陳　卓綜述，胡良安審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶400016）

特發(fā)性肺纖維化發(fā)病機(jī)制及藥物治療進(jìn)展

陳卓綜述，胡良安△審校（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶400016）

肺纖維化；肺/生理學(xué)；藥用制劑；綜述

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種病因不明的間質(zhì)性肺炎，好發(fā)于老年人，以進(jìn)行性呼吸困難和肺功能不可逆下降為主要表現(xiàn)，胸部高分辨CT（HRCT）表現(xiàn)為雙下肺網(wǎng)狀或蜂窩狀影。IPF致殘率和致死率高，從確診之日起，中位生存期小于3年［1］。但是多年來一直缺乏有效的治療藥物。隨著對IPF發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的深入，近期上市了2種名為吡非尼酮和尼特達(dá)尼的新藥，臨床試驗顯示二者能延緩IPF的進(jìn)展。與此同時，還有一些新藥處于臨床試驗中，為IPF的治療帶來了曙光。本文將對IPF的發(fā)病機(jī)制和藥物治療進(jìn)行綜述。

1　發(fā)病機(jī)制

目前，主流觀點(diǎn)認(rèn)為涉及肺間質(zhì)、肺泡的異常損傷-修復(fù)過程導(dǎo)致了肺纖維化，即肺泡異常損傷-修復(fù)假說，該假說指出，環(huán)境壓力和基因因素共同作用導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞（AECs）反復(fù)損傷和修復(fù)，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子-β （TGF-β）、白介素-13（IL-13）、血小板源性生長因子（PDEG）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）等促纖維化細(xì)胞因子的產(chǎn)生，致使肺微環(huán)境內(nèi)抗纖維化和致纖維化因子失衡，引發(fā)成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞的活化、增殖和募集，產(chǎn)生大量的細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）沉積于受損的肺組織內(nèi)，逐漸出現(xiàn)肺纖維化，最終導(dǎo)致肺部結(jié)構(gòu)的破壞和功能的喪失［2］。

1.1基因易感性IPF存在家族聚集現(xiàn)象，研究發(fā)現(xiàn)部分IPF患者攜帶突變基因，還有一部分患者雖不存在基因突變，但部分與纖維化密切相關(guān)的基因表達(dá)改變，故其發(fā)病可能與基因改變有關(guān)。

1.1.1基因突變部分IPF患者存在致纖維化基因突變，導(dǎo)致AECs損傷和異常修復(fù)，誘發(fā)AECs凋亡，促進(jìn)IPF發(fā)生。表面活化蛋白A和C（以下簡稱SPA和SPC）主要在AECs上表達(dá)，編碼SPA和SPC的基因突變會導(dǎo)致異常蛋白前體在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上堆積，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（ERS），激活未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），長期嚴(yán)重的UPR導(dǎo)致AECs的損傷甚至凋亡［3］。端粒酶介導(dǎo)AECs損傷后的修復(fù)，TERT和TERC是端粒酶的2個重要組成部分，其基因突變見于10%家族性肺纖維化和3%的IPF，該突變導(dǎo)致ACEs損傷和異常修復(fù)，且合并端粒酶突變的肺纖維化患者預(yù)后更差［4］。黏蛋白5B（MUC5B）有抗感染的作用，其基因突變和家族性及散發(fā)肺纖維化病例均存在較強(qiáng)相關(guān)性［5］。然而研究發(fā)現(xiàn)，存在SPA（或 SPC）、MUC5B及端粒酶基因突變的IPF患者分別占總數(shù)的2%、35%和3%，余下60%的患者不存在上述易感基因［6］，故基因突變?yōu)镮PF發(fā)病因素之一。

