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        miRNA 與心肌缺血再灌注的研究進展*

        2016-02-27 06:09:41鄭重洲綜述燦審校廣東醫(yī)學院廣東湛江52400廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科廣東湛江52400
        現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生 2016年3期
        關(guān)鍵詞:小鼠研究

        鄭重洲綜述,陳 燦審校(.廣東醫(yī)學院,廣東湛江52400;2.廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,廣東湛江52400)

        ·論著·

        miRNA 與心肌缺血再灌注的研究進展*

        鄭重洲1綜述,陳燦△審校(1.廣東醫(yī)學院,廣東湛江524001;2.廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科,廣東湛江524001)

        微RNAs;再灌注損傷;心肌缺血;心肌梗死;細胞凋亡;自噬

        心肌缺血再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)是指在心肌梗死(myocardial infarction,MI)后的一個臨界時間內(nèi)冠脈血流恢復再通,血流再灌注與心臟組織損傷密切相關(guān)。目前,冠狀動脈介入(PCI)術(shù)或者藥物溶栓已成為MI的常規(guī)治療手段,并能夠較好的改善患者的預后。然而,仍有部分患者的治療效果不佳,其機制可能是由于缺血心肌再灌注后導致心肌細胞結(jié)構(gòu)、功能及微環(huán)境的變化從而導致心律失常、心肌頓抑、心肌冬眠等并最終導致心力衰竭甚至突發(fā)心搏驟停[1]。研究表明miRNA廣泛參與調(diào)控機體的正常生理和病理過程,如細胞凋亡、細胞分化、腫瘤發(fā)生、心臟發(fā)育和血管生成等。目前,研究證實miRNA能夠作用于相關(guān)靶分子,抑制心肌的I/R損傷。現(xiàn)就近年來與心肌I/R損傷相關(guān)的miRNA進行綜述,以探討其相關(guān)調(diào)控機制及臨床應用前景。

        1 miRNA概述

        miRNA是近年來研究較為熱門的內(nèi)源性小單鏈非編碼RNA,成熟的miRNA大約由22個核苷酸組成;miRNA通過與靶mRNA的3′非翻譯區(qū)(3′UTRs)特異性結(jié)合,促進靶mRNA的降解或者翻譯抑制,負性調(diào)控基因的表達,從而發(fā)揮其生物學功能。miRNA對靶基因的調(diào)控并非“一對一”,現(xiàn)研究證實一個miRNA能夠調(diào)控多個不同的mRNA,而一個mRNA亦可同時被多個miRNA調(diào)節(jié)[2]。因此,miRNA在基因調(diào)節(jié)中發(fā)揮主要作用,能夠在機體不同的水平調(diào)節(jié)生物進程。

        研究發(fā)現(xiàn),miRNA在組織中呈特異性分布,如miR-208,僅在心肌中表達,且不受其他損傷的干擾[3]。此外,miRNA在機體病理生理進程中表現(xiàn)為特異性表達,參與心血管疾病以及腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。如miR-126過表達能抑制結(jié)直腸癌細胞的增殖,并促使癌細胞對化療藥物的敏感性增加[4]。近年來,多個miRNA已被證實與心肌I/R損傷相關(guān),并且miRNA在心肌I/R損傷中呈動態(tài)變化。因此,分析與心肌I/R損傷相關(guān)的miRNA及其表達和功能將更具有臨床指導意義。

        2 miRNA在心肌I/R損傷中的變化及作用機制

        2.1miRNA與心肌細胞凋亡細胞凋亡(apoptosis)是心肌I/R損傷后心臟功能失調(diào)的重要原因。心肌I/R損傷引起的細胞凋亡與活性氧的(resctive oxygen species,ROS)產(chǎn)生、細胞內(nèi)Ca2+超載等密切有關(guān)[5]。近年來研究表明心肌細胞的凋亡主要由線粒體途徑介導,通過改變該途徑的關(guān)鍵信號及靶點,最終導致心肌細胞凋亡。

