余　波，張　能，黃　翔綜述，付　逆，羅　旭審校（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003）

高危非肌層浸潤性膀胱癌的膀胱灌注治療

余波，張能，黃翔綜述，付逆，羅旭△審校（遵義醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，貴州遵義563003）

膀胱腫瘤；腫瘤侵潤；膀胱灌注；卡介苗；絲裂霉素

膀胱腫瘤是泌尿系統(tǒng)中最常見的惡性腫瘤之一［1］。世界范圍內(nèi)每年新發(fā)的膀胱移行細(xì)胞癌患者已超過336 000例，其中非肌層浸潤性膀胱癌（non-muscle-invasivebladdercancer，NMIBC）占75%，這其中又有約20%～25%的膀胱腫瘤侵犯到黏膜下層（T1期）［2］。NMIBC根據(jù)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后不同可分為低危（單發(fā)的TaG1，且腫瘤直徑小于3 cm）、中危（多發(fā)或復(fù)發(fā)的G1腫瘤）及高危NMIBC（多發(fā)或高復(fù)發(fā)、T1G3、Tis）［3］。統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，其中高危組NMIBC因其分化差，惡性程度高，具有很高的復(fù)發(fā)和進(jìn)展特性，其3年復(fù)發(fā)率高達(dá)80%，進(jìn)展率高達(dá)40%～60%［4］。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為高風(fēng)險(xiǎn)淺表性膀胱癌考慮早期行根治性膀胱切除術(shù)，但黃懿等［5］進(jìn)行的一項(xiàng)回顧性研究的meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)高危淺表性膀胱癌行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBT）聯(lián)合卡介苗（BCG）灌注治療與早期行根治性全膀胱切除手術(shù)比較，5年腫瘤復(fù)發(fā)率、進(jìn)展率和生存率均未見明顯差異。近年，國內(nèi)外指南對高危淺表性膀胱癌推薦術(shù)后BCG灌注治療，大量研究已證實(shí)，BCG膀胱內(nèi)灌注對預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)，治療原位癌，防止腫瘤進(jìn)展有顯著療效。但治療過程中有近30%的患者會(huì)遭遇BCG灌注治療的失敗。對于BCG膀胱內(nèi)灌注治療失敗，卻又希望保留膀胱的病例則可考慮再次BCG灌注治療或化療藥物膀胱灌注治療。目前膀胱內(nèi)灌注治療的化療藥物發(fā)展迅速，現(xiàn)將其綜述如下。

