徐 飛，董競(jìng)成

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·專(zhuān)題研究·

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的臨床研究進(jìn)展

徐 飛，董競(jìng)成

【摘要】哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)是兩種不同的疾病，兩者具有不同的特征，但有時(shí)難以將兩者區(qū)分，尤其當(dāng)哮喘患者病情加重出現(xiàn)類(lèi)似COPD癥狀，而具有吸煙史的COPD患者表現(xiàn)出哮喘特征時(shí)，現(xiàn)將同時(shí)具備哮喘和COPD臨床特征的疾病狀態(tài)定為哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(ACOS)。本文從流行病學(xué)、病因、病理生理學(xué)特征、急性加重情況、生活質(zhì)量和醫(yī)療費(fèi)用、診斷標(biāo)準(zhǔn)以及治療等方面，對(duì)ACOS近年的臨床研究進(jìn)展做一總結(jié)。

1ACOS簡(jiǎn)介

2014年GOLD和GINA將表現(xiàn)有慢性氣道疾病癥狀同時(shí)具備哮喘和COPD臨床特征的這一類(lèi)疾病正式確立為ACOS[9-10]，如具有吸煙史的哮喘患者，出現(xiàn)以中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎性反應(yīng)、肺功能下降以及對(duì)ICS藥物不敏感等類(lèi)似COPD的特點(diǎn)[13]；COPD患者出現(xiàn)痰液嗜酸粒細(xì)胞增多、使用支氣管擴(kuò)張劑后氣流可逆等類(lèi)似哮喘的特性[14]。與哮喘相比，ACOS患者氣道嗜酸粒細(xì)胞降低，血清總IgE升高[15]。而在氣道重塑和氣道炎癥方面，ACOS更類(lèi)似于COPD[13]。目前普遍認(rèn)為，ACOS患者是在患有哮喘的基礎(chǔ)上誘發(fā)COPD，或者不完全可逆的氣道阻塞伴隨出現(xiàn)逐漸增加的可逆性阻塞癥狀或者體征，從而形成ACOS[16]。典型的ACOS具有類(lèi)似COPD的炎癥特征，同時(shí)伴有中性粒細(xì)胞增加及氣道重塑的特征。

2流行病學(xué)

ACOS發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高，70歲左右是高發(fā)年齡，因?yàn)橐环矫骐S著年齡增長(zhǎng)，肺功能本身減退；另一方面鍛煉缺乏、肺通氣過(guò)度以及老年性肺氣腫均會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致肺功能下降。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約29%的COPD患者伴有哮喘史[17]，而13%～20%的COPD患者被診斷為ACOS[18]，其中老年人居多，70歲以上者約占50%[16，19]。Lee等[15]研究發(fā)現(xiàn)男性患病率高于女性(37.1%比18.2%)；而De Marco等[20]研究卻發(fā)現(xiàn)女性患病率較高〔OR=1.63，95%CI(1.15，2.31)〕，并且與文化水平呈負(fù)相關(guān)。Kiljander等[21]通過(guò)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，在190例未被診斷為COPD但至少有10年吸煙史且第1秒用力呼氣末容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<70%的哮喘患者中，27.4%患有ACOS，同時(shí)發(fā)現(xiàn)年齡≥60歲且吸煙史≥20年的人群ACOS發(fā)病率更高〔OR=6.08，95%CI(2.11，17.49)〕。此外，De Marco等[20]還指出ACOS不只發(fā)生在老年人身上，每個(gè)年齡階段都有一定比例的患病者，而老年人是高發(fā)人群。目前，雖然關(guān)于ACOS的發(fā)生率文獻(xiàn)報(bào)道差異較大，但是仍可看出ACOS的普遍性。