        心肌I/R損傷后,心肌細胞內(nèi)會出現(xiàn)Ca2+超載現(xiàn)象,導致Ncx1蛋白激活并下調(diào)鈣調(diào)效應器(如BIM、CypD、CaMKIIδ)的表達,從而導致細胞最終的凋亡。Aurora等[6]研究發(fā)現(xiàn),在心肌I/R損傷的小鼠模型中,miR-214的表達上調(diào),并通過抑制Ca2+超載信號通路的效應分子,減少心肌I/R損傷引起的細胞凋亡和壞死。研究證實,電針預處理參與維持心肌細胞內(nèi)Ca2+平衡[7]。Liu等[8]發(fā)現(xiàn)電針預處理能夠促進miR-214在心肌I/R損傷中的表達,進而增強電針預處理對心肌I/R損傷的保護作用。而在Lv等[9]研究中,miR-214在H2O2誘導的心肌細胞凋亡中表達明顯上調(diào),并通過抑制人第10號染色體缺失的磷酸酶和張力蛋白同源的基因(PTEN),活化PI3K/Akt信號通路,最終抑制活性氧誘導的心肌細胞凋亡。

        Shen等[10]發(fā)現(xiàn)miR-30b參與AngⅡ誘導的心肌肥大、心肌重構(gòu)、血管生成和心肌細胞的凋亡。在AngⅡ誘導的心肌細胞的凋亡中,NF-κB可正反饋調(diào)控miR-30b的表達,而miR-30b則通過調(diào)節(jié)Bcl-2的表達在心肌細胞凋亡中發(fā)揮重要作用[11]。此外,在心肌I/R損傷的情況下,miR-30b能夠通過抑制親環(huán)素D介導的心肌細胞凋亡,從而減少心肌細胞梗死的范圍[12]。研究證實Ras-PI3K-Akt通路在細胞增殖、骨架重構(gòu)、新陳代謝和凋亡中均起到重要作用[13]。最新研究顯示,過表達miR-30b能抑制H9C2細胞缺氧復氧損傷(H/R)誘導的細胞凋亡,這主要是通過上調(diào)Ras-PI3K-Akt信號通路實現(xiàn)[14]。

        早前研究報道,清道夫受體A(SR-A)缺陷能夠減輕心肌I/R損傷,而miR-125b在SR-A缺陷的小鼠中的表達水平明顯高于野生型小鼠,在巨噬細胞中過表達miR-125b后H/R誘導的細胞損傷可得到顯著緩解[15]。最近研究發(fā)現(xiàn),miR-125b可抑制P53介導的促凋亡信號通路以及TRAF-6介導的NF-κB激活,從而降低I/R后梗死區(qū)的面積并防止心功能紊亂,最終減輕I/R損傷導致的心肌損害[16]。

        miR-21已被證實為心肌I/R損傷的重要抗凋亡因子。miR-21能夠抑制PTEN、PDCD4的表達,減少心肌細胞凋亡,改善心肌重構(gòu),從而改善心功能紊亂[17-18]。Wang等[19]通過小鼠心肌I/R損傷模型發(fā)現(xiàn),與野生型小鼠相比,miR-494轉(zhuǎn)基因小鼠的心臟功能恢復較較好,梗死區(qū)面積較小,具體機制研究顯示miR-494能夠同時抑制抗凋亡因子(ROCK1、PTEN、CaMKIIδ)和促凋亡因子(FGFR2、LIF),進而激活Akt并最終上調(diào)線粒體抗凋亡蛋白Bcl-2和Bcl-xL,從而發(fā)揮抗心肌細胞凋亡的作用。另外,miR-1作為心肌I/R損傷的損傷性因子,可通過調(diào)節(jié)HSP60、HSP70、Bcl-2促進心肌細胞的凋亡[20-21]。最近,Li等[22]報道m(xù)iR-7a/b能夠負性調(diào)節(jié)PARP的表達,進而抑制心肌I/R損傷導致的細胞凋亡。Yang等[23]則發(fā)現(xiàn)miR-22作用于cAMP反應蛋白結(jié)合元件(CREB),發(fā)揮抗心肌細胞凋亡的作用。

        研究證實心肌I/R損傷所致的心肌細胞凋亡或死亡,將會導致左室重構(gòu)和電生理重構(gòu),最終導致心力衰竭甚至心搏驟停[2]。因此,闡明miRNA參與調(diào)控心肌細胞凋亡的作用機制具有重要意義,miRNA在未來或有可能成為治療心肌I/R損傷的重要靶點。