1　BCG膀胱灌注治療

BCG治療膀胱癌已經(jīng)有30多年的歷史［6］。傳統(tǒng)的觀點(diǎn)認(rèn)為BCG作為一種免疫調(diào)節(jié)劑，是通過一系列復(fù)雜的免疫反應(yīng)完成的［7-9］。目前也有觀點(diǎn)認(rèn)為在BCG膀胱內(nèi)灌注治療過程中包括膀胱腫瘤細(xì)胞在內(nèi)的尿路上皮細(xì)胞本身也會(huì)在整個(gè)治療過程中發(fā)揮重要的作用。雖然其作用機(jī)制卻至今尚未完全研究透徹，但是BCG膀胱內(nèi)灌注治療仍然是作為高危淺表性膀胱腫瘤膀胱內(nèi)灌注治療的一線用藥，并發(fā)揮著良好的治療效果［10-11］。在一些大規(guī)模患者隨訪調(diào)查中發(fā)現(xiàn)TURBT術(shù)后BCG灌注治療較單獨(dú)行TURBT可降低約50%復(fù)發(fā)的概率，雖然其中仍有將近50%的患者會(huì)在5年內(nèi)再次復(fù)發(fā)［12］。在治療過程中相當(dāng)一部分患者因?yàn)楦鞣N原因不能耐受BCG治療或出現(xiàn)BCG治療后早期復(fù)發(fā)或進(jìn)展，通常稱之為BCG治療失敗。2005年國際共識(shí)小組對BCG治療T1期膀胱癌失敗的判斷提供了一個(gè)參考標(biāo)準(zhǔn)：（1）BCG治療無法耐受，BCG進(jìn)行膀胱內(nèi)灌注后會(huì)出現(xiàn)不良反應(yīng)：局部不良反應(yīng)最常見，如膀胱刺激癥狀、關(guān)節(jié)疼痛等；全身不良反應(yīng)如乏力、發(fā)熱等不適，甚至有部分患者對BCG產(chǎn)生過敏性反應(yīng)。（2）BCG治療復(fù)發(fā)，患者在6個(gè)月后開始出現(xiàn)新腫瘤（12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)為早期復(fù)發(fā)，12～24個(gè)月出現(xiàn)為中期復(fù)發(fā)，24個(gè)月以后出現(xiàn)為晚期復(fù)發(fā)）。（3）BCG治療抵抗，患者在BCG治療期間疾病持續(xù)存在或者腫瘤在3個(gè)月內(nèi)即出現(xiàn)復(fù)發(fā)。（4）BCG治療無效，患者在BCG治療期間疾病持續(xù)惡化，腫瘤復(fù)發(fā)、分期、分級升高等［13］。歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)（EAU）在2013年NMIBC治療指南中提出了除BCG不良反應(yīng)以外的3條診斷BCG治療失敗的標(biāo)準(zhǔn)：（1）隨訪過程中發(fā)現(xiàn)腫瘤進(jìn)展出現(xiàn)肌層浸潤；（2）在3個(gè)月及第6個(gè)月的隨訪中都出現(xiàn)了高級別非浸潤性膀胱腫瘤；（3）盡管開始反應(yīng)良好的病例發(fā)現(xiàn)高級別、多數(shù)量以及原位癌的出現(xiàn)［14］。2013年EAU指南強(qiáng)烈推薦BCG治療失敗的患者早期行全膀胱切除術(shù)［4］，但目前無有力證據(jù)證明早期全膀胱切除對生存時(shí)間有延長。全膀胱切除術(shù)雖然可以提供較為準(zhǔn)確的臨床診斷，可以切除病灶及周圍淋巴結(jié)，可以簡化術(shù)后的隨訪工作，但是手術(shù)治療可能會(huì)帶來的圍術(shù)期的死亡率、生活質(zhì)量下降及醫(yī)療行為中的過度治療等問題［15］。對于那些不愿意手術(shù)治療或失去手術(shù)條件的患者，后續(xù)的藥物灌注治療或許是降低其復(fù)發(fā)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的最有效方式。過去30年，免疫治療已經(jīng)取得一定的進(jìn)展，近10年來出現(xiàn)的膀胱灌注化療藥物也展現(xiàn)了不錯(cuò)的應(yīng)用前景。