3病因

ACOS的病因非常多，而最根本原因是肺功能加速下降和兒童時(shí)期肺發(fā)育不全。導(dǎo)致肺功能下降和肺發(fā)育不全的危險(xiǎn)因素又包括年齡、吸煙、接觸職業(yè)粉塵及有毒物質(zhì)、氣道高反應(yīng)(BHR)、下呼吸道感染、哮喘或COPD急性發(fā)作、肥胖、先天肺發(fā)育不全以及胎兒時(shí)期母親吸煙等[13，22]，這些危險(xiǎn)因素先后或共同協(xié)同作用。流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，吸煙是誘發(fā)ACOS的重要因素之一[15，20]，其可誘發(fā)氣道炎癥和氣道重塑。研究表明，具有吸煙史的哮喘患者，氣道嗜酸粒細(xì)胞增多，激素抵抗，肺功能?chē)?yán)重下降，持續(xù)氣道炎癥致氣道重塑及頑固性氣道阻塞，從而誘發(fā)ACOS[15]。荷蘭假說(shuō)認(rèn)為BHR是哮喘和COPD的危險(xiǎn)因素。此外，一項(xiàng)隊(duì)列研究顯示，嬰兒時(shí)期肺功能低下是成年時(shí)期病發(fā)氣道阻塞的危險(xiǎn)因素，類(lèi)似于成年時(shí)期吸煙、BHR、呼吸道感染等加速肺功能下降，這也提示胎兒時(shí)期即可發(fā)生氣道阻塞性疾病[23]。

在遺傳基因?qū)W方面，哮喘和COPD受基因因素的調(diào)控，ACOS也不例外。Gibson等[13]在非拉丁美洲人和非裔美國(guó)人人群中發(fā)現(xiàn)，相比于COPD患者，ACOS患者在基因水平上由單個(gè)核苷酸變異所引起的DNA序列多態(tài)性(Single Nucleotide Polymorph Sims，SNPs)變異度雖未超過(guò)閾值，但對(duì)ACOS的發(fā)生產(chǎn)生了不可忽視的作用。其中非拉丁美洲人人群中變異度最大的兩個(gè)基因分別為8號(hào)染色體上的CSMD1基因(rs11779254，P=1.576×10-6)、12號(hào)染色體上的SOX5基因(rs59569785，P=1.616×10-6)。對(duì)于非裔美國(guó)人，最顯著的SNP為7號(hào)染色體上的PKD1LI基因。而通過(guò)Meta分析，還發(fā)現(xiàn)在這兩類(lèi)人群中，還有一個(gè)值得注意的SNPs——位于或接近14號(hào)染色體上的GPR65基因(rs6574978，P=1.186×10-7)。其中，肺氣腫的發(fā)生與CSMD1基因密切相關(guān)，COPD的發(fā)生和肺的生長(zhǎng)發(fā)育受SOX5基因調(diào)控的影響，ACOS與GPR65基因上的多個(gè)核苷酸相關(guān)，總體來(lái)說(shuō)ACOS與這3個(gè)基因關(guān)系最為密切[23]。

4病理生理特征

4.1肺功能一項(xiàng)縱向研究通過(guò)對(duì)哮喘患者進(jìn)行為期21～33年的隨訪發(fā)現(xiàn)，16%的哮喘患者發(fā)展為不完全可逆性氣流阻塞[24]。大量試驗(yàn)已證實(shí)，大部分ACOS患者FEV1下降，肺總量(TLC)、功能殘氣量(FRC)和殘氣量增加，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性或支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽(yáng)性，類(lèi)似于COPD和哮喘但又不同于兩者。Lee等[15]對(duì)159例哮喘患者和97例ACOS患者進(jìn)行至少3個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)，與哮喘組相比，ACOS組FEV1下降〔(58.0±1.2)%比(69.4±1.2)%，P<0.01〕，F(xiàn)RC〔(125.2±4.0)%比(101.9±2.3)%，P<0.01〕、殘氣量〔(125.6±6.0)%比(99.0±3.9)%，P<0.01〕以及TLC〔(111.1±2.2)%比(101.6±1.6)%，P<0.01〕顯著升高；而CO彌散量卻無(wú)差異。Lee等[25]對(duì)560例哮喘患者、700例COPD患者、7 634例正常人以及210例ACOS患者的肺功能進(jìn)行比較，結(jié)果顯示ACOS患者肺功能?chē)?yán)重下降，與哮喘者和COPD者相比較，ACOS患者FEV1/FVC、FEV1%預(yù)計(jì)值、FVC預(yù)計(jì)值均顯著下降。與之矛盾的是，Hardin等[16]在對(duì)796例COPD患者和119例ACOS患者研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，COPD和ACOS人群肺功能無(wú)顯著差異，即FEV1〔(1.45±0.63)%比(1.40±0.62)%，P=0.16〕、FEV1%預(yù)計(jì)值〔(49.4±18.4)%比(49.2±17.5)%，P=0.85〕、FEV1/FVC〔(0.49±0.13)%比(0.51±0.13)%，P=0.62〕，但結(jié)果有待于商榷?？偠灾珹COS肺功能相對(duì)較差。