1.1.2表觀遺傳變異在基因堿基序列不變的情況下，后生因素（如環(huán)境壓力及其他應(yīng)激源）調(diào)控基因表達(dá)，出現(xiàn)持久的細(xì)胞、組織或器官的改變，稱為表觀遺傳變異，其作用方式包括DNA甲基化、組蛋白修飾和微小RNA （miRNA）表達(dá)。通過基因組分析在部分IPF患者肺內(nèi)發(fā)現(xiàn)了大量甲基化基因，其中部分基因能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞生化反應(yīng)以促進(jìn)肺纖維化［7］。部分影響細(xì)胞增殖和活化的miRNA水平改變也與肺纖維化有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者miRNA如let-7d、miR-29、miR-30、miR-200顯著下調(diào)，而miR-155、miR-20上調(diào)，上述改變與基因表達(dá)相關(guān)的纖維化有關(guān)，能促進(jìn)上皮間葉轉(zhuǎn)化（EMT）、細(xì)胞凋亡和ECM的沉積［8］。故表觀遺傳變異可能促進(jìn)IPF發(fā)生。

1.2間葉細(xì)胞的招募和轉(zhuǎn)化間葉細(xì)胞包括纖維細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞，其能直接分泌ECM并沉積于肺內(nèi)，在肺部纖維化和結(jié)構(gòu)重塑過程中起到了關(guān)鍵性作用。在環(huán)境壓力和基因易感性的共同作用下，AECs反復(fù)損傷修復(fù)甚至凋亡，致使肺內(nèi)致纖維化因子和促纖維化因子失衡，誘發(fā)了間葉細(xì)胞的招募和積聚，并促進(jìn)上皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞轉(zhuǎn)化，造成肺內(nèi)大量成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞積聚和增殖，產(chǎn)生過量ECM沉積于肺內(nèi)，促進(jìn)了肺纖維化。

1.2.1EMT上皮細(xì)胞在特定情況下細(xì)胞黏附分子等上皮表型表達(dá)減少，而波形蛋白、α-平滑肌蛋白（α-SMA）、成纖維細(xì)胞特異性蛋白-1等間葉細(xì)胞表型上調(diào)，并獲得較高的遷移與侵襲、抗凋亡和分泌ECM的能力，即為EMT。Tanjore等［9］研究發(fā)現(xiàn)，IPF患者AECs同時表達(dá)了上皮表型蛋白和間葉表型蛋白（鈣黏蛋白、α-SMA和鈣調(diào)蛋白），提示EMT處于活躍狀態(tài)。IPF患者肺部長期處于ERS和UPR狀態(tài)，二者能通過Src通路誘發(fā)EMT，而該通路的抑制劑PP2能減輕EMT。在IPF患者肺內(nèi)TGF-β水平升高并活化，其能通過Smad信號通路和激活β粘連蛋白依賴的信號通路以誘發(fā)EMT［10］。經(jīng)EMT 的AECs轉(zhuǎn)變?yōu)轭愰g葉細(xì)胞，擁有更強(qiáng)的ECM分泌能力和抗凋亡能力，能釋放細(xì)胞因子以創(chuàng)造促纖維化微環(huán)境，對IPF的發(fā)生有促進(jìn)作用。

1.2.2間葉細(xì)胞的招募和抗凋亡纖維細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞表面表達(dá)趨化因子受體CXCR4和CCR2，IPF患者AECs表達(dá)相應(yīng)配體CXCL12和CCL2，循環(huán)中的纖維細(xì)胞可通過CXCR4/CXCL12和CCR2/ CCL2途徑被招募入肺內(nèi)［11］。IPF患者的間葉細(xì)胞擁有抗凋亡能力，該能力與SPARC、生存素（suivivin）和轉(zhuǎn)錄活化因子FOXO3a有關(guān)［12］。

1.3肺部纖維化的進(jìn)展和惡化通過上述途徑大量間葉細(xì)胞積聚于肺組織內(nèi)，AECs和間葉細(xì)胞相互作用誘導(dǎo)后者增殖和分泌膠原纖維促進(jìn)纖維化進(jìn)展和肺基質(zhì)僵硬，而僵硬的肺基質(zhì)也能促進(jìn)肺纖維化，從而形成惡性循環(huán)。

