楊藝 吳月奎 夏小雨 張昊駒 尹霄霄 何江弘 戴宜武 徐如祥

·專(zhuān)題筆談·

彌散張量成像在意識(shí)障礙診斷中的應(yīng)用

楊藝 吳月奎 夏小雨 張昊駒 尹霄霄 何江弘 戴宜武 徐如祥

彌散張量成像（DTI）是一種非侵襲性的核磁成像技術(shù)，能夠識(shí)別傳統(tǒng)CT和MRI難以發(fā)現(xiàn)的腦微觀(guān)結(jié)構(gòu)改變，特別是神經(jīng)纖維束變化和方向，目前DTI已成熟地應(yīng)用于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究中，能為嚴(yán)重腦損傷患者發(fā)現(xiàn)物標(biāo)志物并且預(yù)測(cè)預(yù)后提供參考，DTI也在意識(shí)障礙的診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)領(lǐng)域進(jìn)行了很多探索研究。

意識(shí)障礙；彌散張量成像；昏迷康復(fù)量表；診斷和預(yù)后

磁共振傳統(tǒng)成像序列包括T1-TSE，T2-TSE，液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluidattenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）等等，通常被用來(lái)探測(cè)患者是否存在腦水腫、腦挫裂傷、腦血腫、腦疝、腦積水及腦占位等疾病[1]。但很少有學(xué)者用這些序列來(lái)評(píng)估患者的意識(shí)狀態(tài)。在早先的研究中，有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)了這些傳統(tǒng)序列對(duì)于昏迷狀態(tài)患者的診斷價(jià)值，例如在FLAIR和T2序列探測(cè)到的顱內(nèi)脫髓鞘病灶的數(shù)量與昏迷患者格拉斯哥評(píng)分（glasgow coma scale，GCS）是負(fù)相關(guān)的；在昏迷患者胼胝體和背側(cè)中腦出現(xiàn)相對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)損傷的患者是很難恢復(fù)意識(shí)狀態(tài)的[2]。但是這種檢查方法并沒(méi)能很好地解釋為什么意識(shí)障礙DOC的患者是沒(méi)有這些微小的病變?cè)畹?。這些研究突出了常規(guī)MRI掃描序列對(duì)于診斷意識(shí)障礙患者的意識(shí)狀態(tài)缺少特異性和敏感性[3]。目前，DOC患者的診斷主要采用臨床行為學(xué)評(píng)估，如改進(jìn)的昏迷康復(fù)量表（coma recovery scale orevised，CRS-R），其具有很強(qiáng)的主觀(guān)性，誤診率高達(dá)40%[4]。

在DOC患者無(wú)明確腦內(nèi)部不可見(jiàn)的損傷時(shí)，傳統(tǒng)的神經(jīng)影像技術(shù)很難解釋其臨床和行為學(xué)異常，這也促成了非傳統(tǒng)磁共振技術(shù)的發(fā)展，以此來(lái)研究近似正常的腦結(jié)構(gòu)組織[5-6]。彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）是一種非侵襲性的MRI技術(shù)，能夠識(shí)別傳統(tǒng)CT和MRI難以發(fā)現(xiàn)的腦微觀(guān)結(jié)構(gòu)改變，特別是神經(jīng)纖維束變化的方向（圖1），目前DTI已成熟地應(yīng)用于基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床研究中，能為嚴(yán)重腦損傷患者發(fā)現(xiàn)疾病生物標(biāo)志物并且預(yù)測(cè)預(yù)后提供參考[7]。DTI也可應(yīng)用于腦發(fā)育、探測(cè)正常人群年齡相關(guān)的腦退行性變、腦缺血、彌漫性軸索損傷（diffuse axonal injury，DAI）等相關(guān)腦損傷領(lǐng)域[8]。

圖1 彌散張量成像神經(jīng)纖維束成像

一、彌散張量成像基本原理

DTI的物理學(xué)原理是基于水分子彌散。彌散是水分子的隨機(jī)不規(guī)則的自由運(yùn)動(dòng)-布朗運(yùn)動(dòng)[9]，是最基本的自然物理現(xiàn)象之一，如水分子的運(yùn)動(dòng)不受任何限制，那么這個(gè)三維運(yùn)動(dòng)在各方向的運(yùn)動(dòng)是相等的，這種彌散稱(chēng)為各項(xiàng)同性。

