鄭　嬋綜述，張　煉審校（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點實驗室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程重點實驗室，重慶400016）

高強度聚焦超聲治療子宮腺肌病的臨床應(yīng)用進展*

鄭嬋綜述，張煉審校（重慶醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院/省部共建國家重點實驗室培育基地/重慶市超聲醫(yī)學(xué)工程重點實驗室/重慶市生物醫(yī)學(xué)工程重點實驗室，重慶400016）

超聲，高強聚焦，經(jīng)腸；導(dǎo)管消融術(shù)；子宮內(nèi)膜異位癥；超聲消融；子宮腺肌病；綜述

子宮腺肌病是一種由多種因素引起的子宮內(nèi)膜異位到肌層的常見婦科疾病，主要以痛經(jīng)、經(jīng)量增多、子宮體積增大為主要臨床癥狀。根治性的治療手段為子宮切除；保留子宮的手術(shù)方式包括局部病灶切除、肌層電灼等；藥物保守治療包括雌孕激素、促性腺激素釋放激素激動劑-α（gonadotrophine-releasing hormone agonist，GnRH-α）類藥物等。高強度聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）作為一項新技術(shù)，通過高溫使病灶凝固性壞死，達到治療目的。目前已較廣泛地應(yīng)用于子宮肌瘤、子宮腺肌病等婦科常見疾病的治療。本文擬對HIFU治療子宮腺肌病的應(yīng)用進展作一綜述。

1　子宮腺肌病概述

子宮腺肌病是一種育齡期女性的常見疾病，病理學(xué)表現(xiàn)為子宮肌層出現(xiàn)內(nèi)膜組織，包括間質(zhì)細胞、腺體等。臨床上約2/3的腺肌病患者表現(xiàn)為不同程度的痛經(jīng)及經(jīng)量增多，同時也可降低患病女性的妊娠率［1］。影像學(xué)上磁共振表現(xiàn)為結(jié)合帶增寬，通常以結(jié)合帶增寬大于12mm為診斷標準，部分患者T2加權(quán)成像序列可見增厚病灶點狀出血［2］。

子宮腺肌病的發(fā)病機制尚未完全明確，但有研究表明，子宮內(nèi)膜剝脫與修復(fù)，以及子宮間質(zhì)的分化異常是子宮腺肌病的發(fā)病基礎(chǔ)，并與體內(nèi)激素周期密切相關(guān)，特別是與雌激素水平呈密切正相關(guān)［3］。腺肌病灶可產(chǎn)生雌激素，雌激素促進腺肌病灶的生長，因此，清除異位病灶、恢復(fù)正常的解剖結(jié)構(gòu)為主要治療目的［4］。

目前，子宮切除術(shù)仍然是子宮腺肌病最徹底的根治性方案，但手術(shù)創(chuàng)傷大，對患者身心均有較大影響，對于年輕女性，特別是未婚未育患者不適合。保留子宮的手術(shù)方式雖可保留患者的生育能力，但子宮上創(chuàng)面較大，不僅有著較高的復(fù)發(fā)率，更有可能導(dǎo)致醫(yī)源性盆腔內(nèi)膜異位病灶。藥物保守治療包括使用左炔諾孕酮釋放宮內(nèi)避孕器（intrauterine device，IUD）、GnRH-α類藥物、避孕藥等，可以緩解相關(guān)癥狀，但治療效果僅限于用藥期間，停藥后立即復(fù)發(fā)，療效不能滿意維持［5］。HIFU作為一種無創(chuàng)、保留子宮完整性的治療方法已逐漸得到患者的認可。

聚焦超聲治療早在1954年就已經(jīng)應(yīng)用于動物實驗中，在1984年，體外超聲波碎石技術(shù)也已經(jīng)用于臨床，但直至1990年才開始正式出現(xiàn)聯(lián)合磁共振引導(dǎo)聚焦超聲的治療。

