郝榆霞，婁京濤，危鳳藕（兵器工業(yè)北京北方醫(yī)院內(nèi)科，北京100089）

長(zhǎng)期誤診為哮喘的嗜酸性肉芽腫性多血管炎1例報(bào)道

郝榆霞，婁京濤，危鳳藕（兵器工業(yè)北京北方醫(yī)院內(nèi)科，北京100089）

嗜酸細(xì)胞肉芽腫；血管炎；哮喘；病例報(bào)告

嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）又稱(chēng)變應(yīng)性肉芽腫性血管炎，1951年Churg和Strauss首先報(bào)道了13例具有哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞增高、肉芽腫性炎、壞死性系統(tǒng)性血管炎和壞死性腎小球腎炎，故又稱(chēng)為Churg-Strauss綜合征（CSS）。EGPA是一種臨床少見(jiàn)的自身免疫性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，可多系統(tǒng)受累，較難確診。常以哮喘為首發(fā)癥狀，診斷缺乏特異性，故常常誤診為難治性哮喘，確診需較長(zhǎng)時(shí)間?，F(xiàn)將1例EGPA的診治報(bào)道如下。

1　臨床資料

患者，女，62歲，已婚，2015年4月20日因“間斷咳喘、憋氣60年，全身痛、心悸1年余”收住于中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院（304醫(yī)院）呼吸科?；颊哂啄陜撼霈F(xiàn)咳喘、憋氣，夜間較重，每月發(fā)作1次，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院診斷“哮喘”，予以平喘、化痰等治療（具體不詳），癥狀可減輕。患者10歲后咳喘、憋氣癥狀明顯減輕，發(fā)作頻率逐漸減少，月經(jīng)初潮后上述癥狀好轉(zhuǎn)。2008年（閉經(jīng)后）出現(xiàn)受涼后咳喘、憋氣，多次在本院就診，外周血嗜酸性粒細(xì)胞在2.0×109～2.5×109L-1，考慮與引起哮喘的過(guò)敏因素有關(guān)，未引起重視。后每年發(fā)作1次。2012年每次受涼感冒后出現(xiàn)鼻塞、咳喘、憋氣、呼吸困難，癥狀無(wú)緩解并逐漸加重，夜間更顯著，在北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科就診，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，診斷支氣管哮喘。給予沙美特羅替卡松氣霧劑（舒利迭，規(guī)格：50 μg/250 μg）1吸，每天2次，孟魯司特（順爾寧）10 mg，每天1次，口服，咳喘癥狀可減輕，鼻塞較前加重，以右側(cè)為著，發(fā)作較重時(shí)影響入睡，耳鼻喉科診斷“過(guò)敏性鼻炎”，間斷加用布地奈德、氮卓斯汀鼻噴劑，癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。2014年1～2月，患者出現(xiàn)乏力，全身疼痛，后背痛，脊柱疼痛為著，無(wú)指間小關(guān)節(jié)腫痛，無(wú)皮疹、皮下結(jié)節(jié)，無(wú)口腔潰瘍，無(wú)肢端麻木，無(wú)發(fā)熱。發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞沉降率（ESR）30～40 mm/h。去北京大學(xué)第一醫(yī)院風(fēng)濕科就診，查抗核抗體（ANA）1∶100，抗雙鏈脫氧核糖核酸抗體（抗ds-DNA）陰性，抗可提取性核抗原（ENA）抗體譜陰性，抗心磷脂抗體（aCL）：19.9/＜12，抗β2糖蛋白1抗體（β2GP1）陰性，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）陰性，血清免疫固定電泳（IFE）正常。C-反應(yīng)蛋白（CRP）正常，ESR 40 mm/h，類(lèi)風(fēng)濕因子（RF）321 U/L，抗環(huán)瓜氨酸肽抗體（CCP）16 U/L，免疫球蛋白G（IgG）18 g/L，指間小關(guān)節(jié)超聲未見(jiàn)異常，雙膝關(guān)節(jié)、腰椎、骨盆X線片未見(jiàn)異常改變。查體關(guān)節(jié)未見(jiàn)紅腫，腰椎活動(dòng)度可。診斷為“類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎”，給予甲氨蝶呤12.5 mg（5片），每周1次，共4周。4周后患者癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，但RF、ESR均降至正常?；颊咭虺霈F(xiàn)惡心、乏力等癥狀不能耐受，考慮與該藥有關(guān)，故停用，2014年3月?lián)Q用來(lái)氟米特10 mg，每天1次。