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聽覺誘發(fā)中潛伏期反應(yīng)研究進(jìn)展*

彭賢1綜述符秋養(yǎng)2王濤1審校

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2015-12-2815：13

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/42.1391.R.20151228.1513.022.html

聽覺誘發(fā)中潛伏期反應(yīng)(middle latency response, MLR)是較早發(fā)現(xiàn)的聽覺誘發(fā)電位(auditory evoked potential, AEP)成分，常用于中樞聽覺通路的功能評(píng)估。通過研究MLR的主要成分，可以了解MLR的參數(shù)、形態(tài)、起源、作用和應(yīng)用范圍，進(jìn)一步探討其與聽覺通路生理變化的關(guān)系，并可以檢測中樞神經(jīng)病變和功能改變。但是由于MLR產(chǎn)生機(jī)理尚未明確，加上聽覺系統(tǒng)神經(jīng)活動(dòng)復(fù)雜，容易受到多種因素的影響，因此在臨床應(yīng)用方面不如聽性腦干反應(yīng)(auditory brainstem response, ABR)普及，很多臨床醫(yī)生對(duì)它的了解和重視程度也不夠。本文綜述了MLR的主要特性和若干具有前景的應(yīng)用，主要介紹MLR主要成分的起源和近年來興起的高刺激率技術(shù)對(duì)MLR的影響，以及MLR在麻醉、聽覺系統(tǒng)發(fā)育成熟及老化等研究中的應(yīng)用。

1MLR的特性

1.1MLR的成分記錄AEP的中潛伏期一般定義為刺激后10~50 ms，如果僅限于研究MLR的成分，也可采用10~80 ms。MLR出現(xiàn)在ABR之后，可分為早期和晚期兩個(gè)部分，包括四個(gè)主波成分(圖1)，其中早期部分包括16 ms左右出現(xiàn)的負(fù)波Na和25 ms左右出現(xiàn)的正波Pa；晚期部分包括36 ms左右出現(xiàn)的負(fù)波Nb和50 ms左右出現(xiàn)的正波Pb，Pb也可以歸于晚潛伏期反應(yīng)的P1波，或者稱為顱頂反應(yīng)的P50，其特性較不穩(wěn)定，有時(shí)甚至缺失。MLR電生理特性受很多因素影響，包括刺激聲參數(shù)、記錄參數(shù)及受試者狀態(tài)等。在臨床應(yīng)用時(shí)，實(shí)驗(yàn)參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化設(shè)置十分重要。典型MLR的記錄電極在頂部Fz位。由于刺激聲引起的頭皮肌肉反射也在記錄期間出現(xiàn)，故需特別注意排除肌電位的干擾，尤其是采用乳突參考電極時(shí)，耳后肌反射導(dǎo)致的肌源性反應(yīng)可能十分突出，其潛伏期主要與Na重疊，強(qiáng)度可以達(dá)到MLR的十多倍，為避免干擾，參考電極可以選擇側(cè)頸部或乳突下。MLR記錄設(shè)備的帶寬可選擇5~1 000 Hz，后處理階段再采用10~500 Hz的數(shù)字濾波。常規(guī)方式記錄MLR的刺激率10 Hz左右，具體數(shù)值需要根據(jù)所在地使用的工頻數(shù)值(指采用交流電源的頻率)調(diào)整，以避免平均時(shí)出現(xiàn)工頻同相增強(qiáng)。

*國家自然科學(xué)基金基金資助(61172033，61271154)

1南方醫(yī)科大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院(廣州510515)；2廣東省第二人民醫(yī)院耳鼻咽喉-頭頸外科

圖1　聽覺誘發(fā)電位中潛伏反應(yīng)主要成分示意圖

1.2MLR的起源目前關(guān)于MLR主要成分的起源依然沒有形成共識(shí)。一般認(rèn)為潛伏期小于20 ms的神經(jīng)活動(dòng)來源于丘腦皮層投射區(qū)，但是采用頭皮方式記錄難以分辨這些成分。大體來說MLR成分主要發(fā)生在大腦的聽覺皮層區(qū)域，其中Na可能部分起源于中腦結(jié)構(gòu)以及包括下丘和丘腦的皮層下結(jié)構(gòu)，但也不排除來源于顳葉皮層及聽皮層的顳上回[1~3]。一般被認(rèn)為Pa波源于初級(jí)聽覺皮層，也有可能與丘腦內(nèi)側(cè)膝狀體核或丘腦皮層投射有關(guān)[2]。Nb和Pb的不確定性更強(qiáng)，有研究認(rèn)為Nb-Pb成分可能來自于網(wǎng)狀激活系統(tǒng)，包括顳平面、海馬和丘腦皮層投射部位[4, 5]。