1.3.1上皮-間葉細(xì)胞相互作用IPF患者AECs和成纖維細(xì)胞緊密相連，前者可分泌細(xì)胞因子使后者活化，還能釋放TGF-β和整合素αvβ6促使成纖維細(xì)胞分化為表達(dá)α-SMA的肌成纖維細(xì)胞［13］。IPF AECs分泌大量的血小板源性生長因子（PDGF）促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖以促進(jìn)肺纖維化。Wnt蛋白家族在肺纖維化過程中起到了關(guān)鍵作用，IPF AECs有分泌Wnt1和Wnt3a的能力，IPF肺內(nèi)Wnt2、Wnt5a及受體Fzd7過度表達(dá)，其中Wnt3a能刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生Ⅰ型膠原纖維。研究發(fā)現(xiàn)，Wnt蛋白的下游信號分子β-連環(huán)蛋白（β-catenin）在成纖維細(xì)胞核內(nèi)濃聚，提示W(wǎng)nt信號通路可能激活成纖維細(xì)胞［14］。

1.3.2肺基質(zhì)的僵硬和成分改變伴隨著ECM的產(chǎn)生沉積和纖維化進(jìn)展，肺基質(zhì)越發(fā)僵硬。體外試驗提示，肌成纖維細(xì)胞的分化和基質(zhì)的僵硬程度強(qiáng)相關(guān)，僵硬的基質(zhì)促進(jìn)致纖維化介質(zhì)的產(chǎn)生和ECM的沉積［15］。蛋白分析顯示，在IPF去細(xì)胞ECM中超過40種蛋白表達(dá)上調(diào)或下調(diào)，其中許多蛋白被證實影響細(xì)胞的活性。其中包括和整合素交聯(lián)的TGF-β，增高的基質(zhì)硬度促使二者解離產(chǎn)生有活性的TGF-β，從而促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的活化［16］。高度纖維化的肺基質(zhì)能促進(jìn)纖維化相關(guān)基因的表達(dá)，提示纖維化過程存在正反饋機(jī)制［17］。

2　藥物治療

多年來有不少藥物被用于IPF的治療，但療效均欠佳，部分藥物甚至?xí)黾覫PF急性發(fā)作頻率、提高病死率。最新的臨床診治指南顯示，傳統(tǒng)的N-乙酰半胱氨酸+潑尼松+硫唑嘌呤三聯(lián)抗感染方案對延緩病情進(jìn)展并無益處，反而會增加病情惡化和死亡風(fēng)險［1］?？寡趸瘎㎞-乙酰半胱氨酸、抗凝藥物華法林或內(nèi)皮素抑制劑安倍生坦、波生坦治療也并無獲益［1］。新藥吡非尼酮和尼特達(dá)已于近期上市，有望為IPF的治療帶來福音。此外還有部分新藥處于臨床試驗中，其結(jié)果值得期待。

2.1上市藥物

2.1.1吡非尼酮吡非尼酮是一種具有抗纖維化、抗炎、抗氧化作用的口服合成吡啶酮類藥物，已開始用于IPF的治療。

2.1.1.1作用機(jī)制吡非尼酮能降低TGF-β、成纖維細(xì)胞生長因子、IL-18等細(xì)胞因子水平，抑制成纖維細(xì)胞的增殖。吡非尼酮能減少IL-1β、IL-6、TNF-α和PDGF等炎性因子的釋放，抑制淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的聚集［18］?；钚匝蹩赏ㄟ^脂質(zhì)過氧化作用降低肺泡毛細(xì)血管床的功能并引起細(xì)胞損傷。脂質(zhì)過氧化的最終產(chǎn)物丙二醛能刺激膠原合成。吡非尼酮能清除活性氧，并抑制脂質(zhì)過氧化作用和丙二醛的活性［19］。

2.1.1.2臨床試驗一項來自日本的Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，吡非尼酮組FVC年下降量較對照組明顯降低，無進(jìn)展生存期延長，提示吡非尼酮能降低IPF患者肺功能下降速度，延緩病情進(jìn)展［20］。