2014年4月患者喘憋、全身疼痛明顯加重，并出現(xiàn)心悸，指間小關(guān)節(jié)疼痛不明顯，到北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科就診，雙肺喘鳴音明顯，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)4.2×109L-1，嗜酸性粒細(xì)胞百分比41.8%，考慮哮喘加重，加服潑尼松25 mg，每天1次，并逐漸減量，患者服用激素后咳喘、憋氣、心悸、全身疼痛、鼻塞等癥狀均明顯好轉(zhuǎn)，最后減為2.5 mg，隔天1次，維持1個(gè)月。2014年11月患者到北京大學(xué)第一醫(yī)院呼吸科復(fù)診，呼吸科意見(jiàn)是停服激素，繼續(xù)口服順爾寧，霧化吸入舒利迭。停用激素后上述癥狀明顯加重。2015年2月患者因心悸，全身疼痛，雙上肢、雙下肢出現(xiàn)對(duì)稱(chēng)性麻木、乏力，心率有時(shí)大于110次/分，到304醫(yī)院干部一科住院，輔助檢查血常規(guī)：白細(xì)胞10.8× 109L-1，嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值4.9×109L-1，嗜酸性粒細(xì)胞百分比45.3%、中性粒細(xì)胞百分比19.0%。動(dòng)態(tài)心電圖：竇性心律，偶發(fā)房性期前收縮（偶見(jiàn)成對(duì)），偶發(fā)室性期前收縮。肺功能：（1）氣道阻力顯著增高；（2）輕度阻塞型通氣功能障礙；（3）小氣道功能顯著減退；（4）彌散功能輕度減退。超聲心電圖：心內(nèi)結(jié)構(gòu)未見(jiàn)明顯異常，左心室舒張?jiān)缙诔溆俾蕼p低，左心收縮功能未見(jiàn)異常，心肌酶、甲狀腺功能正常，RF 309.7 U/L，CCP正常，考慮心悸與心臟疾病關(guān)系不大。停用來(lái)氟米特，舒利迭換為布地奈德粉吸入劑（普米克都保）。調(diào)整藥物后心悸無(wú)好轉(zhuǎn)。出院后患者全身疼痛仍明顯，雙上肢肘關(guān)節(jié)以下、雙下肢膝關(guān)節(jié)以下感覺(jué)減退麻木，心悸、乏力加重，無(wú)法活動(dòng)。2015年3月5日患者至304醫(yī)院風(fēng)濕科、血液科門(mén)診就診，胸部CT示雙肺紋理粗亂、模糊，雙肺外帶散在少量“樹(shù)芽征”，縱隔淋巴結(jié)腫大。風(fēng)濕科建議完善ANCA檢查。血液科診斷為嗜酸性粒細(xì)胞增多癥，建議轉(zhuǎn)協(xié)和風(fēng)濕科就診，患者拒絕，要求口服激素治療。給予潑尼松20 mg，每天1次，口服，1 d后患者鼻塞、憋氣、雙上下肢麻木感、全身疼痛等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，8 d后復(fù)查嗜酸性粒細(xì)胞下降至0.4×109L-1，停服激素以后，上述癥狀再次加重收住入院。既往20歲后每次受涼出現(xiàn)鼻塞，耳鼻喉科診斷“過(guò)敏性鼻炎”，間斷使用呋麻滴鼻液減輕癥狀，30歲曾在總參謀部總醫(yī)院（解放軍309醫(yī)院）診斷上頜竇息肉，行右側(cè)上頜竇根治術(shù)。術(shù)后鼻塞癥狀減輕。入院查體：血壓130/80mm Hg（1 mm Hg=0.133kPa），雙肺呼吸音減弱，雙肺可聞及哮鳴音，未聞及胸膜摩擦音。心界不大，心率88次/分，律齊，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)未聞及病理性雜音。4月21日輔助檢查，血常規(guī)嗜酸性粒細(xì)胞絕對(duì)值2.7×109L-1，尿常規(guī)正常，肌酐正常，RF 143.7 U/L，ESR 17 mm/h，補(bǔ)體C3 0.76 g/L，ANCA（北京大學(xué)第一醫(yī)院）：陰性。4月22日，病理檢查示，皮膚組織，表皮變薄，皮突低平，基底層色素增多，真皮淺層小血管周?chē)?jiàn)少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。鼻旁竇CT：雙側(cè)蝶竇、篩竇、上頜竇黏膜增厚，考慮雙側(cè)蝶竇、篩竇、上頜竇炎癥。骨髓穿刺：骨髓增生活躍偏下，粒細(xì)胞/紅細(xì)胞（M/E）=3.27/1。粒系占比值54%，其中嗜酸性粒細(xì)胞易見(jiàn)，占11.5%，余各階段比值大致正常，個(gè)別細(xì)胞胞體偏大，核漿發(fā)育欠平衡。紅系占比值16.5%，形態(tài)未見(jiàn)異常，成熟紅細(xì)胞大致正常。淋巴細(xì)胞占比值29%，巨核細(xì)胞3個(gè)，均為顆粒巨，血小板少見(jiàn)。人類(lèi)白細(xì)胞抗原B27（HLA-B27）回報(bào)：陽(yáng)性?；颊呔芙^支氣管鏡檢查。4月23日請(qǐng)風(fēng)濕科會(huì)診意見(jiàn)：患者有哮喘病史，過(guò)敏性鼻炎病史，鼻竇病變、周?chē)窠?jīng)病變、血嗜酸性粒細(xì)胞增高表現(xiàn)，雖ANCA陰性，診斷為EGPA，予口服激素及雷公藤治療，停用普米克都保霧化吸入?？诜诐娔猃?0 mg，每天1次起量，服用后3 d患者癥狀明顯緩解，4月29日肺功能檢查報(bào)告：（1）通氣功能基本正常；（2）小氣道功能中度減退；（3）彌散功能基本正常（患者晨起已使用甲潑尼龍40 mg）。4月29日復(fù)查嗜酸性粒細(xì)胞恢復(fù)正常，癥狀明顯減輕，4月30日予以帶藥出院。隨訪1年患者癥狀明顯減輕，激素逐漸減量，目前繼續(xù)口服甲潑尼龍8 mg每天1次，雷公藤治療。