4.3全身炎癥反應(yīng)有關(guān)學(xué)者曾提出COPD存在低度全身炎癥反應(yīng)，而哮喘罕有出現(xiàn)，但在ACOS中尚不清楚。ACOS可出現(xiàn)類(lèi)似COPD的全身炎癥反應(yīng)，白介素6(IL-6)、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、表面活性蛋白水平上升，血漿可溶性糖基化終產(chǎn)物受體水平下降。Fu等[29]發(fā)現(xiàn)老年ACOS患者血清CRP、IL-6水平升高，并且FEV1%預(yù)計(jì)值與IL-6水平呈負(fù)相關(guān)，心血管疾病等并發(fā)癥發(fā)生率與IL-6水平呈正相關(guān)；但Fu等[1]研究卻指出，哮喘、COPD和ACOS組，血清CRP、IL-6、血清淀粉樣蛋白A、外周血嗜酸粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞無(wú)明顯差異。另一方面，Kitaguchi等[28]發(fā)現(xiàn)ACOS組和單純COPD組的IgE和α1-抗胰蛋白酶無(wú)明顯差異；而Lee等[15]卻發(fā)現(xiàn)ACOS組中血漿IgE水平相對(duì)于單純哮喘組明顯提高〔(332.1±74.0)比(199.8±33.4)，P=0.03〕。此外Miravitlles等[22]還發(fā)現(xiàn)ACOS組血漿NO水平降低，但是難以解釋該現(xiàn)象；與之矛盾的是，Zeki等[4]發(fā)現(xiàn)典型的ACOS老年患者血漿NO水平上升?？偠灾M管目前關(guān)于ACOS全身炎癥反應(yīng)的文獻(xiàn)報(bào)道不盡相同，但可以肯定ACOS可發(fā)生類(lèi)似COPD的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)。

4.4氣道重塑對(duì)于絕大多數(shù)氣道疾病來(lái)說(shuō)，氣道管壁增厚以致氣道狹窄是導(dǎo)致氣道阻塞的重要因素[30]。對(duì)于哮喘，新生血管生成、血管滲漏、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、黏液分泌增多、細(xì)胞因子過(guò)度表達(dá)以及G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)因子2抗體減少、上皮下細(xì)胞纖維化以及平滑肌增厚等均可誘導(dǎo)氣道重塑[31-32]；而對(duì)于COPD，雖也伴有氣道壁增厚，但與哮喘相比程度較輕，并且其主要累及小氣道[33]，血管舒張、上皮細(xì)胞、網(wǎng)狀基底膜、氣道平滑肌細(xì)胞增生以及內(nèi)皮功能紊亂、黏液腺分泌增多均可誘導(dǎo)COPD氣道重塑[34-35]。此外，氣道壁血管增生，氣道上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和肺成纖維細(xì)胞增生以及氣道纖維化可同時(shí)誘導(dǎo)哮喘和COPD共同發(fā)生氣道重塑[34，36]。氣道重塑可遍及整個(gè)呼吸道，但小氣道重塑是導(dǎo)致長(zhǎng)期哮喘和COPD肺功能下降的主要原因，所以長(zhǎng)期哮喘患者可出現(xiàn)類(lèi)似COPD不完全可逆性氣流阻塞的現(xiàn)象[37]。雖然兩者氣道重塑的結(jié)構(gòu)相似，但具體結(jié)構(gòu)變異程度存在差異，比如小氣道平滑肌紊亂程度、支氣管擴(kuò)張程度及氣體陷閉程度等。與哮喘和COPD患者相比，ACOS患者氣道重塑程度加重，基底膜厚度增大，通過(guò)高分辨率CT(HRCT)可見(jiàn)支氣管壁厚度增加[38]。

