楊勝晗，劉紅麗

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人附睪蛋白4在子宮內(nèi)膜癌患者血清中的表達(dá)及其與CA125聯(lián)合檢測(cè)的臨床價(jià)值

楊勝晗1，劉紅麗2

[摘要]目的:通過(guò)檢測(cè)正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜不典型增生、子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4，CA125表達(dá)情況，探討HE4、CA125對(duì)子宮內(nèi)膜癌診斷的臨床意義。方法:采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法(CMIA)檢測(cè)15例子宮良性病變患者、10例子宮內(nèi)膜不典型增生患者、40例子宮內(nèi)膜癌患者血清中HE4和CA125的表達(dá)情況。結(jié)果：(1)HE4，CA125在子宮內(nèi)膜癌患者血清中高表達(dá)。(2)血清HE4，CA125水平與子宮內(nèi)膜癌患者的年齡、組織分級(jí)及病理類型無(wú)關(guān)(P>0.05)；而與手術(shù)-病理分期、肌層浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)(P<0.05)。(3)對(duì)于早期子宮內(nèi)膜癌的診斷HE4優(yōu)于CA125。結(jié)論：HE4、CA125可能與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]子宮內(nèi)膜癌；人附睪蛋白4；癌抗原125；腫瘤標(biāo)志物；診斷

血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)是目前臨床研究的熱點(diǎn)和方向，癌抗原125(CA125)是目前國(guó)內(nèi)外研究比較成熟，也是應(yīng)用最廣泛的一種監(jiān)測(cè)婦科腫瘤的標(biāo)志物。CA125在多數(shù)卵巢漿液性囊性癌及晚期子宮內(nèi)膜癌患者的血清中表達(dá)較高，但在其他惡性腫瘤、盆腔炎性病變、結(jié)核等疾病時(shí)血清CA125水平亦升高。所以，CA125作為子宮內(nèi)膜癌的輔助診斷價(jià)值是有限的。人附睪蛋白4(human epididymis gene product 4，HE4)基因的cDNA最早由Kirchhoff等[1]從人的附睪中克隆得到,并證實(shí)HE4蛋白在卵巢癌患者血清中表達(dá)較高。Moore等[2]研究證明，子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4水平明顯高于健康人群。本文對(duì)HE4在子宮內(nèi)膜癌患者血清中表達(dá)情況及其與CA125聯(lián)合檢測(cè)的臨床意義進(jìn)行探討，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1資料選取2010年3月-2010年12月在蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦科腫瘤科及蚌埠第三院人民醫(yī)院婦產(chǎn)科住院手術(shù)治療的65例患者進(jìn)行前瞻性研究。15例子宮良性病變患者為對(duì)照組；10例子宮內(nèi)膜不典型增生患者為不典型增生組；40例子宮內(nèi)膜癌患者為子宮內(nèi)膜癌組。所有患者血清HE4，CA125均采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫分析法檢測(cè)。

2結(jié)果

2.1各組患者血清中HE4，CA125表達(dá)情況見表1。

組別例數(shù)HE4(pmol/L)CA125(U/ml)正常子宮內(nèi)膜組1540.3±16.210.5±8.4子宮內(nèi)膜不典型增生組1054.7±18.532.1±20.7子宮內(nèi)膜癌組40120.2±195.648.02±129.9

2.2子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4，CA125水平與各臨床病理參數(shù)的關(guān)系血清HE4，CA125水平均與子宮內(nèi)膜癌的年齡，組織分級(jí)及病理類型無(wú)關(guān)(P>0.05)，而與手術(shù)-病理分期，肌層浸潤(rùn)深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)(P<0.05)。Ⅰ-Ⅱ期患者血清HE4，CA125水平明顯低于Ⅲ-Ⅳ期患者(P<0.05)；深肌層浸潤(rùn)的患者血清HE4，CA125水平明顯高于淺肌層浸潤(rùn)的患者 (P<0.05)；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者血清HE4，CA125水平明顯高于無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者 (P<0.05)。見表2。

±s)

2.3對(duì)于早期子宮內(nèi)膜癌的診斷HE4優(yōu)于CA125以正常子宮內(nèi)膜組+子宮內(nèi)膜不典型增生組作參考人群，繪制ROC曲線(圖1)得：HE4在56.8 pmol/L時(shí)約登指數(shù)最大(0.436)，將HE4≥56.8 pmol/L判讀為陽(yáng)性，HE4<56.8 pmol/L為陰性，根據(jù)評(píng)價(jià)指標(biāo)的計(jì)算公式，算得出其靈敏度為59.6%，特異度為84%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為84.6%，陰性預(yù)測(cè)值為58.3%，正確診斷率為69.4%。將CA125的臨界值定為35 U/ml時(shí)，CA125≥35 U/ml時(shí)判讀為陽(yáng)性，CA125<35 U/ml時(shí)判讀為陰性性，根據(jù)評(píng)價(jià)指標(biāo)的計(jì)算公式，算得出其靈敏度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、正確診斷率分別是21.6%，76.0%，57.1%，39.6%，43.5%。

3討論

目前臨床上用于診斷子宮內(nèi)膜癌的主要方法為診斷性刮宮，也是子宮內(nèi)膜癌最有價(jià)值的診斷手段，但是無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估病變范圍，因此不能有效的指導(dǎo)治療。而且由于它是盲目性操作,對(duì)一些小的或位于宮角的病灶,可能會(huì)出現(xiàn)漏診，不適用于大批量病人的篩查。經(jīng)濟(jì)可靠無(wú)創(chuàng)的血清腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)可以彌補(bǔ)以上輔助診斷方法的缺陷，它不僅用于疾病篩查、早期診斷、鑒別診斷、療效判定、預(yù)測(cè)預(yù)后，而且還是隨診的重要指標(biāo)。

