喻紫晨

作者單位：430300 湖北省武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院

骨肉瘤肺轉移手術后的生存預測因素分析

喻紫晨

作者單位：430300 湖北省武漢市黃陂區(qū)人民醫(yī)院

【摘要】目的 評估骨肉瘤患者肺部轉移(PM)完全切除(CR)后的預后因素。方法回顧性分析62例轉移性骨肉瘤患者接受治療和隨訪的資料。單因素和多因素分析轉移性骨肉瘤的人口統(tǒng)計學和疾病相關的特性對總體生存(OS)的影響。結果總共有25例PM患者行完全切除，并納入分析。5年OS和無病生存率分別為30%和21%。單變量分析較差的OS相關的因素包括軟骨細胞亞型，后化療原發(fā)腫瘤壞死<90%，新輔助或輔助化療期間檢測到轉移，病理識別腫瘤細胞達到任何切除結節(jié)的內臟胸膜表面。在多變量分析中，軟骨細胞亞型是唯一的獨立的不良預后因素(HR=4.6，95%CI：1.0~21.3，P=0.044)。結論腫瘤生物學相關的因素，原發(fā)腫瘤壞死不徹底，化療期間癌細胞轉移，軟骨細胞亞型和內臟胸膜受累都是手術預后差的相關因素。

【關鍵詞】肺轉移瘤；骨肉瘤；總生存率；預后

(ThePracticalJournalofCancer,2016,31:073～075)

肺轉移瘤(pulmonary metastases，PM)完全手術切除是目前治療轉移性骨肉瘤的標準療法。支持這一手術干預益處的證據是基于追溯數(shù)據報告5年總生存(OS)率為20%～40%，這種手術方法具有治愈的可能性[1]。在缺乏隨機化數(shù)據的情況下，回顧性研究已主要集中在預后因素的分析，試圖確定選擇治療標準的最佳因素。

1　資料與方法

1.1　一般資料

回顧性分析2001年1月至2014年8月收治的62例轉移性骨肉瘤患者接受治療和隨訪資料。無論是初次就診或復發(fā)，總共有62例患者出現(xiàn)肺轉移。肺轉移患者中28例行PM，其中3例患者手術后被排除(2例胸壁轉移殘留不能切除，1例膝蓋截肢治療原發(fā)腫瘤)。25例患者納入分析(5例初診轉移，20例復發(fā)轉移)，男性18例，女性7例。排除標準：PM術后殘留病灶患者(即患者沒有達到完全手術切除)。

1.2　觀察指標

肺轉移年齡，性別，組織學亞型骨肉瘤，肺轉移的模式，肺轉移時間(初診，在新輔助或輔助化療，或者化療后)，轉移結節(jié)特征，治療細節(jié)，包括任何圍手術期化療，復發(fā)位置，反復PM數(shù)據和無復發(fā)間隔(RFI)。RFI定義為從原發(fā)腫瘤的切除，直到確診肺轉移的間隔。初步診斷原發(fā)性轉移性患者的RFI為0。PM之前，多藥化療，包括順鉑和阿霉素或含異環(huán)磷酰胺的治療方案，手術后繼續(xù)輔助治療。

1.3　統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行分析。Kaplan-Meier評估生存情況，對數(shù)秩檢驗人口和疾病-相關因素對OS的影響；單因素分析發(fā)現(xiàn)的統(tǒng)計學顯著變量，繼續(xù)采用多因素Cox回歸模型進一步分析。P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1　肺切除手術

原發(fā)腫瘤的部位依次為股骨14例，脛骨7例，4例肱骨。原發(fā)腫瘤的病理壞死患者23例，其中6例壞死≥90%，17例壞死<90%。復發(fā)轉移患者的中位數(shù)RF為17.6個月(4.5～63個月)。5例初診轉移，原發(fā)灶和肺轉移手術完全切除后，采用新輔助設置繼續(xù)輔助化療。20例復發(fā)轉移，局部復發(fā)4例，PM之前被完全切除。20例復發(fā)轉移中15例行圍手術期化療。總共有14例患者出現(xiàn)單側肺轉移性疾病，11例行切除雙側肺轉移結節(jié)。10例患者手術切除孤立轉移結節(jié)，6例患者行手術切除結節(jié)2～5個，7例在第1次PM期間切除>5個結節(jié)(范圍，6～21結節(jié))。一共有8例患者需要反復PM切除(范圍，2～3次)。除1例需要肺葉切除術，所有的其他患者行楔形切除肺結節(jié)。5例初診轉移患者中，結節(jié)中至少1個切緣呈陽性。此外，5例檢測到腫瘤細胞到達臟胸膜表面。

