后2 h血糖(2 h PG)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹胰島素(FINS)、胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、肝臟胰島素抵抗指數(shù)(HRI)、Matsuda指數(shù)(MSI)、胰島β細(xì)胞功能(HOMA-βF)、早相胰島素分泌指數(shù)及晚相胰島素分泌指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后,兩組FBG、2 h PG、HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組FINS、lnMSI、lnHOMA-βF、早相胰島素分泌指數(shù)高于對照組，HOMA-IR、lnHRI、晚相胰島素分泌指數(shù)低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組各指標(biāo)與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療期間，治療組3例發(fā)生低血糖，對照組9例發(fā)生低血糖，兩組低血糖發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.33，P=0.037)。結(jié)論格列美脲或格列吡嗪控釋片聯(lián)合二甲雙胍治療均能改善2型糖尿病伴NAFLD患者的胰島素抵抗和早相胰島素分泌，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療能更有效改善胰島素抵抗和早相胰島素分泌，有利于平穩(wěn)控制血糖。

2型糖尿病患者非酒精性脂肪肝病(NAFLD)患病率較高[1-3]，伴有NAFLD的2型糖尿病患者胰島素抵抗更為明顯，血糖更難控制，心腦血管病發(fā)病風(fēng)險增加[4-5]。格列美脲與二甲雙胍均有改善胰島素抵抗的作用，但對新診斷2型糖尿病伴NAFLD患者胰島素抵抗的研究報道較少。本研究觀察了格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療對新診斷2型糖尿病伴NAFLD患者胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1對象與方法

1.1病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合WHO 1999年2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)年齡30～60歲；(3)體質(zhì)指數(shù)(BMI)23～35 kg/m2，空腹血糖(FBG)>8.0 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)7%～12%；(4)NAFLD的診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會B型超聲波診斷脂肪肝的標(biāo)準(zhǔn)[7]，并排除有飲酒史或飲酒折含乙醇量<140 g/周(男性)或70 g/周(女性)，并除外病毒性肝炎、藥物性肝病、全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病、妊娠期糖尿病和特殊類型糖尿?。?2)肝功能指標(biāo)大于參考值上限2倍；(3)腎功能損害、急性感染性疾病及手術(shù)或其他應(yīng)激情況、孕婦及哺乳期女性、糖尿病急性并發(fā)癥。

1.3治療方法兩組均在二甲雙胍1 500 mg/d基礎(chǔ)上聯(lián)合用藥，對照組早餐前半小時口服格列吡嗪控釋片5 mg/d，治療組早餐前半小時口服格列美脲2 mg/d，并根據(jù)血糖水平調(diào)整用量。以FBG<6.0 mmol/L,餐后2 h血糖(2 h PG)<8.0 mmol/L為控制目標(biāo)，以任意時間血糖≤3.9 mmol/L作為低血糖標(biāo)準(zhǔn)，共治療12周。治療期間堅持飲食控制和運動鍛煉(150 min/周)?；颊呷虢M前抽取空腹靜脈血檢測HbA1c、肝腎功能、血脂及病毒性肝炎標(biāo)志物、自身免疫性肝炎等指標(biāo)。兩組患者分別于入組前及治療12周停藥3 d后行75 g口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)，于0、30、60、120、180 min行血糖、胰島素水平檢測。

1.4胰島素抵抗評估采用穩(wěn)態(tài)模式評估法(HOMA)評估基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素抵抗，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FBG×空腹胰島素(FINS)/22.5。采用OGTT后30 min內(nèi)血糖曲線下面積(AUCG0～30)和胰島素曲線下面積(AUCI0～30)的乘積評估肝臟胰島素抵抗指數(shù)(HRI)[8]。采用Matsuda指數(shù)(MSI)評估糖負(fù)荷后胰島素敏感性，MSI=10 000/FBG×FINS×MG×MI1/2[9]，其中MG、MI分別為OGTT后0、30、60、120 min平均血糖、胰島素水平，MSI越小表明機(jī)體胰島素敏感性越低。

1.5胰島β細(xì)胞功能評估采用HOMA評估胰島β細(xì)胞功能(HOMA-βF)，HOMA-βF=20×FINS/(FBG-3.5)。采用OGTT后30 min內(nèi)胰島素增值(ΔI30)與血漿葡萄糖濃度增值(ΔG30)比值作為早相胰島素分泌指數(shù)[10]；采用OGTT后30～120 min胰島素曲線下面積(AUCI30～120)和葡萄糖曲線下面積(AUCG30～120)比值作為晚相胰島素分泌指數(shù)[11]。

2結(jié)果

2.1藥物的日劑量使用情況患者均完成本研究，未有中途退出及失訪者。治療組中，應(yīng)用格列美脲2mg者8例(26.7%)，3mg者10例(33.3%)，4mg者6例(20.0%)，6mg者6例(20.0%)；對照組中，應(yīng)用格列吡嗪5mg者5例(17.9%)，7.5mg者7例(25.0%)，10mg者10例(35.7%)，15mg者6例(21.4%)。