圖1　子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4，CA125的ROC曲線

人附睪蛋白4(human epididymis gene product 4，HE4)是一種新型的腫瘤標(biāo)志物，HE4基因又名WFDC2(WAP four-disulfide core domains 2)，位于20q12-q1312，全長(zhǎng)11 178 kb，編碼124個(gè)氨基酸的HE4蛋白前體。該蛋白前體NH2端為一段30個(gè)氨基酸的信號(hào)肽，剪切后成為成熟的分泌型蛋白，分子質(zhì)量約10 ku，第15位氨基酸N-糖基化后成為分泌型糖蛋白，分子質(zhì)量約25 ku，HE4蛋白前體第32-73及76-123位氨基酸形成兩個(gè)特征性乳清酸蛋白結(jié)構(gòu)域，核心部位由8個(gè)半胱氨酸殘基形成4個(gè)二硫鍵，稱4二硫鍵核(four-disulfide cores，4-DSC)[3]，Chhikara等[4]研究證實(shí)，HE4是一種新的跨類蛋白酶抑制劑，它可能會(huì)有助于抵抗蛋白水解性質(zhì)的微生物毒力因子。近來(lái)研究[5-8]表明HE4在子宮內(nèi)膜癌中高表達(dá)。有關(guān)HE4在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的表達(dá)變化及機(jī)制尚未完全清楚。Capoccia等[9]報(bào)道HE4是誘導(dǎo)化生基因的產(chǎn)物。趙瑩珺等[10]認(rèn)為HE4基因的轉(zhuǎn)錄活性主要是由轉(zhuǎn)錄因子Sp1與位于(271/248)區(qū)域的兩個(gè)Egr21位點(diǎn)結(jié)合介導(dǎo)的，體內(nèi)某些組織特異性轉(zhuǎn)錄因子可以通過(guò)與Sp1結(jié)合形成復(fù)合物，促進(jìn)或阻礙Sp1與識(shí)別位點(diǎn)的結(jié)合，從而實(shí)現(xiàn)啟動(dòng)子調(diào)控的組織特異性。認(rèn)為HE4基因可能抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移，但對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)并無(wú)影響。

Li等[11]研究表明，子宮內(nèi)膜癌患者血清HE4水平明顯較高,且與子宮內(nèi)膜癌的臨床分期、肌層浸潤(rùn)深度及腫瘤大小和腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。石欽梅報(bào)道[12]子宮內(nèi)膜癌患者高水平HE4與患者分期晚密切相關(guān),隨著臨床分期的升高，HE4水平逐步升高，Ⅲ-Ⅳ期患者血清HE4水平明顯高于Ⅰ-Ⅱ期患者(P<0.05)，均與本試驗(yàn)結(jié)果相符。CA125是一個(gè)研究比較成熟的腫瘤標(biāo)志物，也是最早、最廣泛應(yīng)用于臨床的腫瘤標(biāo)志物，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，HE4作為一種新的腫瘤標(biāo)志物對(duì)子宮內(nèi)膜癌的靈敏度和特異度明顯高于CA125。HE4和CA125聯(lián)合檢測(cè)時(shí)靈敏度為64.9%，特異度為74.3%，二者聯(lián)合檢測(cè)優(yōu)于HE4，CA125任何一項(xiàng)的單獨(dú)檢測(cè)。其與Omer等[13]研究結(jié)果相符。我們相信隨著相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究的深入和醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)的發(fā)展,HE4蛋白能夠成為子宮內(nèi)膜癌的篩查、早期診斷、鑒別診斷、病情進(jìn)展、療效監(jiān)測(cè)及預(yù)測(cè)預(yù)后有價(jià)值的腫瘤標(biāo)志物。

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[作者單位] 1.安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，233000;2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腫瘤婦科，233004

·論著研究·

Expression of HE4 in serum of patients with endometrial carcinoma and clinical value of combined detection with CA125

YANGSheng-han,LIUHong-li．

(BengbuThirdPeople'sHospital,Anhui233000,China)

[Abstract]Objective：To detect the levels of serum HE4 and CA125 in patients with normal endometrium,endometrial atypical hyperplasia and endometrial carcinoma(EC) and discuss the clinical significance of diagnosis of endometrial cancer.Methods：65 patients were divided as follows:15 cases of normal endometrium,10 cases of endometrial atypical hyperplasia,and 40 cases of endometrial carcinoma.The expression of HE4 and CA125 were detected using chemiluminescent microparticle immunoassay (CMIA).Results：(1) High expression of HE4 and CA125 were detected in the serum of patients with endometrial cancer.(2)The levels of serum HE4 and CA125 in patients with endometrial cancer were not correlated with ages,histological grades and pathological types(P>0.05) but positively correlated with surgical-pathologic stage, depth of myometrial invasion and lymph node metastasis(P<0.05).(3) HE4 exhibited better than CA125 for early diagnosis of endometrial cancer．Conclusion：The expressions of serum HE4 and CA125 may be related to the occurrence and the development of endometrial cancer.

[Key words]Endometrial cancer; HE4; CA125；Tumor marker；Diagnosis

收稿日期：(2015-06-22)

[中圖分類號(hào)]R 737.33

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1008-7044(2016)01-0004-03

DOI：10.14126/j.cnki.1008-7044.2016.01.002

[作者簡(jiǎn)介]楊勝晗(1981-)，女，醫(yī)師，研究生。