MLR還包括主要來自耳后肌(postauricular muscle, PAM)的肌源性反應(yīng)成分，這部分反應(yīng)會(huì)干擾皮層神經(jīng)的MLR。而另一方面，PAM反應(yīng)如果有意操控加強(qiáng)(比如特意側(cè)視)也可輔助用于聽力檢查[6]。

1.3常規(guī)設(shè)置下刺激率對(duì)MLR的影響刺激率對(duì)MLR影響較為復(fù)雜，早期和晚期成分表現(xiàn)不盡相同。在常規(guī)MLR實(shí)驗(yàn)設(shè)置下(即常用短聲刺激，帶通濾波10~500 Hz，顱頂為記錄電極，乳突為參考電極等)，Pa的刺激率效應(yīng)還沒有一致結(jié)論。早期有研究表明Pa的幅度隨刺激率遞減，但也有實(shí)驗(yàn)提示在刺激率小于10~16 Hz時(shí)這種變化并不明顯[7]。近期有研究報(bào)道，在從1.1 到11.3之間遞增的四種刺激率下， Pa和Pb的幅度顯著減??；而Pa潛伏期顯著延長，Pb潛伏期則沒有顯著差別[4]。該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)性別可能對(duì)Pa的幅度和潛伏期都有顯著影響，男性表現(xiàn)出Pa波潛伏期增加而幅度減小，但Pb并沒有類似的表現(xiàn)，因此性別對(duì)Pb可能沒有顯著性影響[4]。而Nb-Pb由于不穩(wěn)定，在正常人群中引出率也較低，關(guān)于其刺激率效應(yīng)的研究很少，一般認(rèn)為記錄Pb的刺激率要小于1 Hz，因?yàn)檩^高的刺激率不利于其引出[8]。

1.4高刺激率MLR常規(guī)設(shè)置方式下MLR刺激聲的刺激間隔必須大于MLR的反應(yīng)潛伏期，如果刺激間隔小于MLR的持續(xù)時(shí)間，則會(huì)出現(xiàn)相鄰MLR相互重疊，瞬態(tài)MLR失真，此時(shí)形成的反應(yīng)是一種周期性反應(yīng)，被稱為聽覺穩(wěn)態(tài)反應(yīng)，這種現(xiàn)象在工程學(xué)上可以用一種線性卷積模型描述，即把多個(gè)刺激形成的刺激序列看作一個(gè)二值的脈沖序列，觀察到的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)就是瞬態(tài)AEP成分和刺激序列經(jīng)過線性卷積計(jì)算的結(jié)果。在這種高刺激率下如果要恢復(fù)MLR成分，需要對(duì)刺激序列做某種改變，以便適合去卷積計(jì)算的約束條件。通過去卷積計(jì)算可以從相互重疊的AEP中恢復(fù)出單個(gè)刺激引發(fā)的瞬態(tài)反應(yīng)。去卷積技術(shù)的基本要求是采用不均勻的刺激序列，即非等間隔的刺激方式，稱為刺激序列的抖動(dòng)。最早引入的是一種基于最大長序列的去卷積技術(shù)[9]，這種方法計(jì)算簡單，性能穩(wěn)定，但其主要問題是刺激序列的刺激間隔必須存在較大抖動(dòng)。近年來學(xué)者提出了一些新的去卷積方法，如連續(xù)循環(huán)平均去卷積(continuous loop averaving deconvolution,CLAD)方法[10]，以及多刺激率穩(wěn)態(tài)平均去卷積(multi-rate steady-state average deconvolution，MSAD)方法[11]等，這些方法能夠更加靈活選擇低抖動(dòng)隨機(jī)序列實(shí)現(xiàn)瞬態(tài)AEP的提取。