2　傳統(tǒng)的膀胱灌注化療藥物

2.1絲裂霉素C（MMC）MMC是目前研究最透徹、使用最廣泛的膀胱灌注藥物。其作用機(jī)制是：烷基化的藥物破壞DNA的形成，起到抑制細(xì)胞復(fù)制的作用［16］。因?yàn)槠淠褪苄约捌淇鼓[瘤作用的穩(wěn)定性，MMC被認(rèn)為是膀胱灌注治療的重要藥物并被廣泛應(yīng)用于淺表性膀胱癌行 TURBT術(shù)后的膀胱灌注化療中，常作為低、中危NMIBC的一線膀胱灌注化療藥物。2007年的美國泌尿外科學(xué)會(huì)（AUA）指南推薦使用單獨(dú)的環(huán)磷酰胺作為膀胱癌術(shù)后即刻灌注的藥物，以減少NMIBC術(shù)后復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。與此同時(shí)，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道其對高危NIMBC也有不錯(cuò)的療效，Malmstr?m等［17］在261例膀胱腫瘤患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)中，通過比較研究BCG灌注治療及MMC灌注治療對NIMBC術(shù)后患者復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，MMC灌注治療對于BCG灌注治療失敗的患者可帶來一定的積極作用。另一組試驗(yàn)通過對短期BCG灌注治療、短期MMC灌注治療，以及MMC維持治療三組膀胱腫瘤術(shù)后的患者無瘤生存率進(jìn)行比較。發(fā)現(xiàn)MMC的維持灌注治療明顯減少了其復(fù)發(fā)和進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)長期的MMC維持治療，并未明顯增加患者的不良反應(yīng)發(fā)生率［16］。除了單獨(dú)的MMC持續(xù)膀胱灌注，MMC與其他化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用也是治療高危淺表性膀胱癌的可行選擇，Lightfoot等［18］在一組包含47例高危淺表性多中心膀胱灌注治療的研究中發(fā)現(xiàn)，MMC聯(lián)合吉西他濱行序貫灌注治療的長期隨訪者1、2年的完全緩解率分別為68%、48%。中位復(fù)發(fā)時(shí)間為9個(gè)月。其中14例患者（30%）在為期26個(gè)月的中位隨訪時(shí)間里未出現(xiàn)復(fù)發(fā)（6～80個(gè)月）。期間只有10例患者最后選擇行根治性手術(shù)治療。上述研究結(jié)果說明MMC聯(lián)合吉西他濱的序貫膀胱灌注治療可增強(qiáng)抗腫瘤效果，且未出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥。

2.2蒽環(huán)類藥物蒽環(huán)類藥物以表柔比星和吡柔比星常用于淺表性膀胱癌的灌注治療。表柔比星膀胱灌注的有效性好，毒性反應(yīng)輕微，全身吸收少，常用于膀胱腫瘤的術(shù)后即刻灌注治療，但長期維持治療并不推薦，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道提示表柔比星對低危及中危險(xiǎn)的淺表性膀胱腫瘤效果較好，但對高危的淺表性膀胱腫瘤效果尚不確切。戊柔比星（valrubicin）是多柔比星的一個(gè)半合成同系物，屬于水溶性蒽環(huán)類抗生素。其作用機(jī)制是在分子水平上阻止細(xì)胞核內(nèi)的核苷與核酸結(jié)合形成核糖核苷酸，進(jìn)而抑制細(xì)胞的復(fù)制與增殖。戊柔比星為膀胱灌注治療的二線藥物，較少用于低危及中度危險(xiǎn)的淺表性膀胱腫瘤。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道均顯示其用于高危淺表性膀胱腫瘤有不錯(cuò)的效果。2000年，Steinberg等［19］在關(guān)于戊柔比星對原位癌在內(nèi)的BCG灌注治療耐受患者的有效性和安全性的一項(xiàng)多中心非隨機(jī)試驗(yàn)的調(diào)查研究中發(fā)現(xiàn)，戊柔比星用于BCG灌注治療復(fù)發(fā)的膀胱原位癌患者有效且耐受性較好。該研究包括90個(gè)兩種以上膀胱灌注治療失敗的患者，試驗(yàn)中對每一位患者行800 mg戊柔比星持續(xù)灌注治療，結(jié)果在最初的隨訪治療中約21%的患者得到了完全緩解。Dinney等［20］報(bào)道的一組對高危膀胱腫瘤行戊柔比星膀胱灌注的80例患者的長期隨訪治療中提示：18%的患者可以得到完全緩解，且受試者在隨訪過程中發(fā)現(xiàn)其1年和2年的無瘤生存率分別是10%和4%。許多臨床實(shí)驗(yàn)表明，戊柔比星對降低高危膀胱腫瘤的復(fù)發(fā)和進(jìn)展是有效果的，其優(yōu)點(diǎn)在于，盡管較大劑量的膀胱內(nèi)灌注，戊柔比星仍然不會(huì)帶來全身性的毒副作用。其局部的尿路刺激癥狀，也能被大多數(shù)患者所耐受［21］。

