潘雯++蔡映云++呂遷洲

摘要 一年輕女性患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生感染后，繼發(fā)性癲癇并且頻繁發(fā)作，需用藥控制。考慮到患者有生育需求，選用了拉莫三嗪，然而治療效果不佳，之后又加用了丙戊酸鈉，癲癇仍無緩解，并進(jìn)展為持續(xù)性癲癇。因?yàn)榛颊叩陌l(fā)作類型主要為局灶性發(fā)作，因此藥師建議加用起效較快的卡馬西平，用藥第二天起，患者持續(xù)性發(fā)作被控制，發(fā)作次數(shù)明顯減少，意識(shí)好轉(zhuǎn)。查閱最新文獻(xiàn)，拉莫三嗪在保護(hù)生育能力方面的優(yōu)勢(shì)相較卡馬西平并不明顯，而卡馬西平對(duì)于局灶性癲癇的緩解期時(shí)間及滴定時(shí)間有明顯優(yōu)勢(shì)。因此筆者認(rèn)為對(duì)于該類急診重癥患者，初始治療就應(yīng)盡快啟用卡馬西平控制病情。

關(guān)鍵詞 癲癇 局灶性發(fā)作 卡馬西平 拉莫三嗪 育齡女性

中圖分類號(hào)：R742.1； R971.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C

文章編號(hào)：1006-1533（2016）01-0064-03

1 病史摘要

患者，女，30歲，因“發(fā)熱頭痛4d，反應(yīng)遲鈍2d，意識(shí)喪失伴抽搐2次”入我院急診。既往體健，無慢性病史。入院當(dāng)晚又發(fā)牛一次意識(shí)喪失伴四肢抽搐，約2-3min后自行緩解，給予苯巴比妥針0.1g肌肉注射，于次日上午轉(zhuǎn)入神經(jīng)內(nèi)科監(jiān)護(hù)室進(jìn)一步診治。

入重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）后患者淺昏迷，反應(yīng)遲鈍，頸項(xiàng)強(qiáng)直，腋下體溫37.8℃，雙側(cè)肢體不自豐活動(dòng)，肌張力增高。腦脊液檢查：外觀：無色微濁無凝塊；蛋白定性試驗(yàn)：+；紅細(xì)胞：19/ml；白細(xì)胞：10⁵/ml；多核細(xì)胞：91%；單核細(xì)胞：9%，腦脊液蛋白：0.90g/L；腦脊液葡萄糖：3.4mmol/L；腦脊液氯：110.5mmol/L。血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)：9.47×10⁹/L；中性粒細(xì)胞數(shù)：8.5×10⁹/L：淋巴細(xì)胞數(shù)：0.7×10⁹/L；中性粒細(xì)胞百分比：89.3%：淋巴細(xì)胞百分比：7.2%；診斷為中樞系統(tǒng)感染和繼發(fā)性癲癇。給予頭孢他啶2.0g+牛理鹽水100ml，ivgtt，bid和更昔洛韋0.5g+牛理鹽水250ml，ivgtt，bid抗感染，蘭索拉唑30mg+生理鹽水100ml，ivgtt，qd預(yù)防應(yīng)激性潰瘍。

醫(yī)師考慮到患者有牛育二胎需求，因此選用拉莫三嗪片25mg，po，bid控制癲癇，但是入住ICU第二天夜間又發(fā)作2次，每次發(fā)作時(shí)，雙眼瞪大，向右側(cè)凝視，瞳孔對(duì)光反應(yīng)遲鈍，呼之不應(yīng)，雙上肢強(qiáng)直，接著口吐白沫，監(jiān)護(hù)儀上顯示呼吸心跳加快，約30s后緩解。第三天起拉莫三嗪加量至50mg，po，bid，并加用苯巴比妥針0.19，im，q12h。患者仍舊發(fā)作數(shù)次，第四天加用丙戊酸鈉緩釋片0.5g，po，qd。然而無法控制發(fā)作，當(dāng)難以緩解時(shí)便用地西泮10mg靜脈注射處理。第五天醫(yī)師考慮患者病毒感染可能性大，給予甲潑尼龍0.5g短期沖擊治療，以后逐步減量。入住ICU第八天，患者短時(shí)間內(nèi)反復(fù)多次發(fā)作后給予咪達(dá)唑侖40mg+牛理鹽水40ml，3ml/h，微泵靜推。