2　討　論

EGPA病因及發(fā)病機(jī)制尚不清楚。該病可發(fā)生于任何年齡，年發(fā)病率為1/100萬(wàn)～3/100萬(wàn)，平均發(fā)病年齡為48歲［1］。EGPA的病理特點(diǎn)是一種富含嗜酸性粒細(xì)胞的壞死性肉芽腫血管炎，主要累及小動(dòng)脈和小靜脈，冠狀動(dòng)脈等中等血管也可受侵犯，大血管受累者少見(jiàn)。小動(dòng)脈活檢是診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但因各個(gè)醫(yī)院病理技術(shù)的局限性，活檢組織的血管外肉芽腫的檢出率極低，故對(duì)EGPA的診斷不能單純強(qiáng)調(diào)病理結(jié)果，為避免漏診或誤診為其他疾病，應(yīng)更強(qiáng)調(diào)臨床診斷。目前還是沿用1990年美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)制訂的以臨床為主的6條診斷標(biāo)準(zhǔn)作為診斷論據(jù)：（1）支氣管哮喘；（2）外周血嗜酸性粒細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)大于10%；（3）單發(fā)性或多發(fā)性單神經(jīng)病變或多神經(jīng)病變；（4）游走性或一過(guò)性肺浸潤(rùn)；（5）鼻竇病變；（6）病理示血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。該6條標(biāo)準(zhǔn)中，凡具備上述4條或4條以上可診斷，排除其他血管炎、肉芽腫性疾病，即可診斷為EGPA。敏感度為85.0%，特異度為99.7%。EGPA三大特征是哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞增多和血管炎表現(xiàn)，最突出的癥狀和體征是肺、心、皮膚、腎受累，外周神經(jīng)系統(tǒng)中單神經(jīng)或多發(fā)單神經(jīng)病變多見(jiàn)。該患者以哮喘為首發(fā)癥狀，有過(guò)敏性鼻炎、鼻竇息肉手術(shù)治療史，癥狀逐漸加重并出現(xiàn)雙上、下肢多神經(jīng)病變。CT提示，鼻竇病變、雙肺樹(shù)芽征改變。外周血嗜酸粒細(xì)胞分類(lèi)計(jì)數(shù)大于10%，故診斷EGPA明確。