HIFU是將頻率在0.8～3.5 MHz的聲波通過換能器聚焦于一點，使焦點溫度快速升高至80℃以上［6］。已知組織在55℃會產(chǎn)生凝固性壞死，達到70～80℃則可確保組織完全失去活性［7］。Yang等［8］將HIFU治療的腺肌病灶進行了病理分析，光鏡下提示細胞發(fā)生了凝固性壞死，最終取得HIFU可將細胞滅活的病理學(xué)支撐。除熱效應(yīng)外，HIFU治療還包括超聲波的機械效應(yīng)及空化效應(yīng)，可使局部微小血管破壞，減少血供，抑制病灶生長，從而達到治療目的［6］。

2　適應(yīng)證及禁忌證

適應(yīng)證尚無統(tǒng)一表征，目前臨床適應(yīng)證包括：（1）能進行有效溝通且同意治療者；（2）有明顯臨床癥狀者（痛經(jīng)、經(jīng)量增多，子宮增大等）；（3）傳統(tǒng)治療為保證手術(shù)的安全性，要求磁共振提示單層子宮壁增厚大于或等于30mm且定位安全者，但有文獻報道對病灶范圍小于30 mm的腺肌病患者進行治療，其治療及隨訪效果滿意［9］；（4）無麻醉禁忌者。禁忌證包括：（1）合并嚴重重要臟器疾病，不能耐受麻醉，不能俯臥1 h以上者；（2）合并急性感染未控制或慢性感染、放療后盆腔嚴重粘連者；（3）疑似合并惡性腫瘤者；（4）聲通道異物植入者［10］。金屬異物植入為磁共振引導(dǎo)下消融的絕對禁忌證，而腹部抽脂術(shù)不作為HIFU治療子宮腺肌病的禁忌證［11］。

3　治療方式及有效性

HIFU消融作為一種體外無創(chuàng)性治療方式，在治療聲通道上不僅包含需要治療的病變子宮，還包含皮膚、膀胱、腸道、神經(jīng)、肌肉、骨骼等一系列組織。因此，在使用HIFU治療子宮腺肌病過程中離不開影像學(xué)監(jiān)控與指導(dǎo)，臨床上常使用超聲與磁共振2種方式。在影像學(xué)監(jiān)控下調(diào)節(jié)聚焦點，實現(xiàn)焦點由點至線、由線至面、再由線到體的立體病灶治療。

3.1超聲引導(dǎo)下高強度聚焦超聲（ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound，USgHIFU） USgHIFU消融治療，因超聲簡單、實時、便宜等原因，使其成為臨床上使用、研究相對較廣泛的治療方法。USgHIFU通過經(jīng)腹超聲探頭對病灶進行術(shù)中實時監(jiān)控，通過回聲圖像灰度的變化判斷治療點及聲通道上組織受輻照的程度，并在術(shù)中適當使用超聲造影劑明確病灶情況，進行治療計劃的實時調(diào)整。USgHIFU治療已經(jīng)較廣泛地用于子宮腺肌病的治療，并且其安全性也得到有效的證明［12］。

聲衰減受聲通道影響較多，治療中治療點能量的沉積情況多數(shù)依靠臨床醫(yī)生的臨床經(jīng)驗及超聲圖像上組織發(fā)生的灰度變化聯(lián)合判斷，主觀因素極大。陳敏等［13］建立了以能效因子為基礎(chǔ)的HIFU治療劑量學(xué)模型，可直接反映超聲消融能效關(guān)系的規(guī)律，術(shù)前將患者年齡、病灶位置、大小、血供情況等作為預(yù)測投放劑量的指標。