4.5氣道高反應(yīng)(AHR)AHR是指因氣道炎癥而引起支氣管平滑肌過(guò)度收縮，氣道狹窄和氣道阻力增加，從而引發(fā)咳嗽、胸悶、呼吸困難和喘息等癥狀的一種過(guò)度反應(yīng)狀態(tài)。幾乎所有的哮喘患者和至少2/3的COPD，尤其中重度的COPD患者，均可觀察到該種情況，但兩者機(jī)制并不完全相同，這與兩者對(duì)磷酸組胺的敏感性不同和小氣道口徑的大小相關(guān)。AHR患病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增長(zhǎng)，而吸煙會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致AHR加重。10%～20%的人群患有AHR，并且大多數(shù)是隱匿的。無(wú)癥狀的AHR是誘發(fā)哮喘和COPD的一個(gè)重要風(fēng)險(xiǎn)因素。對(duì)于已患有哮喘或COPD的人群，哮喘或COPD癥狀加重和死亡率增加以及肺功能FEV1下降與AHR病變加重呈顯著相關(guān)性[39]。ACOS一般同時(shí)伴有高AHR和不完全可逆性氣道阻塞，AHR是誘發(fā)和加重ACOS的重要危險(xiǎn)因素之一。

5急性加重情況

與哮喘或者COPD相比，ACOS患者病情進(jìn)展更快，臨床癥狀更加嚴(yán)重，每年發(fā)作次數(shù)更多，呼吸衰竭等并發(fā)癥增加，且預(yù)后差。Hardin等[40]通過(guò)對(duì)796例單純COPD與119例ACOS患者研究發(fā)現(xiàn)，ACOS組急性發(fā)作頻次以及加重程度都高于單純COPD組，ACOS每年急性加重次數(shù)是單純COPD的2.0～2.5倍。Lebowitz[23]在進(jìn)行另一項(xiàng)研究——觀察ACOS臨床特征及基因風(fēng)險(xiǎn)因素時(shí)，同樣得出ACOS每年急性發(fā)作次數(shù)大于單純COPD。同樣，Menezes等[41]在觀察COPD、哮喘以及ACOS患者時(shí)，發(fā)現(xiàn)ACOS急性加重頻次、加重程度均明顯升高。在5年的隨訪中，Chung等[42]發(fā)現(xiàn)，ACOS組肺炎、急性呼吸衰竭的并發(fā)率及急性加重發(fā)生率均大于COPD組。Nielsen等[43]對(duì)11篇相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后，同樣得出，ACOS患者喘息和呼吸困難較劇，呼吸道相關(guān)癥狀及并發(fā)癥如糖尿病等多且重，急性發(fā)作頻率高。以上數(shù)據(jù)均表明，ACOS疾病進(jìn)展速度、惡化程度均明顯高于哮喘或COPD。

誘發(fā)ACOS急性加重的原因包括兩個(gè)方面，一是氣道平滑肌功能紊亂，二是小氣道炎性浸潤(rùn)，而這兩者的誘導(dǎo)因素分別為：(1)①支氣管狹窄；②AHR；③支氣管平滑肌增生；④炎性遞質(zhì)釋放；(2)①炎性細(xì)胞滲透；②氣道黏膜水腫；③炎性遞質(zhì)釋放；④上皮損傷和黏液分泌過(guò)多；⑤氣道基底膜增厚。同時(shí)(1)(2)兩者又相互影響，相互作用，致使ACOS癥狀加重。