DTI是近年來(lái)運(yùn)用于臨床的一種結(jié)構(gòu)磁共振成像方法，它是在彌散加權(quán)成像（diffusion-weighted imaging，DWI）基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的是一種無(wú)創(chuàng)的磁共振成像方法，利用水分子彌散的各向異性來(lái)追蹤神經(jīng)纖維的走行以評(píng)價(jià)組織結(jié)構(gòu)的完整性?？墒褂酶飨虍愋苑?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A），相對(duì)各向異性（relativeanisotropy，RA）和容積比（volume ratio，VR）來(lái)對(duì)其量化[12-13]。

FA是指水分子張量各向異性成分占整個(gè)擴(kuò)散量的比例，為最常用的參數(shù)；RA是張量的各向異性與各向同性的比例；VR是擴(kuò)散形成的橢圓體與球體的容積比。FA、VA和RA均在0～1之間變化，其區(qū)別在于FA對(duì)較低的各向異性敏感，其大小與髓鞘的完整性、纖維密度及走向一致性有密切關(guān)系，能夠反映腦白質(zhì)纖維束是否完整；VA對(duì)較高的各向異性敏感；RA與各向性呈線(xiàn)性相關(guān)[14]。

二、彌散張量成像在意識(shí)障礙研究中的應(yīng)用

DTI是一種相對(duì)較新的MRI技術(shù)，到目前為止，大量的相關(guān)論文已發(fā)表，主要聚焦于DOC患者的創(chuàng)傷病因與機(jī)制[15]。部分研究者正試圖通過(guò) DTI技術(shù)來(lái)區(qū)別創(chuàng)傷性腦損傷（traumatic brain injury，TBI）或非TBI所致 DOC患者的不同意識(shí)狀態(tài)[如植物狀態(tài)（vegetative state，VS）、最小意識(shí)狀態(tài)（minimally conscious state，MCS）等]，并分析損傷程度與臨床預(yù)后關(guān)系。

近年來(lái)隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步隨著彌散張量成像技術(shù)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外的學(xué)者發(fā)現(xiàn)了能夠在DOC患者中通過(guò)使用DTI序列對(duì)他們腦部進(jìn)行掃描發(fā)現(xiàn)的組織結(jié)構(gòu)的損傷卻無(wú)法在常規(guī)MRI序列中檢測(cè)出來(lái)[16]。這項(xiàng)技術(shù)在一些研究中發(fā)現(xiàn)能夠預(yù)測(cè)患者的GCS評(píng)分，成功地診斷并區(qū)分出MCS患者與VS患者并且準(zhǔn)確率達(dá)到了95%[17-18]。

對(duì)于缺氧缺血損傷的患者，很少有研究試圖通過(guò)DTI成像來(lái)檢測(cè)和描述腦白質(zhì)微觀(guān)結(jié)構(gòu)的改變。最近發(fā)表的一篇關(guān)于1例76歲男性VS患者個(gè)案研究報(bào)道，分別于患者心臟驟停后第41 d、75 d、173 d、284 d行DTI掃描，發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)的11個(gè)感興趣區(qū)早期FA降低，且先于宏觀(guān)MRI改變，這也在尸檢神經(jīng)病理結(jié)果中得到證實(shí)[19]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，49例心臟驟?；颊咂?9個(gè)預(yù)先定義的腦白質(zhì)區(qū)神經(jīng)纖維軸向和徑向彌散率明顯降低[20]。

有研究者利用相同的ROIs方法，分別分析57例和49例心臟驟停后昏迷生存患者的 FA值與表觀(guān)彌散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值變化，結(jié)果示FA值在損傷后呈高度動(dòng)態(tài)變化，其改變可預(yù)測(cè)DOC患者的不良預(yù)后，靈敏度和特異度分別為94%、100%[20,21]（圖2）。進(jìn)一步對(duì)5例缺氧性VS患者的研究表明，損傷3個(gè)月后，預(yù)先選擇的幕上（如丘腦和胼胝體）區(qū)域FA值普遍下降，而幕下（如橋腦和中腦區(qū)）區(qū)域無(wú)明顯差異，這些改變已被證明與CRS-R評(píng)分和聽(tīng)覺(jué)任務(wù)下功能磁共振成像激活相關(guān)。