2.2　復發(fā)及生存結果

8例患者無殘留疾病，17例在平均間隔8.7個月(3～35個月)后復發(fā)。第1次復發(fā)局限于肺部11例，其中8例已重復PM，如上所述。剩余6例患者復發(fā)位置除了肺部，至少有1個肺外位點復發(fā)；骨轉移4例。肺外轉移無肺復發(fā)0例。

中位隨訪25個月(2～61個月)。15例患者死于這種疾病，無患者死于其他原因。整體5年無病生存率(RFS)為21%，5年OS為28%(中位生存時間25個月)。單變量分析OS影響因素，見表1。軟骨細胞亞型患者的5年OS低于其他組織學亞型患者，分別為12.5%和35.3%(P=0.014)。原發(fā)腫瘤的病理壞死的程度對OS也產生了顯著影響，腫瘤壞死<90%和≥90%患者的5年OS分別為11.8%和62.5%(P=0.011)。雖然RFI沒有影響OS，我們觀察到，轉移時間與生存率之間存在顯著關聯(lián)。新輔助或輔助化療期間發(fā)生轉移的患者，其預后比初診轉移患者差。初診轉移患者5年OS為31.8%，而新輔助或輔助化療期間轉移患者的1年OS為0(P<0.0001)。陽性切緣患者和陰性切緣患者的總體生存率無差異。但是，切除肺結節(jié)的內臟胸膜表面惡性細胞檢測率與生存率相關;臟層胸膜受累患者5年OS為0，無臟層胸膜受累患者5年OS為35.0%(P=0.007)，見表1。多變量分析中，軟骨細胞亞型是唯一獨立的預后因素(P=0.044)，而化療期間轉移對生存率的影響具有一定的統(tǒng)計學意義(P=0.051)，見表2。

表1　單變量分析結果

表2　多因素分析影響總體生存因素的結果

3　討論

30%～40%的最初非轉移性骨肉瘤患者最終發(fā)展為肺轉移和復發(fā)，幾乎一半患者需要在18個月延續(xù)化療[2]。此外，初步診斷骨肉瘤患者10%～20%表現(xiàn)為轉移性疾病。轉移是骨肉瘤的重要特征，肺完全切除術是分離肺轉移病灶的有效的治療方法，肺轉移也是全身復發(fā)最常見的模式，復發(fā)率高達80%。此外，原發(fā)性轉移性疾病中，獨立肺轉移是最常見的轉移模式。骨肉瘤患者行PM術后的生存預后因素頗具爭議；因此，最佳的候選手術類型是辯論的主題。雖然實現(xiàn)完全緩解是一致認定的預后因素，矛盾的數(shù)據已經報道了有關其他因素的重要性。某些研究表明，結節(jié)瘤數(shù)增加預后信息，而其它的研究未能證實結節(jié)數(shù)目和存活率之間顯著關聯(lián)[3]。本研究也未能發(fā)現(xiàn)結節(jié)數(shù)目與生存率存在顯著相關性。這也就意味著切除腫瘤結節(jié)數(shù)目的意義也就完全不存在了。