2項名為CAPACITY 1（006）和CAPACITY 2（004）的平行Ⅲ期試驗，前者分為試驗組和對照組，而后者還增加了一個低劑量試驗組［21］。CAPACITY 2結(jié)果顯示，高劑量組FVC下降率較對照組明顯降低（P=0.001），同時無進(jìn)展生存期延長，低劑量試驗組療效介于高劑量試驗組和對照組之間。然而，CAPACITY 1中試驗組和對照組FVC下降率并無顯著差異，考慮和本試驗中對照組FVC下降偏少有關(guān)。合并分析上述2個試驗數(shù)據(jù)：試驗組FVC下降率、6分鐘步行距離、無進(jìn)展生存期和IPF相關(guān)死亡率均優(yōu)于對照組。King等［22］應(yīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的要求進(jìn)行了一項名為ASCEND的試驗。主要終點(diǎn)為FVC的變化或52周內(nèi)死亡。結(jié)果顯示，與對照組比較，吡非尼酮組FVC絕對值變化大于或等于-10%或死亡的患者減少了47.9%，6分鐘步行距離和無進(jìn)展生存期均顯著延長。合并分析CAPACITY和ASCEND試驗數(shù)據(jù)顯示，吡非尼酮能延緩IPF病情進(jìn)展，提高患者生活質(zhì)量，延長生存期。

在不良反應(yīng)方面，臨床試驗中以胃腸道和皮膚癥狀最常見，前者常見為惡心、腹瀉、消化不良，后者為皮疹和光敏感，均以輕、中度為主，給予對癥處理后好轉(zhuǎn)，極少數(shù)患者會因不能耐受而停藥。

綜上所述，吡非尼酮能延緩IPF患者病情進(jìn)展，降低FVC年下降率，提高其生活質(zhì)量和降低死亡率，同時不良反應(yīng)輕微、可控，患者依從性高，故值得進(jìn)一步推廣。

2.1.2尼特達(dá)尼尼特達(dá)尼是一種口服、強(qiáng)效、小分子三重酪氨酸激酶抑制劑，其靶向受體為成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（VEGFR）和血小板衍生生長因子受體（PDGFR），通過阻斷上述3個受體下游信號通路延緩IPF的進(jìn)展，目前已用于臨床治療。

2.1.2.1作用機(jī)制PDGF-BB、FGF-2和VEGF 3種生長因子能刺激健康人肺成纖維細(xì)胞（N-HLF）增殖和遷移，對IPF患者肺成纖維細(xì)胞（IPF-HLF）的刺激作用更強(qiáng)，尼特達(dá)尼能顯著抑制上述反應(yīng)，且對IPF-HLF的抑制作用更甚。尼特達(dá)尼能抑制由TGF-β誘導(dǎo)的IPF-HLF膠原纖維的產(chǎn)生、沉積及向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，能降低金屬蛋白酶組織抑制因子-2（TIMP-2）的水平，誘導(dǎo)產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2），以減少膠原纖維的產(chǎn)生［23］。在博來霉素和絲裂霉素誘導(dǎo)的動物模型中，前者支氣管肺泡灌洗液（BAL）中巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量增多，肺組織中IL-1β、TIMP-1及膠原纖維增多，組織學(xué)見慢性炎癥和纖維化，后者BAL中中性粒細(xì)胞和角化細(xì)胞（KC）數(shù)量增多，組織學(xué)見肉芽腫形成。而尼特達(dá)尼顯著減少了BAL中中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞數(shù)量，同時降低了肺組織中IL-1β、TIMP-1、KC及膠原纖維水平，組織學(xué)檢查顯示尼特達(dá)尼減輕了肺部炎癥、肉芽腫及纖維化程度［24］。

2.1.2.2臨床試驗一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，與對照組比較，尼特達(dá)尼組FVC年下降率、IPF急性加重頻率顯著降低，患者的生活質(zhì)量更高［25］。