6生活質(zhì)量和醫(yī)療費(fèi)用

ACOS患者癥狀更為嚴(yán)重，肺功能也嚴(yán)重下降，需使用更多的治療藥物[23，41]，因此生活質(zhì)量明顯下降[16，41]。有數(shù)據(jù)顯示：與單純COPD相比，ACOS整體健康狀況(general health status，GHS)顯著降低〔RR=1.47，95%CI(1.18，1.85)〕[41]?？赏ㄟ^(guò)量化指標(biāo)，如歐洲五維健康量表(EQ-5D)、圣·喬治呼吸問(wèn)卷(SGRQ)和倫敦胸科日常生活活動(dòng)能力量表(London Chest Activities of Daily Living scale，LCADL)，評(píng)定ACOS患者的生活質(zhì)量(Health-related quality of life，HRQoL)。通過(guò)對(duì)318例單純COPD和67例ACOS患者研究發(fā)現(xiàn)，ACOS組SGRQ評(píng)分明顯高于單純COPD組〔95%CI(4.88，17.36)〕，而兩組EQ-5D評(píng)分無(wú)明顯差異，LCADL評(píng)分下降〔95%CI(1.06，5.94)〕，因此就生活質(zhì)量而言，ACOS患者SGRQ評(píng)分明顯高于單一COPD[44]。健康評(píng)估(self-rated health，SRH)是指通過(guò)回答特定的問(wèn)題來(lái)評(píng)估患者健康狀況，一項(xiàng)回顧性研究顯示：與哮喘和COPD相比，ACOS患者SRH評(píng)分最低，健康狀況最差[25]。同時(shí)，ACOS患者并發(fā)癥、反復(fù)發(fā)作次數(shù)、病情進(jìn)展速度以及惡化程度都相對(duì)較高，外加以上量化指標(biāo)，可以發(fā)現(xiàn)，ACOS患者生活質(zhì)量最為糟糕。這就導(dǎo)致ACOS患者的醫(yī)療服務(wù)利用率大大高于單純COPD或哮喘患者，住院頻次增加，生存期縮短，醫(yī)療花費(fèi)大幅度提高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，ACOS醫(yī)療費(fèi)用相當(dāng)于單純COPD或哮喘的5倍[45]。

7診斷標(biāo)準(zhǔn)

ACOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)一直未明確。2012年在制定西班牙COPD指南時(shí)，一組專(zhuān)家對(duì)屬于COPD一個(gè)表型的ACOS提出診斷標(biāo)準(zhǔn)[46]，達(dá)成共識(shí)形成西班牙指南，其包括：(1)3條主要標(biāo)準(zhǔn)：①支氣管舒張?jiān)囼?yàn)：FEV1較用支氣管舒張藥之前增加15%或以上，且其絕對(duì)值增加400 ml或者以上；②痰中可見(jiàn)較多嗜酸粒細(xì)胞；③哮喘病史；(2)3條次要標(biāo)準(zhǔn)：①特異性IgE明顯增高；②特異性反應(yīng)史；③FEV1較用支氣管舒張藥之前增加12%或以上，且其絕對(duì)值增加200 ml或者以上。只要符合2條主要標(biāo)準(zhǔn)或者1條主要標(biāo)準(zhǔn)和2條次要標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為ACOS。該診斷標(biāo)準(zhǔn)清晰、明確，但據(jù)報(bào)道，此標(biāo)準(zhǔn)診斷率低于預(yù)計(jì)值[47]。此外，Louie等[48]在研究ACOS時(shí)，采用以下標(biāo)準(zhǔn)：(1)主要標(biāo)準(zhǔn)：①同一個(gè)患者被診斷為哮喘和COPD；②有變態(tài)反應(yīng)的證據(jù)或病史——如干草熱或IgE升高；③年齡>40歲；④吸煙史>10年；⑤支氣管擴(kuò)張劑使用后FEV1<80%且FEV1/FVC<70%；(2)次要標(biāo)準(zhǔn)：使用支氣管擴(kuò)張劑后FEV1增加12%或15%，絕對(duì)值增加≥200 ml。Rhee[49]將ACOS分為4型，A型：以過(guò)敏性哮喘為主；B型：以嚴(yán)重的非嗜酸性哮喘為主；C型：兼有哮喘和COPD的特征，并且年輕時(shí)即患哮喘；D型：相對(duì)純粹的COPD而無(wú)哮喘史，并給出建議性ACOS診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)支氣管舒張?jiān)囼?yàn)和支氣管激發(fā)試驗(yàn)至少有一項(xiàng)陽(yáng)性；(2)40歲之前已有哮喘史，肺部嗜酸粒細(xì)胞炎癥〔痰液嗜酸粒細(xì)胞升高或呼出氣一氧化氮含量(FENO)升高〕，既往有變態(tài)反應(yīng)史，至少有2項(xiàng)；(3)支氣管擴(kuò)張劑使用后FEV1/FVC<70%；(4)至少10年吸煙史。2014年GINA[9]對(duì)于ACOS的診斷一共分為5大步：(1)首先確認(rèn)患者是否患有慢性氣道疾??；(2)成人哮喘、COPD和ACOS的臨床癥狀診斷應(yīng)首先清楚患者的年齡、既往史、吸煙史以及社會(huì)職業(yè)環(huán)境等；(3)肺功能測(cè)定，一方面用于確診慢性氣流受限，另一方面用于辨別哮喘、COPD和ACOS；(4)開(kāi)始最初的治療：如果難以鑒別哮喘和COPD，或者難以確診為COPD，或者介于哮喘和ACOS之間，那么可先按照哮喘的治療策略，并進(jìn)一步檢查以確診；(5)必要時(shí)進(jìn)行專(zhuān)業(yè)性檢查。其只是明確指出ACOS是一種持續(xù)性氣流受限同時(shí)伴有哮喘和COPD特征的疾病，也只列出哮喘和COPD的特征，并沒(méi)有具體指出具有哪些指標(biāo)方可確診為ACOS，其標(biāo)準(zhǔn)雖為直觀但缺乏精確性?？傊?，不同的地區(qū)、機(jī)構(gòu)組織有不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)。迄今為止，國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，這也是ACOS研究結(jié)果差異性較大的原因之一。