子宮腺肌病由于其疾病本身的惡性表現(xiàn)、不能被根治、易復(fù)發(fā)等特性，因此，USgHIFU治療后臨床癥狀的緩解情況及維持時間是術(shù)后隨訪的重點。Long等［14］對47例子宮體積大于200 cm3的子宮腺肌病患者進行了為期1年的隨訪，結(jié)果提示，術(shù)后1年內(nèi)子宮及病灶體積均未達術(shù)前水平。Shui等［15］發(fā)表了對國內(nèi)一治療中心350例行USgHIFU治療的子宮腺肌病患者術(shù)后癥狀緩解情況的隨訪報道，在為期2年的隨訪過程中有效隨訪者224例，其中203例痛經(jīng)患者隨訪至2年痛經(jīng)緩解率高達82.3%，而109例經(jīng)量增多患者的癥狀緩解率也高達78.9%。Lee等［16］對韓國某中心接受USgHIFU治療的346例子宮腺肌病患者進行了為期1年的隨訪，其中約85%患者癥狀嚴重程度評分（symptom severity score，SSS評分）明顯降低，生活質(zhì)量得到顯著提高。有研究對USgHIFU治療局限性或彌漫性病灶的療效是否有差異進行了觀察比較，Zhang等［17］對202例子宮腺肌病患者進行了隨訪觀察，前3個月隨訪過程中98%的患者癥狀均有緩解，并且局限性組與彌漫性組緩解程度無明顯差異，但在后續(xù)至1年的隨訪中，隨訪人數(shù)僅73例，不能進行有效的比較。

3.2磁共振引導(dǎo)下高強度聚焦超聲（MR-guided high intensityfocused ultrasound，MRgHIFU）磁共振引導(dǎo)下超聲消融治療正式應(yīng)用于臨床的時間并不長，2006年Rabinovici等［18］報道1例36歲婦女治療后順利妊娠分娩的個案。MRgHIFU使用“3T”技術(shù)（包括定位、測溫、立體重建）進行術(shù)中指導(dǎo)。通過磁共振優(yōu)秀的軟組織分辨率，精確掌握病灶及靶區(qū)變化，實時熱成像進行充分的術(shù)中評估［19］。Coakley等［19］認為，USgHIFU治療相比MRgHIFU治療而言缺乏精準的靶向定位，不能實時進行溫度檢測，缺乏術(shù)中三維立體成像，不能根據(jù)術(shù)中情況及時調(diào)整治療計劃。但MRgHIFU治療耗時較長、費用昂貴，且體內(nèi)含有金屬異物植入的患者為該項治療的絕對禁忌。

因其設(shè)備及費用原因，臨床上相關(guān)病例并不多。Polina等［20］報道了MRgHIFU治療2例子宮腺肌病的案例，患者均為中年女性，在術(shù)后為期3個月的隨訪中，癥狀嚴重程度評分（SSS）評分均下降20分以上，且痛經(jīng)程度得到完全緩解，隨訪至6個月時癥狀緩解程度仍維持術(shù)后的緩解水平。治療過程中通過磁共振熱成像測量判斷每個治療點平均溫度均大于70℃，保證了病灶的壞死。Fukunishi等［21］通過一項為期2年的長期隨訪證實，MRgHIFU治療對子宮腺肌病臨床癥狀的緩解有滿意的療效，在隨訪的39例患者中，隨訪1個月時子宮肌瘤癥狀及健康相關(guān)生活質(zhì)量問卷（uterine fibroid symptom and health-related quality of life questionnaire，UFS-QOL）評分由51.2分降至35.9分，至隨訪24個月時評分已降至24分［22］。而Fan等［23］對10例磁共振提示病灶厚度為3～10 cm行MRgHIFU治療的患者進行了分析研究，在術(shù)后1、3、6、12個月的隨訪過程中2例失訪，其余患者病灶范圍、SSS評分及UFS-QOL評分均呈下降趨勢。