2項為期52周的平行Ⅲ期臨床試驗，分別名為INPULSIS-1和INPULSIS-2，共納入了1 066例IPF患者，主要終點(diǎn)為FVC年下降量。在INPULSIS-1中，校正后的FVC年下降量試驗組和對照組之比為-114.7 mL 和-239.9 mL，在 INPULSIS-2中之比為-113.6 mL和-207.3 mL，均有顯著性差異［26-27］。

尼特達(dá)尼組最常見的不良反應(yīng)為腹瀉，絕大多數(shù)為輕、中度，其次為惡心、嘔吐、肝轉(zhuǎn)氨酶水平升高，經(jīng)對癥處理或減少尼特達(dá)尼劑量等處理后大多數(shù)好轉(zhuǎn)，極少數(shù)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥。

綜上所述，尼特達(dá)尼能降低IPF患者FVC年下降率，延緩病情進(jìn)展，不良反應(yīng)輕微、可控，患者依從性高，故值得臨床推廣。

2.2作用于細(xì)胞因子通路的藥物眾多細(xì)胞因子參與了IPF的發(fā)生，部分能誘導(dǎo)膠原纖維的產(chǎn)生和沉積，促進(jìn)IPF的發(fā)生、發(fā)展。目前有多種作用于細(xì)胞因子通路的藥物處于臨床試驗階段，涉及IL-13、CTGF、TGF-β等。

2.2.1IL-13IL-13是由Th2型細(xì)胞分泌，其能誘導(dǎo)TGF-β、PDGF等促纖維化細(xì)胞因子的產(chǎn)生，刺激肌成纖維細(xì)胞分化和ECM的分泌沉積，促進(jìn)IPF的發(fā)病［28］。目前針對IL-13的靶向藥物已成為治療IPF的熱點(diǎn)，研究顯示IL-13單克隆抗體能阻斷上述途徑，能促進(jìn)肺組織的修復(fù)和重建AECs的完整性，減輕肺部纖維化［29］。

2.2.2CTGFCTGF對調(diào)節(jié)組織重塑和纖維化有重要作用，其能促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的分化、膠原蛋白沉積和纖維化，研究顯示，抑制CTGF可能逆轉(zhuǎn)組織重塑和纖維化［30］。FG-3019是一種CTGF單克隆抗體，Ⅱ期臨床試驗顯示其能改善或穩(wěn)定肺纖維化程度，延緩FVC的下降速度，改善患者的生活質(zhì)量。

2.2.3TGF-β活化的TGF-β抑制AECs的增殖，促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖并向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，激活EMT，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞釋放各種細(xì)胞因子，促進(jìn)IPF發(fā)生。IPF患者AECs分泌的整合蛋白αvβ6水平增高，其在TGF-β活化過程中起到了關(guān)鍵作用［13］。STX-100是αvβ6人源單抗，其能特異性結(jié)合αvβ6從而阻止后者誘導(dǎo)TGF-β活化，故可能延緩IPF進(jìn)展，目前正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗（標(biāo)識符：NCT01371305）。

3　小結(jié)與展望

IPF的發(fā)病過程歸納如下：在環(huán)境壓力和基因易感性的共同作用下，出現(xiàn)AECs反復(fù)損傷-異常修復(fù)甚至凋亡，誘導(dǎo)產(chǎn)生TGF-β、IL-13、PDGF等致纖維化因子，通過從循環(huán)血中招募和EMT使成纖維細(xì)胞、肌成纖維細(xì)胞大量積聚于肺內(nèi)，并分泌大量ECM，促進(jìn)肺基質(zhì)僵硬和纖維化的惡性循環(huán)，最終出現(xiàn)肺結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失。多年來該病一直缺乏有效藥物，近期上市的2種新藥吡非尼酮和尼特達(dá)尼，臨床試驗顯示其能延緩肺纖維化進(jìn)展，但療效仍需更多的臨床實踐檢驗。同時，還有一些針對致纖維化細(xì)胞因子的藥物處于研發(fā)或臨床試驗階段，值得期待。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2016.14.021

A

1009-5519（2016）14-2175-04

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（2016-02-03）