圖2 各向異性分?jǐn)?shù)值預(yù)測(cè)意識(shí)障礙患者不良預(yù)后

此外一項(xiàng)多中心的研究表明通過(guò)一年的隨訪(fǎng)及臨床評(píng)估，DTI序列對(duì)于預(yù)測(cè)那些由于外傷或者缺氧所導(dǎo)致的DOC患者的預(yù)后是有優(yōu)勢(shì)的[21]。為了驗(yàn)證上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性，該學(xué)者又通過(guò)神經(jīng)病理學(xué)的方法以及DTI序列同時(shí)驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)了MCS患者與VS患者在皮層下白質(zhì)區(qū)域以及丘腦區(qū)域的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)是不同的（使用擴(kuò)散系數(shù)來(lái)區(qū)分這種不同），但是并沒(méi)在患者腦干部發(fā)現(xiàn)明顯的結(jié)構(gòu)差異。另外從病因?qū)W角度出發(fā)部分研究證實(shí)了只有外傷性的損傷導(dǎo)致的意識(shí)障礙的患者通過(guò)DTI序列的掃描才能發(fā)現(xiàn)腦干神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的異常[22]。

對(duì)于TBI患者，第一篇關(guān)于DTI應(yīng)用于DAI的論文發(fā)表于2002年，作者對(duì)10例健康對(duì)照組和5例輕度TBI患者損傷24 h內(nèi)的DTI成像進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)TBI患者宏觀(guān)結(jié)構(gòu)正常處腦組織FA值降低，特別是內(nèi)囊和胼胝體處，這些發(fā)現(xiàn)也被后續(xù)很多研究所證[23]。其指出，胼胝體膝部、壓部FA值顯著降低，且嚴(yán)重TBI患者胼胝體壓部重建纖維數(shù)量明顯下降。

此外，胼胝體膝部、壓部FA值的改變與CRS-R評(píng)分及患者預(yù)后顯著相關(guān)，其他關(guān)于嚴(yán)重TBI的研究顯示許多ROI的彌散參數(shù)發(fā)生改變，主要是FA值的改變。這些區(qū)域包括前后放射冠、皮質(zhì)脊髓束、扣帶束纖維、外囊、胼胝體、下額枕束和上縱束等[24]。報(bào)道的重癥TBI患者FA值（非ADC值）與1年預(yù)后相關(guān)的4條纖維束包括下縱束、內(nèi)囊后肢、大腦腳、胼胝體后部[25]。

其他實(shí)驗(yàn)已闡述了TBI患者腦白質(zhì)異常，其中一些探討了上行網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)（ascending reticular activiting system，ARAS）的作用，此系統(tǒng)包括網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)、外側(cè)區(qū)的感覺(jué)傳入，自?xún)?nèi)側(cè)區(qū)向間腦（背側(cè)丘腦板內(nèi)核）的上行投射，以及自丘腦核團(tuán)至大腦皮質(zhì)廣泛區(qū)域的投射[26]。投至網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的感覺(jué)纖維幾乎攜帶各種感覺(jué)信息：脊髓網(wǎng)狀纖維傳導(dǎo)軀體和內(nèi)臟感覺(jué)；腦神經(jīng)感覺(jué)核和上丘傳導(dǎo)軀體感覺(jué)（三叉）；味覺(jué)（孤束核）、平衡覺(jué)（前庭核）、聽(tīng)覺(jué)（聽(tīng)覺(jué)傳導(dǎo)通路側(cè)支）和視覺(jué)（上丘）（圖3）。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)連接腦干喚醒核與前腦基底核、丘腦核的腦白質(zhì)通路完全中斷后，丘腦-皮質(zhì)通路部分保留[27]。

最近一項(xiàng)使用概率纖維束成像方法對(duì)14例缺氧缺血損傷患者和10例健康對(duì)照的研究確認(rèn)了FA值與ARAS下部纖維束體積降低相關(guān)，而MD值變化無(wú)顯著差異[28]。另一類(lèi)似研究表明不同DOC狀態(tài)（VS、MCS、exit-MCS）患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)（default mode network，DMN）區(qū)FA值下降不同，且其結(jié)構(gòu)連接與臨床診斷和CRS-R評(píng)分相關(guān)[29]（圖4）。