2.2兩組臨床指標(biāo)比較治療前,兩組FBG、2hPG、HbA1c、FINS、HOMA-IR、lnHRI、lnMSI、lnHOMA-βF、早相胰島素分泌指數(shù)及晚相胰島素分泌指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療12周后,兩組FBG、2hPG、HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組FINS、lnMSI、lnHOMA-βF、早相胰島素分泌指數(shù)高于對照組，HOMA-IR、lnHRI、晚相胰島素分泌指數(shù)低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組各指標(biāo)與治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.3不良反應(yīng)治療期間，治療組3例發(fā)生低血糖，對照組9例發(fā)生低血糖，兩組低血糖發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.33，P=0.037)。兩組均無嚴(yán)重低血糖、明顯惡心等胃腸道反應(yīng)。

3討論

磺脲類降糖藥和二甲雙胍均能有效改善2型糖尿病患者血糖水平[12-13]。本研究選取新診斷的2型糖尿病伴NAFLD患者為研究對象，結(jié)果顯示格列美脲或格列吡嗪控釋片聯(lián)合二甲雙胍治療均能改善2型糖尿病伴NAFLD患者的血糖水平。

2型糖尿病伴NAFLD患者存在更嚴(yán)重的胰島素抵抗，主要表現(xiàn)為肝臟胰島素抵抗[14]。格列美脲為第3代磺脲類降糖藥，具有改善胰島素抵抗的作用[15]。二甲雙胍作為2型糖尿病的一線用藥，其改善胰島素敏感性已獲得大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍能更有效改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗[16]。Abdul-Ghani等[8]采用OGTT后30min內(nèi)血糖曲線下面積和胰島素曲線下面積的乘積評估肝臟胰島素抵抗性，與擴(kuò)展高胰島素正葡萄糖鉗夾技術(shù)評估的肝臟胰島素抵抗性指數(shù)有較好的相關(guān)性。本研究采用HOMA-IR評估基礎(chǔ)狀態(tài)胰島素抵抗性，采用MSI評估糖負(fù)荷后胰島素敏感性。結(jié)果顯示，格列美脲或格列吡嗪控釋片聯(lián)合二甲雙胍治療均能改善2型糖尿病伴NAFLD患者的胰島素抵抗，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療能更有效改善胰島素抵抗。

2型糖尿病伴NAFLD患者胰島β細(xì)胞功能受損更明顯，主要表現(xiàn)為早相胰島素分泌消失[7]，恢復(fù)早相胰島素分泌是治療的關(guān)鍵。GREAT研究[17]的亞組分析表明，格列美脲單藥起始治療能有效控制新診斷2型糖尿病患者的血糖，且有益于改善胰島β細(xì)胞功能。該研究采用HOMA-βF評估胰島β細(xì)胞功能，不能反映早相胰島素分泌功能。因此，本研究采用OGTT后30min胰島素增值與血漿葡萄糖濃度增值的比值作為早相胰島素分泌指數(shù)，格列美脲或格列吡嗪控釋片聯(lián)合二甲雙胍治療均能改善2型糖尿病伴NAFLD患者的早相胰島素分泌，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療能更有效改善早相胰島素分泌。本研究采用OGTT后30～120min胰島素曲線下面積和葡萄糖曲線下面積的比值作為晚相胰島素分泌指數(shù)。格列美脲或格列吡嗪控釋片聯(lián)合二甲雙胍治療均損害2型糖尿病伴NAFLD患者的晚相胰島素分泌，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療損害晚相胰島素分泌更明顯。本研究兩組患者治療后血糖水平好轉(zhuǎn)，胰島素抵抗改善，早相胰素分泌功能恢復(fù)，并未觀察到口服藥失效或劑量明顯加大的現(xiàn)象。前期研究顯示，2型糖尿病伴NAFLD患者存在更嚴(yán)重的胰島素抵抗，NAFLD患者主要表現(xiàn)為早相胰島素分泌受損，不存在晚相胰島素分泌受損；伴NAFLD的2型糖尿病患者晚相胰島素分泌指數(shù)更高[14]。雖然治療組治療后FINS水平較治療前明顯升高，但筆者研究過程中發(fā)現(xiàn)糖負(fù)荷后最大胰島素分泌峰值較治療前降低。因此，筆者認(rèn)為格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療并沒有損害晚相胰島素分泌，而是由胰島素抵抗改善后，機(jī)體胰島素量需求減少，導(dǎo)致胰島素分泌減少所致。另外，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療低血糖事件的發(fā)生風(fēng)險降低，與王茜等[18]研究結(jié)果一致。