至第十天，患者一日發(fā)作仍舊達(dá)5-6次。每次發(fā)作時(shí)以左側(cè)面部及肢體抽搐的部分性發(fā)作為豐，持續(xù)約lmin可自行緩解。已使用藥物：拉莫三嗪100mg/d.苯巴比妥0.2g/d，丙戊酸鈉0.5g/d，咪達(dá)唑侖維持治療。遂調(diào)整治療方案：保留拉莫三嗪和丙戊酸鈉，加用卡馬西平0.29，po，bid，咪達(dá)唑侖改為地西泮60mg+牛理鹽水48ml，5ml/h，微泵靜推。

調(diào)整治療方案次日，患者癲癇大發(fā)作基本控制，偶有面部抽搐，持續(xù)數(shù)十秒鐘緩解。以后患者癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少，體溫恢復(fù)正常，意識(shí)較前好轉(zhuǎn)，可理解他人語言。此后有十天癲癇未再發(fā)作，意識(shí)狀態(tài)進(jìn)一步好轉(zhuǎn)，可對(duì)答。期間地西泮減速為3ml/h直至停用；由于卡馬西平血藥濃度未達(dá)標(biāo)，加量至0.2g，po，tid，；丙戊酸鈉停用?？紤]到患者頸軟，體溫未再升高，血象趨于正常，逐漸停用抗牛素與抗病毒藥物，激素減量。一度患者情緒激動(dòng)，有攻擊行為，伴有發(fā)作性抽搐共4次。加用喹硫平50mg，po，qn控制精神癥狀。之后四天患者未再癲癇發(fā)作，予以出院?？拱d癇藥物保留卡馬西平片0.2g，po，tid和拉莫三嗪片50mg，po，bid，門診隨訪調(diào)整藥物。

2 討論

該患者是一位年輕女性，因中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染繼發(fā)性癲癇送入監(jiān)護(hù)室，治療重點(diǎn)在于抗感染的同時(shí)，快速控制癲癇發(fā)作。其發(fā)作時(shí)雙眼瞪大，向右側(cè)凝視，瞳孔對(duì)光反應(yīng)遲鈍，呼之不應(yīng)，雙上肢強(qiáng)直，呈局灶性發(fā)作表現(xiàn)，有時(shí)繼發(fā)四肢抽搐的全面性發(fā)作。對(duì)局灶性癲癇，伴或不伴全面性發(fā)作，卡馬西平是首選藥物，超過70%患者的發(fā)作可被控制。拉莫三嗪也是局灶性癲癇發(fā)作可選的單藥治療方案。醫(yī)師考慮到患者有牛育二胎需求，而抗癲癇藥物治療可能需延續(xù)數(shù)年以上，而選用了拉莫三嗪。臨床藥師對(duì)此有疑問，認(rèn)為拉莫三嗪需要長(zhǎng)時(shí)間滴定，起效很慢，來不及控制病情，但當(dāng)時(shí)對(duì)抗癲癇藥物的效能、滴定時(shí)間和對(duì)育齡女性的影響沒有系統(tǒng)認(rèn)識(shí)，因此未能對(duì)建議及時(shí)提供令人信服的證據(jù)。

通過查閱資料，拉莫三嗪需要兒周的滴定時(shí)間來提高它的耐受性，即減少皮疹甚至Stevens-Johnson綜合征發(fā)牛概率。按照利必通（拉莫三嗪片）說明書，至少需要5周才可達(dá)到100mg/d的劑量。該案例加量過快，發(fā)牛皮疹風(fēng)險(xiǎn)很高。卡馬西平也會(huì)發(fā)牛嚴(yán)重皮疹的問題而受醫(yī)牛詬病，但所需滴定時(shí)間相對(duì)較短，完全緩解比例也要比拉莫三嗪高。并且在小于65歲的人群中，卡馬西平對(duì)癲癇的控制也好于拉莫三嗪。

拉莫三嗪具有廣譜的抗癲癇作用，除肌陣攣發(fā)作以外，可用于所有類型的癲癇發(fā)作。而卡馬西平對(duì)特發(fā)性全面性癲癇和癲癇性腦病無效并且是禁忌證。對(duì)于一時(shí)無法明確發(fā)作類型的患者，拉莫三嗪有效率比卡馬西平高。然而該案例局灶性發(fā)作癲癇診斷比較明確，拉莫三嗪的該優(yōu)勢(shì)無法體現(xiàn)。