三、DTI的優(yōu)勢(shì)及其缺陷

DTI現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于TBI以識(shí)別腦結(jié)構(gòu)異常，但關(guān)于A(yíng)HI的研究較少，可借助DTI技術(shù)研究AHI的病理生理學(xué)，加深對(duì)其解剖和功能認(rèn)識(shí)，以及在功能連接或微觀(guān)結(jié)構(gòu)改變方面與TBI的差異[30]。利用DTI研究DOC的一個(gè)優(yōu)勢(shì)是可在靜息狀態(tài)下評(píng)估患者的腦白質(zhì)微觀(guān)結(jié)構(gòu)（水分子擴(kuò)散特性理論上不受鎮(zhèn)靜或安眠藥物的影響），防止了數(shù)據(jù)采集時(shí)DOC患者不自主運(yùn)動(dòng)造成的偽影，正是這點(diǎn)限制了fMRI對(duì)DOC患者腦部功能的準(zhǔn)確反映。

圖3 昏迷患者與正常對(duì)照組丘腦皮質(zhì)連接和經(jīng)胼胝體連接

圖4 與健康對(duì)照組相比，意識(shí)障礙患者多個(gè)默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)區(qū)各向異性分?jǐn)?shù)值下降

此外，良好的DTI數(shù)據(jù)質(zhì)量使其可能取代GCS評(píng)分從而預(yù)測(cè)患者預(yù)后。事實(shí)上，DOC患者常出現(xiàn)腦萎縮和繼發(fā)性腦積水，TBI和缺血性/出血病變也會(huì)改變腦結(jié)構(gòu)，一方面，這些因素會(huì)限制標(biāo)準(zhǔn)化基于體素的感興趣區(qū)分析，另一面也促使更精細(xì)、更復(fù)雜技術(shù)的應(yīng)用[31]。生理效應(yīng)干擾可能是另一個(gè)需要面對(duì)的問(wèn)題，DTI技術(shù)可很好地解決這些問(wèn)題，但DTI無(wú)法回避神經(jīng)纖維交叉處顯示不良或錯(cuò)誤等缺陷。

總的來(lái)說(shuō)，DTI技術(shù)加深了對(duì)DOC患者的認(rèn)識(shí)，特別是外傷性因素所致的昏迷。目前，利用DTI評(píng)估DOC的嚴(yán)重性、輔助診斷DOC及判斷預(yù)后的相關(guān)研究仍有限，盡管如此，DTI仍是一個(gè)強(qiáng)大的工具，幫助洞察腦白質(zhì)異常的發(fā)病機(jī)制，更好地理解DOC患者意識(shí)的神經(jīng)基礎(chǔ)及臨床特點(diǎn)。

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Diffusion tensor imaging in the diagnosis of disorder of consciousness

Yang Yi,Wu Yuekui,Xia Xiaoyu,Zhanghaoju,Yi Xiaoxiao,He Jianghong,Dai Yiwu,Xu Ruxiang.The Affiliated Bayi Brain Hospital,PLA Army General Hospital,Beijing 100700,China

He Jianghong,Email:He_jianghong@sina.cn

Diffusion tensor imaging （DTI）is a kind of noninvasive MRI,to identify the traditional CT and MRI finding of cerebral microstructure change,especially the nerve fiber bundles and direction change,at present,the DTI has applied in basic experiment and clinical study,for patients with severe brain injury finding markers and provide reference for predicting prognosis,DTI is also in the field of consciousness disorder diagnosis and prognosis prediction for a lot of exploration research.

Disorder of consciousness;Diffusion tensor imaging;Coma recovery scale; Diagnosis and prognosis

2016-02-28）

（本文編輯：張麗）

10.3877/cma.j.issn.2095-9141.2016.04.010

100700北京，陸軍總醫(yī)院附屬八一腦科醫(yī)院

何江弘，Email：He_jianghong@sina.cn

楊藝,吳月奎,夏小雨,等.彌散張量成像在意識(shí)障礙診斷中的應(yīng)用[J/CD].中華神經(jīng)創(chuàng)傷外科電子雜志,2016,2(4):231-234.