本研究也存在一定的局限性，首先本研究采用超聲診斷脂肪肝，超聲對輕度肝臟脂肪病變的分辨率低，并依賴于操作者經(jīng)驗與技術(shù)水平，而肝臟CT或MRI對脂肪肝的診斷有較高的靈敏度和特異度，今后將采用肝臟CT或MRI評估脂肪肝，延長觀察治療時間，評估治療后肝臟脂肪病變變化。其次本研究采用簡易指數(shù)評估2型糖尿病伴NAFLD患者胰島β細(xì)胞功能，得出晚相胰島素分泌指數(shù)與臨床實際不符，今后將采用高葡萄糖正胰島素鉗夾方法精確評估胰島β細(xì)胞功能。

±s)

注：FBG=空腹血糖，2 h PG=餐后2 h血糖，HbA1c=糖化血紅蛋白，F(xiàn)INS=空腹胰島素，HOMA-IR=胰島素抵抗指數(shù)，HRI=肝臟胰島素抵抗指數(shù)，MSI=Matsuda指數(shù)，HOMA-βF=胰島β細(xì)胞功能；與同組治療前比較，aP<0.05

綜上所述，格列美脲或格列吡嗪控釋片聯(lián)合二甲雙胍治療均能改善2型糖尿病伴NAFLD患者的胰島素抵抗和早相胰島素分泌，格列美脲聯(lián)合二甲雙胍治療能更有效改善胰島素抵抗和早相胰島素分泌，有利于平穩(wěn)控制血糖。

作者貢獻(xiàn)：張四青進(jìn)行試驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負(fù)責(zé)；習(xí)燕華、鐘樹妹進(jìn)行試驗實施、評估、資料收集；郭經(jīng)琴進(jìn)行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

【關(guān)鍵詞】糖尿病,2型；脂肪肝；格列美脲；胰島素抗藥性；β細(xì)胞,胰腺

張四青，習(xí)燕華，鐘樹妹，等.格列美脲聯(lián)合二甲雙胍對新診斷2型糖尿病伴非酒精性脂肪肝病患者胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(5)：525-528.[www.chinagp.net]

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Effect of Glimepiride Combined With Metformin on Insulin Resistance and Islet Beta Cell Function in Patients With Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Companied With NAFLDZHANGSi-qing,XIYan-hua,ZHONGShu-mei,etal.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism，GanzhouPeople′sHospital，Ganzhou341000,China

【Abstract】ObjectiveTo explore the effect of glimepiride combined with metformin on insulin resistance and islet beta cell function in patients with newly diagnosed type 2 diabetes (T2DM) companied with NAFLD.MethodsWe enrolled 58 patients who were newly diagnosed with T2DM combined with NAFLD in Ganzhou People′s Hospital from January 2012 to December 2013.Using random number table method,the patients were randomly divided into control group (n=28) and treatment group(n=30).The two groups were both administrated with metformin by 1 500 mg/d;the control group was also orally administrated with glipizide controlled release tablets by 5 mg/d,and the treatment group was also orally given glimepiride 2 mg/d;the drug dosage was adjusted according to blood glucose.Before intervention and after 12 weeks intervention,75 g OGTT was administrated after drug with drawal for 3 days,and blood glucose and insulin level were measured at 0,30,60,120 and 180 min after OGTT.ResultsBefore treatment,the two groups were not significantly different in FBG，2 h PG，HbA1c，F(xiàn)INS，HOMA-IR，lnHRI，lnMSI，HOMA-βF，early-phase insulin secretion index and late-phase insulin secretion index (P>0.05).After 12 weeks of intervention,the two groups were not significantly different in FBG，2 h PG，HbA1c(P>0.05)；the treatment group was higher in FINS，lnMSI，lnHOMA-βF，early-phase insulin secretion index，and lower in HOMA-IR,lnHRI,late-phase insulin secretion index(P<0.05).After treatment,the indexes of the two groups were significantly different from those before treatment(P<0.05).During treatment,hypoglycemia occurred in 3 patients in the treatment group and 9 patients in the control group,with significant difference in the incidence of hypoglycemia between the two groups(χ2=4.33，P=0.037).ConclusionGlimepiride or glipizide controlled-release tablets combined with metformin both can effectively improve insulin resistance and early phase insulin secretion in patients with newly diagnosed T2DM combined with NAFLD.Glimepiride combined with metformin is more effective in improving insulin resistance and early phase insulin secretion,and is more helpful for blood glucose control.

【Key words】Diabetes mellitus,type 2；Fatty liver； Glimepiride； Insulin resistance； Beta cells,pancreas

(收稿日期：2015-07-21；修回日期：2015-12-16)

【中圖分類號】R 587.1

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.05.007

通信作者：張四青，341000江西省贛州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科；E-mail：zhangsiqing@qq.com