3　新型膀胱灌注化療藥物

3.1吉西他濱吉西他濱（gemcitabine，GEM）是抗腫瘤代謝的新型化療藥物，化學(xué)結(jié)構(gòu)為核苷類似物，抗腫瘤效應(yīng)是通過干擾腫瘤細(xì)胞 DNA的合成來實(shí)現(xiàn)的。Shelley等對吉西他濱膀胱灌注化療效果的薈萃分析顯示吉西他濱可能比絲裂霉素C抗癌效果更好，不良反應(yīng)更輕；對中危的NMIBC患者吉西他濱和卡介苗灌注治療的效果相當(dāng)，對高危的NMIBC患者效果差于卡介苗灌注治療。但相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)吉西他濱對卡介苗耐藥的患者有效果。Mohanty等［22］對35例BCG治療失敗的患者進(jìn)行研究，在TURBT術(shù)后2周開始行吉西他濱2 000 mg膀胱內(nèi)灌注，每周1次，連續(xù)6周。中位隨訪時(shí)間18個(gè)月，21例（60.0%）患者無復(fù)發(fā)，11例（31.4%）患者出現(xiàn)表淺腫瘤復(fù)發(fā)，3例（8.75%）患者出現(xiàn)肌層浸潤（腫瘤進(jìn)展）。平均腫瘤復(fù)發(fā)時(shí)間和進(jìn)展時(shí)間分別為12個(gè)月和16個(gè)月。在灌注治療過程中患者耐受性良好，無嚴(yán)重毒副反應(yīng)。上述研究結(jié)果說明吉西他濱是BCG治療失敗的NMIBC可選擇的保守治療方式，雖然其遠(yuǎn)期療效及腫瘤進(jìn)展率的控制效果目前尚缺乏高質(zhì)量的臨床證據(jù)，但研究顯示對于復(fù)發(fā)或難治性膀胱癌患者，吉西他濱膀胱灌注能有效控制腫瘤術(shù)后短期復(fù)發(fā)，是一種新的具有廣闊臨床應(yīng)用前景的膀胱灌注治療藥物。目前，吉西他濱被當(dāng)作BCG治療失敗的膀胱腫瘤灌注治療的二線藥物，而且相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道顯示吉西他濱與MMC、表柔比星等的聯(lián)合序貫膀胱灌注可降低高危非肌層膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，帶來更好的預(yù)后［23-24］。吉西他濱可作為泌尿外科臨床醫(yī)生對NMIBC患者TURBT術(shù)后，特別是BCG灌注治療失敗患者的膀胱灌注化療藥物選擇之一。