        2.2miRNA與再灌注性心律失常再灌注性心律失常是導致心肌死亡的重要原因,心肌I/R損傷可通過改變基因的表達,進而引起心臟電傳導系統(tǒng)的功能障礙。研究證實miRNA參與了心律失常的調(diào)節(jié)。Yang等[24]研究發(fā)現(xiàn),miR-1的過表達能減慢心肌細胞的電傳導和細胞膜去極化,其主要通過抑制KCNJ2和Connexin43的表達實現(xiàn)。此外,Callis等[25]研究表明miR-208a與心律失常密切相關(guān),miR-208a可作用于GATA4介導的Connexin40,從而導致房室傳導阻滯。因此,miR-1、miR-208a可能會成為抗心律失常治療的靶點。

        2.3miRNA與自噬自噬(autophagy)是細胞胞質(zhì)蛋白或細胞器的自我分解代謝過程,以實現(xiàn)細胞本身代謝需要和細胞器的更新。研究顯示,心肌缺血和早期再灌注期間,低水平的細胞自噬能夠防止細胞過度凋亡,與心肌I/R損傷后心功能恢復密切相關(guān),說明一定程度的細胞自噬有助于心肌I/R損傷后心功能恢復[26]。Wu等[27]研究發(fā)現(xiàn),在心肌I/R損傷情況下,miR-101可調(diào)節(jié)心肌細胞的自噬。miR-101通過作用于自噬相關(guān)基因RAB5A 和Beclin1,調(diào)控心肌細胞自噬水平,從而負性調(diào)節(jié)細胞的凋亡,提示miR-101可通過誘導心肌細胞自噬來減輕心肌I/R損傷導致的細胞凋亡。盡管如此,miRNA參與自噬調(diào)節(jié)來保護心肌I/R損傷機制仍有待進一步探究。

        3miRNA的臨床應用前景

        目前仍不能確定藥物是否能夠調(diào)節(jié)疾病發(fā)生過程中miRNA的表達。Munoz-Pacheco等[28]發(fā)現(xiàn),新型合成的降脂藥物依折麥布,可通過下調(diào)單核細胞表達miR-155、miR-222、miR-424和miR-503進而抑制其向巨噬細胞分化。因此,以現(xiàn)有的傳統(tǒng)藥物和miRNA為基礎(chǔ)的相結(jié)合的治療方案,也許能更進一步改善治療效果。

        miRNA不僅參與了心肌I/R損傷的病理生理過程,而且作為心肌I/R損傷的標志物在臨床診斷和治療中具有重要意義。目前研究發(fā)現(xiàn)在心肌I/R損傷患者的外周循環(huán)血及尿液中可檢測到miRNA的變化,此外,在心肌梗死大鼠模型亦可檢測到外周血中的miRNA水平的改變。因此,這些miRNA如miR-1,miR-21、miR-208等可作為急性心肌梗死的血清生物標記物快捷、特異的反應患者的心肌損傷。此外,由于一個miRNA可能具有多個靶基因,使得其能夠作用于多個靶信號分子,提示與傳統(tǒng)的利用單個信號分子治療方案相比具有顯著的治療優(yōu)勢。然而,miRNA之間也能夠互相干擾,妨礙了其作為治療靶分子的有效性。因此,miRNA應用于調(diào)控基因表達以防治疾病發(fā)生發(fā)展的安全性仍需進一步評估。

        綜上所述,miRNA在心肌I/R過程中起著重要調(diào)控作用,不同的miRNA發(fā)揮的功能也不盡相同。隨著miRNA研究的不斷深入,miRNA抑制劑(或miRNA模擬物等調(diào)控miRNA表達的新技術(shù)出現(xiàn),將為miRNA與心肌I/R損傷的研究提供新途徑,從而為miRNA應用于疾病診斷和治療帶來希望。

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        10.3969/j.issn.1009-5519.2016.03.019

        A

        1009-5519(2016)03-0375-03

        國家自然科學基金資助項目(81270262)?!?/p>

        ,E-mail:chencan-21@163.com。

        (2015-10-23)

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