4　并發(fā)癥及處理方式

超聲消融治療子宮腺肌病常見并發(fā)癥為下腹不適或疼痛，其他還包括陰道分泌物異常、發(fā)熱等，一般不需要特殊處理。

皮膚損傷及神經(jīng)損傷為HIFU治療特有且較為嚴重的并發(fā)癥。Xiong等［24］對2011～2014年治療的534例腺肌病患者進行了回顧性分析，其中118例有腹部手術(shù)瘢痕，416例腹部皮膚完整，而在4例治療區(qū)皮膚損傷中，無瘢痕組出現(xiàn)1例皮膚淺Ⅱ度燙傷，有瘢痕組出現(xiàn)3例皮膚深Ⅱ～Ⅲ度燙傷。Ⅰ度或淺Ⅱ度損傷不需特殊處理，可自行緩解，深Ⅱ度及Ⅲ度損傷則需對傷口重新切口縫合，無瘢痕組及有瘢痕組的發(fā)生率分別為0.24% 和2.54%，說明USgHIFU可以安全地應(yīng)用于有腹部瘢痕的患者，雖然有出現(xiàn)腹部皮膚損傷的風(fēng)險，但仍在可以接受的范圍內(nèi)。甚至有報道指出，對做過腹部抽脂術(shù)的患者行USgHIFU治療，術(shù)中出現(xiàn)皮膚發(fā)熱的感覺更頻繁，但患者均未出現(xiàn)腹部皮膚損傷。而MRgHIFU則不推薦用于治療腹部有瘢痕的子宮腺肌病患者。因超聲引導(dǎo)下的治療以冷水為介質(zhì)，治療過程中可起到局部降溫的作用，而磁共振引導(dǎo)以凝膠為介質(zhì)，局部溫度不能得到滿意控制［11］。

神經(jīng)損傷為HIFU治療的另一特殊并發(fā)癥，在Wang等［12］報道的12例患者中，其中4例在治療過程中出現(xiàn)了針刺樣麻木感，立即停止治療后癥狀消失，術(shù)后患者無特殊不適，未行相關(guān)處理。

既往曾報道肉眼血尿、尿失禁、膀胱直腸漏、腸穿孔等嚴重并發(fā)癥，因完善的腸道準備及適應(yīng)證的選擇，最近5年未見相關(guān)并發(fā)癥報道。

綜上所述，HIFU治療子宮腺肌病作為一種無創(chuàng)性治療，其安全性和有效性已得到證實，但導(dǎo)致子宮腺肌病出現(xiàn)相應(yīng)臨床癥狀的因素很多，治療后緩解程度及緩解時間仍需要長期大量的隨訪數(shù)據(jù)加以證實。并且已知子宮腺肌病對女性生育能力有極大的不利影響，HIFU治療后生育率是否有所提高，尚需要大數(shù)據(jù)隨訪分析。HIFU治療后部分緩解效果不理想者尚需要進一步分析，了解治療效果不滿意的影響因素。因此，HIFU治療子宮腺肌病還需要在臨床中積累大量數(shù)據(jù)進行長期隨訪，以更好地提高治療的安全性及有效性。

［1］Campo S，Campo V，Benagiano G.Adenomyosis and infertility［J］.Reprod Biomed Online，2012，24（1）：35-46.

［2］ Novellas S，Chassang M，Delotte J，et al.MRI characteristics of the uterine junctional zone：from normal to the diagnosis of adenomyosis［J］.AJR Am J Roentgenol，2011，196（5）：1206-1213.

［3］Leyendecker G，Wildt L，Mall G.The pathophysiology of endometriosis and adenomyosis：tissue injury and repair［J］.Arch Gynecol Obstet，2009，280（4）：529-538.

［4］Kobayashi TK，Ueda M，Nishino T，et al.Cellular changes following uterine artery embolization for the treatment of adenomyosis［J］.Cytopathology，2001，12（4）：270-272.

［5］岳燕，熊郁.子宮腺肌病的微無創(chuàng)診治現(xiàn)狀［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（9）：1649-1651.

［6］Marinova M，Rauch M，Schild HH，et al.Novel non-invasive treatment with high-intensity focused ultrasound（HIFU）［J］.Ultraschall Med，2016，37（1）：46-55.

［7］Coakley FV，F(xiàn)oster BR，F(xiàn)arsad K，et al.Pelvic applications of MR-guided high intensity focused ultrasound［J］.Abdom Imaging，2013，38（5）：1120-1129.