8治療

ICS可作為早期治療ACOS的藥物，可提高FEV1，抑制炎性滲出，減少嗜酸粒細(xì)胞，降低氣道管壁厚度[8，28]，劑量需根據(jù)具體病情而定[45]。同時(shí)，考慮到COPD自身的特征，建議ICS聯(lián)合長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑；對(duì)于急性加重期采用三聯(lián)療法——ICS、長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑和毒蕈堿拮抗劑，有很好的臨床效果[50]。但是有文獻(xiàn)報(bào)道停用ICS會(huì)引起病情再次加重[51]，因此在治療時(shí)需加注意。但與之矛盾的是，Lim等[52]通過(guò)對(duì)125例ACOS患者研究發(fā)現(xiàn)：使用ICS和未使用ICS兩組在FEV1、降低急性發(fā)作次數(shù)以及生存期方面均無(wú)差異，得出ICS治療ACOS療效不明顯。其實(shí)，ACOS是哮喘與COPD重疊的病征，治療時(shí)可采用對(duì)癥治療，肺過(guò)度充氣或者氣道阻塞優(yōu)先選擇支氣管擴(kuò)張劑，支氣管痙攣時(shí)選用支氣管擴(kuò)張劑聯(lián)合ICS，同時(shí)可配合一些干預(yù)治療，如戒煙、氧療、肺康復(fù)以及注射疫苗等，其他一些輔助藥物，如白三烯受體拮抗劑、茶堿類(lèi)以及奧馬珠單抗均有待于臨床驗(yàn)證[5]。此外，Antoniu[53]研究表明5-脂氧合酶激活蛋白通過(guò)釋放促炎因子促進(jìn)哮喘和COPD發(fā)作，并且一部分?jǐn)?shù)據(jù)證實(shí)5-脂氧合酶激活劑拮抗劑治療哮喘和COPD有效，但是缺乏大樣本多中心試驗(yàn)，因此ICS和5-脂氧合酶激活劑抑制劑均有待于臨床驗(yàn)證。此外，某些中醫(yī)藥對(duì)于治療ACOS具有一定療效，例如補(bǔ)腎益氣藥可降低血清IL-4、IL-8，升高干擾素γ(INF-γ)，抑制氣道炎癥，可明顯改善ACOS癥狀，考慮可能與改善Th1/Th2失衡等機(jī)制有關(guān)[54]。