其次，對(duì)育齡女性，拉莫三嗪相比卡馬西平有多少優(yōu)勢(shì)呢？

牛育能力：卡馬西平等有肝藥酶誘導(dǎo)作用的抗癲癇藥物能使血液中性激素結(jié)合蛋白濃度上升，導(dǎo)致游離的具有牛物活性的雌二醇濃度下降，長(zhǎng)期治療后可能發(fā)牛月經(jīng)紊亂和肥胖，從而可能影響牛育功能。不過所幸的是當(dāng)停用藥物后，這些變化是可逆的。而拉莫三嗪則不會(huì)影響性激素代謝功能，也不會(huì)像丙戊酸鈉一樣會(huì)導(dǎo)致肥胖、雄激素過多癥和多囊卵巢。然而，社會(huì)心理因素、疾病本身因素等都會(huì)影響牛育結(jié)果，而且至今尚無可靠的大樣本循證依據(jù)比較這兩種藥物對(duì)牛育結(jié)果的實(shí)際影響。

致畸性：從嚴(yán)重畸形發(fā)牛率來看，拉莫三嗪和卡馬西平都在最安全的抗癲癇藥物之列。2010年歐洲一項(xiàng)基于EUROCAT（歐洲網(wǎng)絡(luò)人口先天性異常登記處）數(shù)據(jù)的研究表明，卡馬西平在子宮暴露量與脊柱裂發(fā)牛有關(guān)，但風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)低于丙戊酸鈉，而和其他比較安全的抗癲癇藥物，尤其是拉莫三嗪等沒有差別。然而嚴(yán)重畸形風(fēng)險(xiǎn)是劑量依賴性的，妊娠和激素類避孕藥都能顯著降低拉莫三嗪的體內(nèi)濃度，往往需要大幅增加劑量，若沒有精確的治療藥物監(jiān)測(cè)，嚴(yán)重畸形的風(fēng)險(xiǎn)將難以評(píng)估。拉莫三嗪義常與丙戊酸鈉配伍使用，聯(lián)合治療中任何抗癲癇藥物與丙戊酸鈉合用都是高度致畸的，而這對(duì)組合似乎更糟。該案例拉莫三嗪療效欠佳后義加用了丙戊酸鈉，結(jié)果既無法兼顧牛育問題，義無法控制該類發(fā)作。

哺乳影響：基于抗癲癇藥物在母乳和乳兒中的水平與母體血漿濃度水平的關(guān)系，對(duì)哺乳期婦女“建議服用”卡馬西平，“謹(jǐn)慎服用”拉莫三嗪。

總之，盡管FDA給予卡馬西平的妊娠等級(jí)是D，而拉莫三嗪是C（澳大利亞當(dāng)局已將之降為D級(jí)），但參照以上較新的研究資料，拉莫三嗪在牛育方面的優(yōu)勢(shì)并不明顯，沒有必要犧牲更快更好的療效來?yè)Q取。對(duì)于本案例的這一位監(jiān)護(hù)室急癥患者，發(fā)作頻繁，當(dāng)務(wù)之急是快速控制癲癇，防止病情進(jìn)展，應(yīng)當(dāng)盡早給予卡馬西平。臨床藥師向醫(yī)牛反復(fù)陳述自己觀點(diǎn)，并且將文獻(xiàn)檢索結(jié)果呈給醫(yī)牛學(xué)習(xí)，使臨床醫(yī)牛接受了藥師觀點(diǎn)，并修改治療方案。實(shí)踐顯示卡馬西平的初始劑量給藥2 d后，就已經(jīng)有明顯效果。

3 總結(jié)

育齡期婦女的抗癲癇藥物選擇一直是個(gè)難題，然通過參考循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，分清輕重緩急，評(píng)估得失，并且和病患或家屬充分溝通后，才能做出較合理的選擇。給臨床藥師的教訓(xùn)是：平時(shí)就應(yīng)該儲(chǔ)備知識(shí)，到用時(shí)能夠及時(shí)反應(yīng)，并且提供給醫(yī)師參考。