Nagle等[12]利用最大長序列方法比較了常規(guī)刺激率(9.7 Hz)和高刺激率(平均65 Hz，最高瞬時(shí)刺激率125.1 Hz)的MLR：在相同記錄時(shí)間條件下，高刺激率MLR的波形比常規(guī)刺激率更加清晰，而兩種刺激率MLR各成分潛伏期(除Pb外)具有顯著差異，其中Na和Nb的潛伏期較短，而Pa的潛伏期較長；高刺激率MLR各主波的幅度都顯著減小。由于高刺激率MLR的波形清晰，因此各成分波的檢出率較高，特別有助于提高Nb和Pb波的檢出率。表明刺激率增加會(huì)顯著降低MLR所有成分的幅值，而刺激率對(duì)潛伏期的影響較為復(fù)雜，但Pa的潛伏期在常規(guī)設(shè)置和高刺激率下都比較穩(wěn)定。

1.5穩(wěn)態(tài)反應(yīng)的MLR疊加原理利用去卷積方法得到的高刺激率MLR成分是研究聽覺的40 Hz穩(wěn)態(tài)反應(yīng)形成機(jī)制的一個(gè)有力工具。聽覺穩(wěn)態(tài)反應(yīng)的線性疊加理論認(rèn)為，在40 Hz刺激率情況下，MLR主要成分重疊時(shí)出現(xiàn)相位同相增強(qiáng)是產(chǎn)生40 Hz穩(wěn)態(tài)反應(yīng)的主要原因[13]。但是采用常規(guī)方式AEP經(jīng)過線性疊加預(yù)測40 Hz穩(wěn)態(tài)反應(yīng)，預(yù)測誤差較大，會(huì)出現(xiàn)過估計(jì)現(xiàn)象[14]。這種差別可能是由于穩(wěn)態(tài)刺激時(shí)神經(jīng)通路的適應(yīng)性所致，MLR(也包括ABR中部分貢獻(xiàn))的主要成分在40 Hz刺激率下與常規(guī)MLR有一定區(qū)別。因此，Bohoquez等[15]利用CLAD方法在平均刺激率為40 Hz時(shí)，較好地預(yù)測了40 Hz穩(wěn)態(tài)反應(yīng)，預(yù)測誤差小于用常規(guī)刺激率MLR的預(yù)測結(jié)果。

2MLR的應(yīng)用研究

2.1評(píng)估麻醉深度現(xiàn)代麻醉方式可以采用多種藥物，使用肌松劑后，麻醉師無法通過直接觀察判斷患者是否恢復(fù)了意識(shí)，因此需引入一些客觀檢測評(píng)估麻醉效果和深度。目前有三種較簡單的方法判斷麻醉深度：一種是測量體內(nèi)麻醉劑水平，但是當(dāng)多種麻醉劑混合實(shí)施時(shí)，藥物濃度和麻醉深度的關(guān)系對(duì)個(gè)體差異較大；第二，腦電圖(electroencephalogram, EEG)中一些指標(biāo)可以用來表征大腦意識(shí)活動(dòng)狀態(tài)，然而EEG的改變也和麻醉劑有關(guān)，衡量麻醉效果也不夠準(zhǔn)確；第三，與EEG不同的是，AEP觀測的是大腦對(duì)外部刺激的反應(yīng)而不是一般的皮層活動(dòng)狀況，并且AEP對(duì)各種麻醉劑的使用均不敏感，因此作為麻醉深度的評(píng)估指標(biāo)具有一定的優(yōu)勢。由于MLR成分與人的感知和意識(shí)密切相關(guān)，大量證據(jù)表明MLR提供了麻醉深度的信息。麻醉過程與MLR主要成分的幅度減少和潛伏期延長有關(guān)，并且麻醉對(duì)MLR的晚期成分(Nb和Pb)比早期成分的影響更明顯[16,17]。具有這類特性的麻醉藥物很多，如氟烷、安氟醚、異氟烷、地氟烷、七氟烷、異丙酚和依托咪酯等[18，19]。然而有些藥物，如一氧化二氮和氯胺酮對(duì)MLR的主波則基本沒有影響[20]。有些麻醉劑，如氟烷和異氟烷/N2O，手術(shù)中的傷害刺激(如切口或?qū)Ч懿迦?可能影響MLR，引起主波幅度的增加，但該傷害對(duì)潛伏期沒有影響[21,22]。因此MLR可能反映了麻醉的抑制作用和傷害性刺激導(dǎo)致大腦激活之間的一種平衡。