9總結(jié)

哮喘和COPD患者有時(shí)不僅表現(xiàn)出相似的臨床癥狀，比如呼吸困難、喘息、胸悶等；而且會(huì)出現(xiàn)相同的病理生理特征，如炎性細(xì)胞、細(xì)胞因子、氣道重塑等，對(duì)此出現(xiàn)了兩種假說(shuō)：“荷蘭假說(shuō)”——COPD和哮喘是同一種病的不同表現(xiàn)形式[55]和“英國(guó)假說(shuō)”——COPD和哮喘是具有相同表現(xiàn)的兩種不同疾病[6]。不管哪一種假說(shuō)，都基于COPD和哮喘具有相似的發(fā)病機(jī)制。無(wú)論荷蘭假說(shuō)能否成立，現(xiàn)已明確ACOS是一種獨(dú)立于哮喘和COPD的疾病。在流行病學(xué)、病因?qū)W、病理生理學(xué)、診斷學(xué)以及治療學(xué)等方面，ACOS都不同于哮喘和COPD[56]；并且與單純哮喘或者COPD相比，ACOS患者臨床癥狀多且重，并發(fā)癥多，可逆性氣流阻塞、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎及全身炎癥重，對(duì)吸入性ICS反應(yīng)性高，急性發(fā)作頻次相對(duì)較多，生活質(zhì)量和活動(dòng)能力大幅度下降，醫(yī)療費(fèi)用顯著上升，病死率明顯提高。此外，據(jù)研究，炎癥可誘發(fā)大小氣道結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，是誘發(fā)ACOS的重要因素，故抗感染也是ACOS的重要治療方法之一。對(duì)于治療COPD療效不顯著的ICS在治療ACOS時(shí)卻有明顯效果[57]，因此有時(shí)可依據(jù)ICS是否有效來(lái)鑒別ACOS和COPD。2014年GINA和GOLD指南對(duì)于ACOS的定義也只是一種描述性定義，未對(duì)其本身臨床特征、病理和生理等特點(diǎn)做出說(shuō)明，對(duì)于ACOS的認(rèn)識(shí)也只是專(zhuān)家共識(shí)而非循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，對(duì)其基礎(chǔ)研究以及臨床認(rèn)識(shí)還存在很多不足之處，如ACOS發(fā)病機(jī)制、病因?qū)W、基因遺傳學(xué)、具體診療標(biāo)準(zhǔn)和方案以及哮喘或者COPD與ACOS之間的轉(zhuǎn)變等。此外，經(jīng)過(guò)1年的時(shí)間，2015年GOLD對(duì)于ACOS并未做任何修正和更新[58]。ACOS最初的篩選可以通過(guò)臨床病史和肺功能檢查來(lái)實(shí)現(xiàn)，COPD患者既往曾診斷為哮喘是ACOS的可靠標(biāo)準(zhǔn)[47]，但有些患者之前未被確診為哮喘或忘記曾患過(guò)哮喘[59]，因此從眾多的COPD患者中鑒別出ACOS也較困難；并且COPD早期容易被漏診，可能潛藏10多年，待有臨床癥狀才被發(fā)現(xiàn)[60]，另一方面，此前哮喘和COPD的臨床試驗(yàn)中，幾乎可盡可能排除ACOS患者。這些情況均增加了ACOS診斷的難度，并且也缺乏相應(yīng)的CT檢查，此時(shí)生物標(biāo)記物是至關(guān)重要的[48]。