一些研究證明肺轉移的時間與預后相關[4]。某些研究表明，從原發(fā)腫瘤切除直到肺轉移確診的時間間隔影響生存率，而其他的研究表明化療時機顯著影響預后[5]。在我們的研究中，我們沒有發(fā)現(xiàn)RFI和生存之間存在任何關聯(lián)。此外，我們沒有觀察到初診轉移患者和復發(fā)轉移患者的生存率存在差異。然而，在新輔助或輔助化療期間轉移的患者，其生存情況較差，低于初診轉移或化療后轉移患者。類似于我們的數(shù)據，其它的研究表明，相對于化療時間，轉移時間與生存率相關[6]。在某些研究中，輔助化療進展可能是導致RFI<1年和OS之間存在明顯相關性的混雜因素。由此可以推測，1年內，原發(fā)腫瘤復發(fā)的亞組患者包括輔助化療期間已經出現(xiàn)病情惡化的患者。整個分組的生存情況可能更壞，因為它包含的患者是化療難以治療的亞群。Harting等[7]證明了，新輔助化療后原發(fā)腫瘤的壞死程度與生存率之間存在相關性。由此表明了原發(fā)腫瘤的壞死程度也與非手術切除患者的生存率相關。相比之下，某些研究未能確定PM預后生存率與原發(fā)腫瘤壞死程度或肺轉移切除程度之間存在任何相關性。

目前尚無關于骨肉瘤PM之后的組織學類型與生存率關系的文獻資料，因為大多數(shù)研究不包括這個因素分析。據我們所知，我們的研究首次提出了軟骨細胞亞型和生存率之間的關系。此外，病理鑒定骨肉瘤臟層胸膜與生存率的關系，以前尚未報道。然而，由于我們的研究樣本數(shù)量有限，這些因素對生存率的影響必須謹慎解釋，直到這些預后因素在后期大規(guī)模研究中得到確認為止。雖然有數(shù)據表明，化療改善不可切除骨肉瘤復發(fā)患者的生存率，但圍手術期化療改善轉移性骨肉瘤患者生存率的情況仍不清楚。已有研究報道化療不會提高骨肉瘤復發(fā)患者的術后生存率。然而一項亞組研究了圍術期化療對骨肉瘤術后生存率的影響，他們發(fā)現(xiàn)肺結節(jié)>3的患者，生存優(yōu)勢明顯。本研究發(fā)現(xiàn)軟骨細胞亞型、原發(fā)腫瘤的病理壞死的程度、轉移時間對患者5年OS有影響，陽性切緣患者和陰性切緣患者的總體生存率無差異。但是，切除肺結節(jié)的內臟胸膜表面惡性細胞檢測率與生存率相關;臟層胸膜受累患者5年OS為0，無臟層胸膜受累患者5年OS為39%(P=0.007)。

總之，原發(fā)灶壞死程度、轉移時間，軟骨細胞亞型均是骨肉瘤肺轉移患者術后預后較差的相關因素。

參考文獻

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(編輯：吳小紅)

Factors Predicting Survival of Osteosarcoma with Pulmonary Metastasis after Surgery

YUZichen.FirstOrthopedicsofHuangpiPeople'sHospital，Wuhan，430300

【Abstract】ObjectiveTo study the prognostic factors of osteosarcoma with pulmonary metastasis after complete remission(CR).MethodsTreatment and follow up data of 62 cases of osteosarcoma with pulmonary metastasis were retrospectively analyzed，univariate and multivariate analysis were used to analyze the effect of demographic and disease-related characteristics on overall survival (OS).Results25 patients received CR were included in this analysis.5-year OS and disease-free survival were were 30% and 21%，respectively.Univariate analysis showed that factors correlated with inferior OS were chondroblastic subtype，post-chemotherapy necrosis <90% in the primary tumor，metastasis detected during neoadjuvant or adjuvant chemotherapy and pathological identification of tumor cells reaching the visceral pleural surface of any of the resected nodules.In the multivariate analysis，the chondroblastic subtype was the sole independent adverse prognostic factor (HR=4.6，95% CI：1.0~21.3，P=0.044).ConclusionTherefore，factors associated with tumor biology，including poor tumor necrosis in the primary tumor，detection of metastasis during primary chemotherapy，chondroblastic subtype and visceral pleural are associated with poor prognosis.

【Key words】Pulmonary metastasectomy；Osteosarcoma；Overall survival(OS)；Prognosis

中圖分類號：R734.2

文獻標識碼：A

文章編號：1001-5930(2016)01-0073-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2016.01.022

收稿日期(2015-01-01修回日期 2015-04-08)