MLR的特性與年齡相關(guān)，反映了中樞聽覺通路的成熟過程與電生理的關(guān)聯(lián)。初步報(bào)道提示，兒童麻醉時(shí)MLR也存在與成人類似的變化。Kuhnle 等[23]報(bào)道異丙酚用于兒童麻醉時(shí)，異丙酚可使所有MLR成分的潛伏期延長，并與劑量相關(guān)。但是，兒童MLR的信號(hào)質(zhì)量可能減弱MLR評(píng)估麻醉深度的效果[24]。但目前這方面研究較為缺乏，因此，需要進(jìn)一步研究MLR在兒童麻醉方面的特性。

2.2評(píng)估聽覺系統(tǒng)發(fā)育與成熟程度人類的外周聽覺系統(tǒng)在出生時(shí)就已完全發(fā)育，但是聽覺通路中神經(jīng)纖維的髓鞘形成需要持續(xù)若干年，這個(gè)過程在腦干誘發(fā)反應(yīng)、中/晚潛伏期反應(yīng)中都有表現(xiàn)，因此AEP也是研究聽覺系統(tǒng)發(fā)育的重要手段，并且與行為學(xué)檢測相結(jié)合作為中樞聽覺系統(tǒng)功能以及處理聲音能力的評(píng)估指標(biāo)。早期的研究報(bào)道認(rèn)為，Na和Pb的出現(xiàn)與年齡有關(guān)，大約20%的兒童在一歲前出現(xiàn)Pa波，而65%有Na波。隨年齡增加，MLR的出現(xiàn)率遞增，在10~12歲時(shí)達(dá)到成人水平，這些證據(jù)說明了聽覺系統(tǒng)發(fā)育的長期性[25]。在Pb可以明確引出條件下(如刺激率小于1 Hz)，兒童的Pb幅度比成年人更大，潛伏期也更長，這種現(xiàn)象可能與兒童發(fā)育期間，聽神經(jīng)通路髓鞘發(fā)育不完整以及神經(jīng)樹突分支和突觸聯(lián)系豐富有關(guān)[26,27]。

除了MLR外，AEP的早期和晚期成分等也都在兒童的聽覺系統(tǒng)成熟和發(fā)育研究中發(fā)揮重要作用[28]。Ponton等[29]通過比較AEP主波的成熟程度發(fā)現(xiàn)，晚期波P2比N1b成熟更早，提示AEP的這些主波來自位于丘腦-皮層通路的并行子系統(tǒng)，并且對(duì)某個(gè)AEP成分有貢獻(xiàn)的源或通路存在多個(gè)，且成熟程度不同。

AEP成分的多源性和發(fā)育速率的差別表現(xiàn)在AEP活動(dòng)區(qū)域的變化，如果采用電磁場計(jì)算技術(shù)，利用多電極偶極子模型表示產(chǎn)生AEP的起源可對(duì)AEP單個(gè)成分的產(chǎn)生源進(jìn)行單獨(dú)評(píng)估。如Pa和Pb表達(dá)在頭部的矢狀中線，如一個(gè)在C7位置，一個(gè)在Cz或Fz位置[26]。基于這個(gè)思想，Ponton等[29]利用BESA(Brain Electric Source Analysis)軟件的偶極子模型，采用30個(gè)電極記錄了118例(3~20歲)受試者的中/晚潛伏期AEP，根據(jù)該模型，矢狀偶極子源表示Pa和Pb成分。在5~6歲兒童，該成分具有和成年人Pa、Pb類似的潛伏期。晚潛伏期成分的空間分布模式隨著年齡變化改變顯著，也表現(xiàn)出N1b成分較P1(Pb)成熟更晚[29]。

2.3評(píng)估衰老與老年認(rèn)知障礙中老年受試者的MLR波形會(huì)出現(xiàn)較大變化，主要表現(xiàn)為Pa潛伏期延長以及幅度增加，其原因推測與衰老導(dǎo)致的中樞神經(jīng)抑制能力衰退有關(guān)，這種衰退不僅影響聽覺神經(jīng)系統(tǒng)也包括視覺神經(jīng)系統(tǒng)[30]。腦磁場研究發(fā)現(xiàn)，老年人群P50m成分(即腦磁圖的P50成分)在同側(cè)刺激和對(duì)側(cè)刺激情況下表現(xiàn)不對(duì)稱，其對(duì)側(cè)P50m的幅度較大且與年齡相關(guān)，提示年齡對(duì)同側(cè)和對(duì)側(cè)聽覺通路的影響可能存在差別[31]。