3.2多西他賽多西他賽（Docetaxcel）是紫杉醇類化療藥物的一種，在臨床上被廣泛應(yīng)用于各種腫瘤的治療，其作用機(jī)制是促進(jìn)腫瘤細(xì)胞微管聚合，抑制微管解聚從而影響細(xì)胞內(nèi)紡錘體的正常功能，使細(xì)胞有絲分裂受阻，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡［25］。首次使用多西他賽的報(bào)道在2006年［26］，該項(xiàng)試驗(yàn)納入研究的18例患者均為BCG膀胱灌注治療失敗患者，其中部分患者甚至為BCG再次灌注治療失敗，所有行再次TURBT患者均接受連續(xù)6周的誘導(dǎo)灌注，每周灌注1次。其中56%的患者在最初12周內(nèi)得到了完全緩解，雖然其中44%的患者出現(xiàn)了輕度的局部毒性反應(yīng)，但所有患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)及全身毒性物質(zhì)吸收。而后續(xù)對起初完全緩解的10例患者進(jìn)行長達(dá)9個(gè)月甚至更長時(shí)間的多西他賽維持膀胱灌注治療的隨訪（中位隨訪13個(gè)月）中發(fā)現(xiàn)，其中6個(gè)患者仍沒有出現(xiàn)復(fù)發(fā)的情況。Barlow等［27］將54 例BCG治療失敗的NMIBC患者納入接受多西他賽灌注治療的研究中，所有患者均接受連續(xù)6周，每周灌注1次的誘導(dǎo)灌注。對誘導(dǎo)灌注完全緩解的患者繼續(xù)行每月一次共12個(gè)月的維持灌注。中位隨訪37個(gè)月，其中32例（59%）的患者對誘導(dǎo)灌注完全應(yīng)答。完全應(yīng)答的患者中的18例繼續(xù)行多西他賽維持膀胱灌注治療，最后發(fā)現(xiàn)行多西他賽維持灌注組和未行維持灌注組中位復(fù)發(fā)時(shí)間分別為37.5個(gè)月和19.0個(gè)月，1年和3年無復(fù)發(fā)率分別為40%和25%，而5年腫瘤相關(guān)生存率分別為85%和71%。上述研究證實(shí)多西他賽的誘導(dǎo)和維持灌注對BCG治療失敗的NMIBC有肯定的療效。但紫杉醇類是脂溶性藥物，使用時(shí)多需要其他溶質(zhì)溶解，臨床應(yīng)用受到一定的限制，目前新研制的清蛋白結(jié)合型紫杉醇（Nab-紫杉醇）則不需要其他溶劑介導(dǎo)，而且清蛋白的參與也提高了紫杉醇抗腫瘤的效應(yīng)。Nab-紫杉醇的相比于其他類型的紫杉醇類藥物其主要特點(diǎn)是更高溶解性和更低的毒性反應(yīng)。目前研究顯示其對復(fù)發(fā)性NMIBC的有效率在10%～30%［28］。McKiernan等［29］對BCG治療失敗的28例膀胱癌患者納入研究，研究對象均接受Nab-紫杉醇（500 mg/100 mL生理鹽水）每周1次，連續(xù)6周的膀胱內(nèi)誘導(dǎo)灌注治療，并依靠膀胱鏡、病理活檢、細(xì)胞學(xué)、影像學(xué)等輔助檢查進(jìn)行評估，對于灌注敏感的患者繼續(xù)依照原劑量行連續(xù)6個(gè)月，每月1次的膀胱內(nèi)維持灌注治療。其中對誘導(dǎo)灌注治療有效的患者為10例，有效率達(dá)到35.7%。中位隨訪時(shí)間為21個(gè)月，其中67.8%的患者未出現(xiàn)膀胱內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象。Nab-紫杉醇全身化療耐受性較好，主要不良反應(yīng)是疼痛和乏力，并發(fā)癥較輕微，多能自行緩解。目前研究顯示Nab-紫杉醇是BCG難治性膀胱癌有應(yīng)用前景的新型二線化療藥物，其遠(yuǎn)期療效仍需要進(jìn)一步多中心、大樣本、隨機(jī)對照試驗(yàn)來證實(shí)。

4　小　結(jié)

對于高危NMIBC患者術(shù)后首選的灌注治療藥物仍然是BCG膀胱灌注治療，治療過程中若出現(xiàn)BCG治療失敗，則需早期行根治性膀胱切除術(shù)。而對于那些失去手術(shù)機(jī)會(huì)或不愿意接受手術(shù)治療的BCG膀胱灌注治療失敗的高危淺表性患者，再次膀胱灌注治療或早期更換合適的膀胱灌注化療藥物將會(huì)為其帶來益處。目前還沒有確切的研究表明對BCG治療失敗的高危淺表性膀胱癌患者應(yīng)用何種膀胱灌注藥物效果更好，不同藥物的組合序貫灌注也可發(fā)揮不同的治療效果，并減輕灌注治療的不良反應(yīng)，因此對高危淺表性膀胱癌膀胱灌注治療藥物及灌注方案的進(jìn)一步研究，可能幫助我們找到更合適的膀胱灌注藥物及更合適的藥物灌注方案并為BCG治療失敗的高危膀胱癌患者帶來益處。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.03.022

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1009-5519（2016）03-0383-04

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（2015-09-28）