［8］ Yang Z，Cao YD，Hu LN，et al.Feasibility of laparoscopic high-intensity focused ultrasound treatment for patients with uterine localized adenomyosis［J］.FertilSteril，2009，91（6）：2338-2343.

［9］陳桂清，鄒建中.高強度聚焦超聲治療肌壁厚度不足3 cm的子宮腺肌癥的臨床分析［J］.中國超聲醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（5）：467-470.

［10］崔杰，許永華.高強度聚焦超聲治療子宮腺肌病臨床研究進展［J］.介入放射學(xué)雜志，2015，（03）：268-272.

［11］Zhao WP，Chen JY，Chen WZ.Effect of abdominal liposuction on sonographically guided high-intensity focused ultrasound ablation［J］.J Ultrasound Med，2014，33（9）：1539-1544.

［12］Wang F，Tang L，Wang L，et al.Ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound vs laparoscopic myomectomy for symptomatic uterine myomas［J］. J Minim Invasive Gynecol，2014，21（2）：279-284.

［13］陳敏，李鐵軍，陳強.高強度聚焦超聲消融子宮腺肌癥的臨床劑量學(xué)研究［J］.重慶醫(yī)學(xué)，2013，42（20）：2369-2371.

［14］Long L，Chen J，Xiong Y，et al.Efficacy of high-intensity focused ultrasound ablation for adenomyosis therapy and sexual life quality［J］.Int J Clin Exp Med，2015，8（7）：11701-11707.

［15］Shui L，Mao S，Wu Q，et al.High-intensity focused ultrasound（HIFU）for adenomyosis：two-year follow-up results［J］.Ultrason Sonochem，2015，27：677-681.

［16］Lee JS，Hong GY，Park BJ，et al.Ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound treatment for uterine fibroid&adenomyosis：a single centerexperience from the Republic of Korea［J］.Ultrason Sonochem，2015，27：682-687.

［17］Zhang X，Li K，Xie B，et al.Effective ablation therapy of adenomyosis with ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound［J］.Int J Gynaecol Obstet，2014，124（3）：207-211.

［18］Rabinovici J，Inbar Y，Eylon SC，et al.Pregnancy and live birth after focused ultrasound surgery for symptomatic focal adenomyosis：a case report［J］. Hum Reprod，2006，21（5）：1255-1259.

［19］Coakley FV，F(xiàn)oster BR，F(xiàn)arsad K，et al.Pelvic applications of MR-guided high intensity focused ultrasound［J］.Abdom Imaging，2013，38（5）：1120-1129.

［20］Polina L，Nyapathy V，Mishra A，et al.Noninvasive treatment of focal adenomyosis with MR-guided focused ultrasound in two patients［J］.Indian J Radiol Imaging，2012，22（2）：93-97.

［21］Fukunishi H，F(xiàn)unaki K，Yamaguchi K，et al.Two-year outcome of MRg-FUS treatment of adenomyosis［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2011，38（Suppl 1）：S168-281.

［22］Fukunishi H，F(xiàn)unaki K，Sawada K，et al.Early results of magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery of adenomyosis：analysis of 20 cases［J］.J Minim Invasive Gynecol，2008，15（5）：571-579.

［23］Fan TY，Zhang L，Chen W，et al.Feasibility of MRI-guided high intensity focused ultrasound treatment for adenomyosis［J］.Eur J Radiol，2012，81（11）：3624-3630.

［24］Xiong Y，Yue Y，Shui L，et al.Ultrasound-guided high-intensity focused ultrasound（USgHIFU）ablation for the treatment of patients with adenomyosis and prior abdominal surgical scars：a retrospective study［J］.Int J Hyperthermia，2015，31（7）：777-783.

10.3969/j.issn.1009-5519.2016.14.016

A

1009-5519（2016）14-2160-03

國家十二五科技支撐計劃項目（2011BAI14B01）。

（2016-02-20）