老年人的輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment, MCI)是一種選擇性的情景記憶缺陷，以后發(fā)展為阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)較大。從神經(jīng)病理學(xué)原因來看，MCI和阿爾茨海默病都與β-淀粉體的堆積或神經(jīng)纖維纏結(jié)有關(guān)，這些神經(jīng)病理因素可能影響聽覺神經(jīng)通路并導(dǎo)致AEP成分的改變[32]。Irimajiri等[33]研究了MCI組和健康對(duì)照組不同AEP成分的影響，他們分析了三種刺激率(2 Hz、1/1.5 Hz和1/3 Hz)條件下AEP的中晚期成分，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，MCI組P50的幅度顯著增加，晚潛伏期成分N100在較低的刺激率下幅度顯著增加，但在較高刺激率條件下(2 Hz)沒有顯著增加。一般認(rèn)為刺激率對(duì)MLR幅度的影響與神經(jīng)元興奮的不應(yīng)期特性有關(guān)，而MCI中服用多奈哌齊藥物患者引起Pb幅度的變化是否也與這種不應(yīng)期特性有關(guān)，值得進(jìn)一步研究。

2.4吸煙對(duì)MLR的影響煙草中的尼古丁經(jīng)快速吸收傳輸?shù)桨惺荏w，這些靶受體位于中樞神經(jīng)所在的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、腦干、中腦、丘腦和皮層，這些區(qū)域也是產(chǎn)生或調(diào)制AEP的部位，因此MLR也被嘗試用來評(píng)估可能會(huì)影響中樞神經(jīng)的尼古丁膽堿能機(jī)制[34]。例如，年輕吸煙者的Na和Pa的潛伏期顯著縮短而MLR的幅度顯著增加[35]。最近一項(xiàng)調(diào)查顯示，年輕吸煙者V-Na以及Nb-Pb幅度顯著增加，Nb的潛伏期顯著縮短，由于年齡所致神經(jīng)化學(xué)性質(zhì)的影響，老年吸煙者主要表現(xiàn)為Pb潛伏期顯著增加；另外，刺激類型(短聲或短音)以及電極位置也對(duì)分析結(jié)果造成影響[36]。

3小結(jié)

中潛伏期反應(yīng)是聽覺誘發(fā)電位的一個(gè)重要組成部分，主要反映了聽覺通路中從腦干進(jìn)入皮層階段的聽覺系統(tǒng)的信息整合能力和完整性，受到內(nèi)因和外因影響。主要記錄位置在前/頂部中線部位，其主要標(biāo)志性成分為較為穩(wěn)定的Pa波，應(yīng)用范圍廣。負(fù)波Na和Nb一般幅度較小，可結(jié)合和參考相鄰正波提供基準(zhǔn)和參考。Pb的起源和特性較為復(fù)雜，和早期成分關(guān)聯(lián)度小，在常規(guī)刺激方式下引出率低，未來需要結(jié)合顱內(nèi)測量或腦磁圖以及高刺激率技術(shù)等方式進(jìn)行綜合研究。根據(jù)MLR的這些特性，通過考察MLR主要成分的改變，MLR可在很多方面具有應(yīng)用前景，主要包括：聽覺系統(tǒng)功能，發(fā)育成熟，感知和意識(shí)程度評(píng)估，聽覺神經(jīng)系統(tǒng)信息處理機(jī)制，各種因素導(dǎo)致的相關(guān)中樞神經(jīng)受損引起MLR主要參數(shù)改變等。中潛伏反應(yīng)成分還受到受試者的精神狀態(tài)、配合度、注意力和清醒程度等影響，導(dǎo)致測試結(jié)果差異性大、穩(wěn)定性差。因此在應(yīng)用過程中需要特別注意實(shí)驗(yàn)條件和狀態(tài)的控制，比如要求受試者做出一定的行為動(dòng)作判斷其狀態(tài)控制情況，另外還可以考慮采用重復(fù)測試法以減少這些因素的影響。

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(2015-04-13收稿)

(本文編輯雷培香)

·綜述·

通訊作者:王濤(Email: taowang@smu.edu.cn)

【中圖分類號(hào)】R764.04

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1006-7299(2016)01-0100-05

DOI：10.3969/j.issn.1006-7299.2016.01.027