總之，ACOS的確不同于哮喘和COPD，ACOS具有其本身的特點(diǎn)，如發(fā)病年齡多在40歲以上，持續(xù)性勞力性呼吸困難，氣流受限并非完全可逆等。雖然ACOS是哮喘和COPD的重疊綜合征，但從臨床上來(lái)看，兩者有一定的發(fā)展順序，據(jù)報(bào)道，一般為40歲之前就確診為哮喘，之后隨著年齡的增長(zhǎng)，吸煙、感染等病因誘發(fā)COPD，或者COPD患者出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞炎癥和對(duì)激素敏感的現(xiàn)象，這就表現(xiàn)出ACOS癥狀與體征[16，47]，同時(shí)研究也表明，哮喘是COPD的一個(gè)危險(xiǎn)因素[17]，患哮喘的兒童，成年后患COPD和ACOS的概率相對(duì)較高[20，60]。與之相反的是，在臨床上，有些COPD患者之前未患有哮喘，隨著病情加重，而最后演變成ACOS，對(duì)此Barrecheguren等[61]研究也證實(shí)了這一點(diǎn)，但其中機(jī)制尚不清楚，還有待于大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究以及多中心、長(zhǎng)時(shí)間、大樣本的臨床調(diào)查研究和隨訪進(jìn)一步證實(shí)。

本文鏈接：

本文以“慢性阻塞性肺疾病或chronic obstructive pul-monary disease或COPD”和“哮喘或asthma”或“重疊綜合征或overlap syndrome”為主題詞，檢索PubMed、Web of Science、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、CBM數(shù)據(jù)庫(kù)獲取文獻(xiàn)。

作者貢獻(xiàn)：徐飛負(fù)責(zé)檢索文獻(xiàn)和撰寫(xiě)論文，董競(jìng)成負(fù)責(zé)審校。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：賈萌萌)

【關(guān)鍵詞】哮喘；肺疾病，慢性阻塞性；ACOS；綜述

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Clinical Research Progress of Asthma-COPD Overlap SyndromeXUFei，DONGJing-cheng.DepartmentofIntegrativeMedicine，HuashanHospitalAffiliatedtoFudanUniversity，Shanghai200040，China

【Abstract】Asthma and chronic obstructive pulmonary disease(COPD)are two different diseases with different characteristics，but sometimes it is difficult to distinguish them，especially when asthma patients show COPD-like symptoms and COPD patients with history of smoking show asthma characteristics.It is now stated as asthma and chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome(ACOS).This article aims to sum up the progress of the recent clinical studies of ACOS from the aspects of epidemiology，etiology，pathology and physiology characteristics，acute aggravation，quality of life and health care costs，diagnostic criteria and treatment.

【Key words】Asthma；Pulmonary disease，chronic obstructive；ACOS；Review

(收稿日期：2015-08-17；修回日期：2015-11-14)

【中圖分類(lèi)號(hào)】R 562.25R 563.9

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.05.002

通信作者：董競(jìng)成，200040上海市，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所；E-mail：jcdong2004@126.com

基金項(xiàng)目：上海市高峰學(xué)科(中西醫(yī)結(jié)合)建設(shè)項(xiàng)目；國(guó)家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81573758；81173390)；上海市惲氏中西醫(yī)匯通項(xiàng)目
作者單位：200040上海市，復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，復(fù)旦大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合研究所

【編者按】目前，慢性阻塞性肺疾病(COPD)對(duì)我國(guó)患者、醫(yī)務(wù)人員和社會(huì)造成的巨大負(fù)擔(dān)已遠(yuǎn)大于發(fā)達(dá)國(guó)家，而且秋冬季節(jié)霧霾天氣增多，更是呼吸道疾病的高發(fā)時(shí)期，因此有效的應(yīng)對(duì)和管理是一項(xiàng)具有挑戰(zhàn)性的工作。根據(jù)GOLD指南，呼吸功能檢查是檢測(cè)氣流受限的金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于早期檢出肺、氣道病變，評(píng)估疾病的嚴(yán)重程度與預(yù)后有重要的指導(dǎo)意義。本期“專(zhuān)題研究”針對(duì)COPD發(fā)病機(jī)制最新研究進(jìn)展、肺功能評(píng)估指標(biāo)、社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心治療COPD心得等主要內(nèi)容進(jìn)行介紹，旨在加強(qiáng)COPD管理，減輕COPD負(fù)擔(dān)。