EGPA外周血嗜酸性粒細(xì)胞一般在1.5×109L-1以上，可有95%～100%的患者首發(fā)癥狀為哮喘，先于其他全身疾病表現(xiàn)，一般多在成年后發(fā)病，并沒(méi)有典型的季節(jié)性改變，同時(shí)過(guò)敏性鼻炎、復(fù)發(fā)性鼻竇炎和鼻息肉也可以出現(xiàn)在疾病的各個(gè)階段［2］，EGPA的神經(jīng)系統(tǒng)損害也多見(jiàn)，是系統(tǒng)性血管炎的早期表現(xiàn)之一，70%～90%的患者可出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的損害［3-4］。主要表現(xiàn)為周?chē)窠?jīng)病變，如多發(fā)性單神經(jīng)炎或?qū)ΨQ(chēng)性感覺(jué)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢病變等，很少累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)。EGPA腎臟損害的發(fā)生率較低（25%～45%）［5］，可表現(xiàn)為蛋白尿、血尿，甚至為腎病綜合征，可伴腎功能損害，極少進(jìn)展為腎衰竭，腎臟病理表現(xiàn)多樣。心臟是EGPA損害的主要靶器官之一，14%的患者可出現(xiàn)心臟表現(xiàn)。主要病變?yōu)榧毙钥s窄性心包炎、心力衰竭和心肌梗死，如不及時(shí)治療，常是死亡原因［1］。鑒別診斷主要需與其他系統(tǒng)性、壞死性血管炎伴外周血嗜酸粒細(xì)胞增多的某些疾病及支氣管哮喘或喘息性支氣管炎鑒別。如結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、ANCA相關(guān)性血管炎及高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征。結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎無(wú)哮喘及變態(tài)反應(yīng)疾病表現(xiàn)，很少累及肺，外周血嗜酸性粒細(xì)胞不增多。Wegener肉芽腫無(wú)哮喘及過(guò)敏病史，也很少有嗜酸性粒細(xì)胞增多，多伴高γ-球蛋白血癥及ANCA陽(yáng)性，腎衰竭多見(jiàn)。另變態(tài)反應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病常以反復(fù)哮喘發(fā)作為特征，外周血嗜酸性粒細(xì)胞多重度升高，無(wú)多臟器受累，痰中可查到病原體。曲菌抗原皮膚試驗(yàn)呈雙相反應(yīng)，曲菌抗原特異性沉淀抗體測(cè)定陽(yáng)性。重點(diǎn)需鑒別高嗜酸粒細(xì)胞綜合征（HES），該病表現(xiàn)為嗜酸粒細(xì)胞增多和多系統(tǒng)受累，但其嗜酸粒細(xì)胞往往較EGPA更高，其多系統(tǒng)受累的原因?yàn)槭人崃＜?xì)胞的浸潤(rùn)，故病理上幾乎無(wú)血管炎及肉芽腫的改變，且少有遲發(fā)型哮喘的發(fā)生。EGPA患者神經(jīng)系統(tǒng)受累多見(jiàn)于外周神經(jīng)，而HES多為中樞神經(jīng)系統(tǒng)。EGPA血管受累主要為血管炎，而HES多為動(dòng)靜脈血栓形成。EGPA的預(yù)后與受累器官直接相關(guān)。疾病嚴(yán)重程度分級(jí)可以通過(guò)法國(guó)血管炎研究組織的5因素評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（FFS）［6］來(lái)判斷，以下5項(xiàng)中如果存在1項(xiàng)即計(jì)1分：（1）蛋白尿大于1 g/d；（2）消化道受累；（3）腎功能不全，肌酐大于140 μmol/L（15.8 mg/L）；（4）心肌病；（5）中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。糖皮質(zhì)激素（GCS）是EGPA的基礎(chǔ)用藥。當(dāng)FFS=0時(shí)，可單用GCS治療；當(dāng)FFS≥1時(shí)，可使用GCS+免疫抑制劑治療。常用的免疫抑制劑有環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等。重癥患者可給予GCS沖擊、靜脈注射丙種球蛋白聯(lián)合環(huán)磷酰胺或其他免疫抑制劑治療。當(dāng)FFS=0時(shí)，5年病死率為12%；FFS=1時(shí)，5年病死率為26%；而FFS≥2時(shí)，5年病死率則高達(dá)46%［7］。首位死亡原因是心力衰竭和心肌梗死，其次是腎衰竭。哮喘頻繁發(fā)作及全身血管炎進(jìn)展迅速者預(yù)后不佳。Ribi等［8］報(bào)道在FFS=0患者中單用激素治療可獲得93%的臨床緩解率，對(duì)激素抵抗或復(fù)發(fā)者，加用環(huán)磷酰胺或硫唑嘌呤治療半年后均獲得良好療效。該患者FFS=0，給予激素治療后癥狀明顯減輕。

臨床中遇到嗜酸性粒細(xì)胞增高的哮喘，常易誤診為“過(guò)敏性哮喘”，要想到血管炎引起肺損害的可能。該患者多年來(lái)在本院北京大學(xué)第一醫(yī)院、304醫(yī)院等呼吸科、風(fēng)濕科就診，均因未詳細(xì)詢(xún)問(wèn)病史，未關(guān)注嗜酸性粒細(xì)胞增高，未能早期完善胸部CT檢查，未把全身多系統(tǒng)表現(xiàn)聯(lián)系起來(lái)，各科只治療各科疾病，而未能及時(shí)診斷。患者自己體會(huì)到每次口服激素后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，嗜酸性粒細(xì)胞很快降至正常。故要提高對(duì)該病認(rèn)識(shí)，要盡早完善ANCA、鼻旁竇CT、胸部CT，必要時(shí)完善骨髓穿刺及組織活檢明確診斷，以免延誤患者病情。

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